ACCARIZAX

1. Denominazione del medicinale

ACCARIZAX 12 SQ-HDM liofilizzato sublinguale.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Estratto di allergeni standardizzati da acari della polvere Dermatophagoides pteronyssinus e Dermatophagoides farinae 12 SQ-HDM*, liofilizzato sublinguale. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. *SQ-HDM (Standardised Quality House Dust Mite) è la dose unitaria di ACCARIZAX. SQ è un metodo di standardizzazione della potenza biologica, del contenuto dell’allergene maggioritario e della complessità dell’estratto allergenico. HDM è una abbreviazione di House Dust Mite (Acaro della Polvere).

3. Forma farmaceutica

Liofilizzato sublinguale. Liofilizzato sublinguale bianco o quasi bianco di forma circolare, con un’immagine impressa su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ACCARIZAX è indicato negli adulti (tra i 18 e i 65 anni) con diagnosi posta sulla base della sintomatologia clinica e dei risultati positivi ai test per la sensibilizzazione agli acari della polvere (skin prick test e/o test delle IgE specifiche) che presentano almeno una delle seguenti condizioni: - rinite allergica persistente, da moderata a grave, agli acari della polvere, nonostante l'uso di farmaci sintomatici - asma allergico agli acari della polvere non ben controllato da corticosteroidi inalatori, associato a rinite allergica agli acari della polvere da lieve a grave. Lo stato di asma dei pazienti deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.3). ACCARIZAX è indicato nei bambini (5-17 anni) con diagnosi posta sulla base della storia clinica e di una positività ai test per la sensibilizzazione agli acari della polvere (skin prick test e/o IgE specifiche) con rinite allergica agli acari della polvere persistente da moderata a grave nonostante l’utilizzo di medicinali che alleviano i sintomi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata per bambini e adulti (5-65 anni) è di un liofilizzato sublinguale (12 SQ-HDM) al giorno.

La comparsa dell’effetto clinico deve essere atteso 8-14 settimane dopo l’inizio del trattamento. Le linee guida internazionali riferiscono che un periodo di trattamento con immunoterapia allergene specifica di 3 anni è richiesto per ottenere la modifica della storia naturale della malattia. I dati di efficacia sono disponibili per un periodo di trattamento di 18 mesi con ACCARIZAX negli adulti; non sono disponibili dati per un trattamento di 3 anni (vedere il paragrafo 5.1). Se non si osservano miglioramenti durante il primo anno di trattamento con ACCARIZAX, non c’è indicazione per continuarlo. Popolazione pediatrica Rinite allergica: la posologia da utilizzare nei bambini (5-17 anni) è la stessa degli adulti . Non vi è esperienza clinica nel trattamento della rinite allergica con ACCARIZAX in bambini al di sotto dei 5 anni di età. ACCARIZAX non è indicato per il trattamento della rinite allergica in bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati clinici attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. Asma allergico: l’efficacia del trattamento dell’asma allergico con ACCARIZAX nei minori di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. ACCARIZAX non è indicato per il trattamento dell’asma allergico nei bambini di età inferiore ai 18 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1. Popolazione anziana Non sono disponibili dati clinici sul trattamento con immunoterapia allergene specifica con ACCARIZAX in adulti di età superiore ai 65 anni. ACCARIZAX non è indicato in adulti con età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Il trattamento con ACCARIZAX deve essere iniziato da un medico con esperienza nel trattamento delle malattie allergiche. Il primo liofilizzato sublinguale deve essere assunto sotto controllo medico e il paziente deve essere monitorato per almeno mezz’ora, per rendere possibile la discussione e il trattamento di qualunque effetto collaterale immediato. ACCARIZAX è un liofilizzato sublinguale. Il liofilizzato sublinguale deve essere tolto dal blister con le mani asciutte e posto immediatamente sotto la lingua dove si scioglierà. Il paziente deve evitare di deglutire per circa 1 minuto. Il paziente non deve mangiare o bere per i successivi 5 minuti. Se il trattamento con ACCARIZAX viene interrotto per un periodo fino a 7 giorni, il trattamento può essere ripreso direttamente dal paziente. Se il trattamento viene interrotto per un periodo superiore ai 7 giorni si raccomanda di contattare il medico prima di riprendere il trattamento.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti (per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1). Pazienti che presentano un valore di VEMS < 70% del valore predetto (dopo adeguato trattamento farmacologico) all’inizio del trattamento. Pazienti che hanno avuto un’esacerbazione asmatica grave negli ultimi 3 mesi.

In pazienti con asma ed esperienza pregressa di una infezione acuta del tratto respiratorio, l’inizio del trattamento con ACCARIZAX deve essere posticipato fino alla completa risoluzione dell’infezione. Pazienti che presentano una patologia autoimmune clinicamente attiva o poco controllata, difetti del sistema immunitario, immunodeficienze, immunosoppressione o patologie neoplastiche maligne clinicamente rilevanti. Pazienti con infiammazione acuta e grave del cavo orale o con lesioni orali (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Asma L'asma è un noto fattore di rischio per le reazioni allergiche sistemiche gravi. I pazienti devono essere informati che ACCARIZAX non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute. In caso di esacerbazione asmatica acuta, si deve utilizzare un broncodilatatore a breve durata d'azione. È necessario contattare un medico nel caso in cui i pazienti dovessero ritenere il trattamento col broncodilatatore a breve durata d'azione inefficace o avessero bisogno di effettuare più inalazioni del solito. I pazienti devono essere informati della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se l’asma peggiora improvvisamente. ACCARIZAX deve inizialmente essere utilizzato come un’aggiunta alla terapia farmacologica per l’asma e non come un sostituto di una terapia pre-esistente. Si raccomanda di non interrompere bruscamente i farmaci utilizzati per il controllo dell'asma dopo l'inizio del trattamento con ACCARIZAX. La riduzione di farmaci per il controllo dell’asma deve essere eseguita gradualmente sotto la supervisione di un medico e in accordo con le linee guida per il trattamento dell’asma. Reazioni allergiche sistemiche gravi In caso di reazioni allergiche sistemiche gravi, esacerbazione dell'asma grave, angioedema, difficoltà di deglutizione, difficoltà nella respirazione, cambiamenti di voce, ipotensione o sensazione di gonfiore in gola, il trattamento deve essere interrotto e si deve contattare immediatamente un medico. L’esordio dei sintomi sistemici può includere rossore, prurito, sensazione di calore, malessere generale e agitazione/ansia. In caso di reazioni allergiche sistemiche gravi è possibile ricorrere al trattamento con adrenalina. Gli effetti dell'adrenalina possono essere potenziati nei pazienti trattati con antidepressivi triciclici, inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO) e/o inibitori delle COMT con possibili conseguenze fatali. Gli effetti dell'adrenalina possono essere ridotti in pazienti trattati con beta-bloccanti. In caso di reazioni allergiche sistemiche i pazienti cardiopatici possono essere pazienti a maggior rischio. I dati clinici di pazienti cardiopatici in trattamento con ACCARIZAX sono limitati. Ciò deve essere preso in considerazione prima di iniziare una immunoterapia allergene specifica. L’inizio del trattamento con ACCARIZAX in pazienti che hanno già avuto una reazione allergica sistemica in seguito al trattamento con immunoterapia allergene specifica agli acari della polvere per via sottocutanea deve essere attentamente valutato e devono essere disponibili misure per il trattamento di eventuali reazioni. Questo si basa sull’esperienza post-marketing proveniente da un analogo medicinale in compressa sublinguale usato come immunoterapia allergene specifica per il polline di graminacee, che indica come il rischio di un

reazione allergica grave possa aumentare nei pazienti che hanno già avuto una reazione allergica sistemica conseguente al trattamento con immunoterapia allergene specifica per via sottocutanea per allergia al polline di graminacee. Infiammazione orale Nei pazienti con infiammazione orale grave (ad esempio lichen planus orale, ulcere della bocca o afte della bocca), lesioni orali o conseguenti a chirurgia orale, compresa l'estrazione dentale, o in seguito alla perdita di denti, l'inizio del trattamento con ACCARIZAX deve essere rimandato e il trattamento in corso deve essere temporaneamente interrotto per consentire la guarigione del cavo orale. Reazioni allergiche locali Il paziente in trattamento con ACCARIZAX è esposto agli allergeni che causano i sintomi allergici. Pertanto, devono essere previste reazioni allergiche locali durante il periodo di trattamento. Queste reazioni sono generalmente lievi o moderate; tuttavia possono verificarsi reazioni orofaringee più gravi. Nel caso in cui il paziente manifesti significative reazioni avverse locali a seguito del trattamento si deve prendere in considerazione l’utilizzo di farmaci sintomatici per controllare i sintomi allergici (es. antistaminici). Esofagite eosinofila Sono stati riportati casi di esofagite eosinofila in associazione al trattamento con ACCARIZAX. Nei pazienti con sintomi gastro-esofagei gravi o persistenti, quali disfagia o dispepsia, si deve interrompere Accarizax e deve essere richiesta una valutazione medica. Malattie autoimmuni in remissione Sono disponibili dati limitati sul trattamento con immunoterapia allergene specifica nei pazienti con malattie autoimmuni in remissione. ACCARIZAX deve quindi essere prescritto con cautela in questi pazienti. Allergia alimentare ACCARIZAX può contenere tracce di proteine di pesce. I dati disponibili non hanno indicato un aumento del rischio di reazioni allergiche in pazienti con allergia al pesce. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione nell’uomo e non sono note potenziali interazioni farmacologiche. La terapia concomitante con farmaci sintomatici anti-allergici può aumentare il livello di tolleranza del paziente all’immunoterapia allergene specifica. Questo deve essere tenuto in considerazione al momento della sospensione di tali farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sull’esperienza clinica per l'uso di ACCARIZAX in donne in gravidanza. Gli studi su animali no

indicano un aumento del rischio per il feto. Il trattamento con ACCARIZAX non deve essere iniziato durante la gravidanza. Nel caso si verifichi una gravidanza durante il trattamento, il trattamento può continuare dopo la valutazione delle condizioni generali (compresa la funzionalità polmonare) della paziente e le reazioni alla precedente somministrazione di ACCARIZAX. In pazienti con asma preesistente è consigliato uno stretto controllo durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ACCARIZAX durante l'allattamento. Nessun effetto è previsto sui neonati allattati al seno. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ACCARIZAX riguardo la fertilità. In uno studio di tossicità a dosi ripetute nei topi non sono stati osservati effetti negli organi riproduttivi di entrambi i sessi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ACCARIZAX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nei soggetti che assumono ACCARIZAX è attesa la comparsa di reazioni allergiche locali da lievi a moderate entro i primi giorni di trattamento che abitualmente regrediscono con la sua prosecuzione (1-3 mesi) (vedere paragrafo 4.4). Nella maggior parte dei casi, la reazione dovrebbe iniziare entro 5 minuti dopo ogni assunzione di ACCARIZAX e terminare entro pochi minuti o fino a poche ore dopo. Potrebbero verificarsi reazioni allergiche orofaringee più gravi (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi isolati di grave peggioramento dei sintomi di asma. I pazienti con fattori di rischio noti non devono iniziare il trattamento con ACCARIZAX (vedere paragrafo 4.3). Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella di reazioni avverse si basa sui dati provenienti da studi clinici condotti con ACCARIZAX in confronto ad un placebo, in adulti e adolescenti (più di 2 100 pazienti trattati con ACCARIZAX) affetti da rinite allergica e/o asma allergica da acari della polvere e da segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse sono divise in gruppi secondo le frequenze stabilite dalla convenzione MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa al medicinale Infezioni e infestazioni Molto comune Nasofaringite Comune Bronchite, faringite, rinite, sinusite Non comune Laringite Patologie del sistema immunitario Non comune Reazione anafilattica Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia Non comune Vertigini, parestesia Patologie dell’occhio Comune Prurito degli occhi Non comune Congiuntivite allergica Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto comune Prurito delle orecchie Non comune Fastidio all’orecchio Patologie cardiache Non comune Palpitazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Irritazione della gola Comune Asma, tosse*, disfonia, dispnea, dolore orofaringeo, edema faringeo Non comune Congestione nasale, disturbi nasali, edema nasale, eritema faringeo, rinorrea, starnuti, costrizione alla gola, ipertrofia delle tonsille Raro Edema laringeo, ostruzione nasale, edema della trachea Patologie gastrointestinali Molto comune Edema delle labbra, edema della bocca, prurito orale Comune Dolore addominale, diarrea, disfagia, dispepsia, patologia da reflusso gastroesofageo, glossodinia, glossite, prurito delle labbra, ulcera della bocca, dolore della bocca, prurito della lingua, nausea, sensazione di fastidio in bocca, eritema della mucosa orale, parestesia orale, stomatite, edema della lingua, vomit

Non comune Bocca asciutta, dolore delle labbra, ulcere delle labbra, irritazione dell’esofago, vesciche della mucosa orale, ingrossamento delle ghiandole salivari, ipersecrezione salivare Raro Esofagite eosinofila Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito, orticaria Non comune Eritema, eruzione cutanea Raro Angioedema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Sensazione di fastidio al petto, astenia Non comune Malessere, sensazione di corpo estraneo Descrizione delle reazioni avverse selezionate Se il paziente manifesta significative reazioni avverse al trattamento con ACCARIZAX, deve essere presa in considerazione la somministrazione di un farmaco per il controllo della sintomatologia allergica. Casi di reazioni allergiche sistemiche gravi, che includono anafilassi, sono stati riportati dopo la commercializzazione. La supervisione medica in occasione della prima assunzione del liofilizzato sublinguale è, quindi, una precauzione importante (vedere paragrafo 4.2). Comunque, casi di reazioni allergiche sistemiche gravi si sono verificati anche a dosi successive alla dose iniziale. In caso di peggioramento acuto dei sintomi di asma o reazioni allergiche sistemiche gravi, angioedema, difficoltà di deglutizione, difficoltà nella respirazione, cambiamenti di voce, ipotensione o sensazione di gonfiore in gola si deve contattare immediatamente un medico. Crisi ipertensive sono state riportate a seguito di difficoltà respiratoria subito dopo assunzione di ACCARIZAX. In questi casi il trattamento deve essere interrotto in modo permanente o fino a quando indicato dal medico. * Negli studi clinici è stata osservata tosse con la stessa frequenza per ACCARIZAX e placebo. Popolazione pediatrica Adolescenti 12-17 anni Le reazioni avverse riportate negli adolescenti sono simili in frequenza, tipo e gravità a quelle degli adulti. Bambini 5-11 anni Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini trattati con ACCARIZAX è stato simile a quello osservato negli adulti e negli adolescenti. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata e osservata con una categoria di frequenza simile nei bambini rispetto agli adulti/adolescenti. Il profilo di sicurezza complessivo nei bambini con asma è stato simile a quello dei bambini senza asma. Il profilo di sicurezza di ACCARIZAX nei bambini si basa principalmente su dati provenienti da studi clinici multinazionali in doppi

cieco, controllati con placebo (circa 900 bambini trattati con Accarizax), con sollecitazione attiva di reazioni avverse locali predefinite nei primi 28 giorni di trattamento. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con una frequenza maggiore negli studi sui bambini rispetto agli studi sugli adulti e sugli adolescenti: Dolore addominale, diarrea, disgeusia, glossodinia, ulcerazione della bocca, nausea, edema faringeo ed edema della lingua appartenevano alla categoria di frequenza molto comune (≥ 1/10). Tutte queste rientravano tra le reazioni avverse sollecitate predefinite. Sintomi di congiuntivite allergica sono stati riportati con una frequenza comune (da ≥ 1/100 a < 1/10). Angioedema ed esofagite eosinofila sono stati segnalati con una frequenza non comune (da ≥ 1/1 000 a < Bambini <5 anni Non esistono dati sul trattamento con ACCARIZAX nei bambini di età <5 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In studi di Fase I, pazienti adulti affetti da allergia agli acari della polvere sono stati esposti a dosi fino a 32 SQHDM. Non sono disponibili dati clinici in bambini (5-17 anni) riguardo l’esposizione a dosi superiori a quelle giornaliere raccomandate di 12 SQ-HDM. Se vengono assunte dosi più elevate rispetto alla dose giornaliera raccomandata, aumenta il rischio di effetti indesiderati, tra cui il rischio di reazioni allergiche sistemiche o reazioni allergiche locali gravi. In caso di reazioni severe come angioedema, difficoltà a deglutire, difficoltà di respirazione, cambiamenti di voce o sensazione di gonfiore in gola, è necessaria la valutazione medica immediata. Queste reazioni devono essere trattate con adeguati farmaci sintomatici.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: estratti allergenici, acari della polvere. Codice ATC: V01AA03 Meccanismo di azione ACCARIZAX è una immunoterapia allergene specifica. Il trattamento con immunoterapia allergene specifica consiste nella somministrazione ripetuta di allergeni ai soggetti allergici, con lo scopo di modificare la risposta immunitaria all'allergene.

Il sistema immunitario è il bersaglio per l'effetto farmacodinamico dell’immunoterapia allergene specifica, ma il preciso meccanismo d’azione alla base dell’effetto clinico non è completamente chiarito. Il trattamento con ACCARIZAX ha dimostrato di indurre un aumento delle IgG4 specifiche per gli acari della polvere e una risposta anticorpale sistemica in grado di competere con le IgE per il legame agli allergeni degli acari della polvere. Questo effetto è stato osservato già dopo 4 settimane di trattamento. ACCARIZAX agisce affrontando la causa delle malattie allergiche respiratorie provocate dagli acari della polvere ed è stato dimostrato un effetto clinico sia nelle vie aeree superiori che inferiori durante il trattamento. L’attività immunomodulante di ACCARIZAX è associata al miglioramento del controllo della malattia e della qualità della vita del paziente in termini di riduzione dei sintomi, ridotta necessità di farmaci sintomatici e riduzione del rischio di riacutizzazione. Efficacia clinica negli adulti L'efficacia del trattamento con ACCARIZAX 12SQ-HDM nelle patologie respiratorie allergiche da acari della polvere è stata valutata in due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, con endpoint diversi e in diverse popolazioni di pazienti. Due terzi dei soggetti della sperimentazione erano sensibilizzati ad altri allergeni oltre agli acari della polvere. Essere sensibilizzati a più allergeni ovvero solo all’acaro della polvere non ha influenzato i risultati dello studio. Sono anche disponibili prove di efficacia basate sull’esposizione controllata ad allergeni in camera di esposizione, nonché uno studio condotto con dosi inferiori. Rinite allergica: Lo studio MERIT (MT-06) • Lo studio MERIT ha incluso 992 adulti affetti da rinite allergica da moderata a grave agli acari della polvere nonostante l'uso di farmaci per il controllo della rinite. I soggetti sono stati randomizzati ad 1 anno circa di trattamento giornaliero con 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo e hanno avuto libero accesso al trattamento farmacologico standard per la rinite. I soggetti sono stati visitati da uno specialista ogni due mesi circa durante l'intero studio. • L'endpoint primario è stato il punteggio medio giornaliero totale combinato della rinite (total combined rhinitis score -TCRS) valutato nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento. o Il TCRS è stato ricavato dalla somma del punteggio dei sintomi della rinite e del trattamento farmacologico. Il punteggio dei sintomi della rinite valutava quotidianamente 4 sintomi nasali (rinorrea, naso chiuso, prurito al naso, starnuti) con una scala di gravità da 0 a 3 (assente, lieve, moderato, sintomi gravi), generando in tal modo un intervallo di gravità dei sintomi da 0 a 12. Il punteggio del trattamento farmacologico dei sintomi della rinite è stato ricavato dalla somma del punteggio relativo all'assunzione di steroidi nasali (2 punti per puff, massimo 4 puff/giorno) e di antistaminico orale (4 punti/compressa, massimo 1 compressa/die), generando in tal modo un intervallo di valori di consumo dei farmaci da 0 a 12. Conseguentemente, l’intervallo di valori possibili del TCRS è 0-24. • Ulteriori endpoint secondari pre-definiti sono stati il punteggio totale combinato della rinocongiuntivite e della qualità della vita associata alla rinocongiuntivite (RQLQ). • Sono state condotte analisi post-hoc dei giorni con esacerbazione della rinite anche per illustrare ulteriormente la rilevanza clinica dei risultati.

o Un’esacerbazione della rinite è stata definita come: un giorno in cui il soggetto è ritornato all’alto livello di sintomi richiesto per il reclutamento nello studio: un punteggio dei sintomi della rinite di almeno 6, oppure 5 ma con almeno un sintomo valutato “grave”. Risultati dello studio MERIT 12 SQ-HDM Placebo Effetti del trattamento Endpoint primario N Punteggio N Punteggio Differenza assolutac Differenza relativad pvalue Punteggio totale combinato della rinite FAS-MIa (media bilanciata) 318 5,71 338 6,81 1,09 [0,35;1,84] - 0,004 FASb (media bilanciata) 284 5,53 298 6,76 1,22 [0,49;1,96] 18% 0,001 FASb (mediana) 284 5,88 298 7,54 1,66 22% - End-point secondari predefiniti N Punteggio N Punteggio Differenza assolutac Differenza relativad pvalue Punteggio dei sintomi della rinite FASb (media bilanciata) 284 2,76 298 3,30 0,54 [0,18;0,89] 16% 0,003 FASb (mediana) 284 2,98 298 3,98 1,00 25% - Lo studio MERIT: Sviluppo nel tempo del punteggio combinato totale della rinite TCRS: punteggio totale combinato della rinite (sintomi + punteggio dei farmaci utilizzati). L'endpoint primario è stato il TCRS medio giornaliero nelle ultime 8 settimane circa di trattamento (settimane ~ 44-52). Valori della media TCRS corretti nel corso del tempo con indicazione dell’errore per la differenza di correzione. Gli intervalli non sovrapposti indicano una differenza statisticamente significativa tra i gruppi.

Ulteriore evidenza a sostegno: rinite allergica Uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, è stato condotto in camera di esposizione agli allergeni su 124 adulti con rinite allergica da sensibilizzazione ad acari domestici. Prima della stimolazione con l’allergene, è stato effettuato un periodo di wash out dalla terapia farmacologica. Alla stimolazione con l’allergene alla fine dello studio, dopo 24 settimane di trattamento con 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo, il punteggio medio dei sintomi rinitici è stato 7,45 [6,57;8,33] nel gruppo placebo e 3,83 [2,94;4,72] nel gruppo 12 SQ-HDM, corrispondenti a una differenza assoluta del 3,62 e relativa del 49% (95% intervallo di confidenza (IC) [35%;60%], p<0,001). La differenza tra il gruppo 12 SQ-HDM e il placebo è risultata statisticamente significativa anche dopo 16 settimane di trattamento (punteggi medi di 4,82 e 6,90, differenza pari a 2,08 corrispondente al 30%, 95% IC [17%;42%], p<0,001) e dopo 8 settimane (punteggi medi di 5,34 e 6,71 rispettivamente, differenza pari a 1,37 corrispondente al 20%, 95% IC [7%;33%], p=0,007). Punteggio del trattamento farmacologico dei sintomi della rinite FASb (media bilanciata) 284 2,22 298 2,83 0,60 [0,08;1,13] 21% 0,024 FASb (mediana) 284 2,83 298 4,00 1,17 29% - Punteggio totale combinato della rinocongiuntivite FASb (media bilanciata) 241 7,91 257 9,12 1,21 [0,13;2,28] 13% 0,029 FASb (mediana) 241 8,38 257 10,05 1,67 17% - Punteggio del questionario sulla qualità della vita con rinocongiuntivite (RQLQ(S)) FASb (media bilanciata) 229 1,38 240 1,58 0,19 e [0,02;0,37] 12% 0,031 FASb (mediana) 229 1,25 240 1,46 0,21 14% - End-point post-hoc N Proporzione N Proporzio ne Odds ratiof [95% LC] pvalue Probabilità di avere una giornata con una esacerbazione di rinite FAS (stimata)b 284 5,33% 298 11,14% 0,45 [0,28;0,72] 0,001 Probabilità di avere una giornata con una esacerbazione di rinite nonostante l'uso di farmaci sintomatici FAS (stimata)b 284 3,43% 298 6,50% 0,51 [0,32;0,81] 0,005 N: numero di soggetti nel gruppo di trattamento con i dati disponibili per l'analisi. LC: limiti di confidenza a FAS-MI: set di analisi completa con più imputazioni. L'analisi considera soggetti che hanno interrotto lo studio prima del periodo di valutazione di efficacia come soggetti del gruppo placebo. Per l'analisi primaria (FAS-MI), solo la differenza assoluta è stata pre-specificata. b FAS: set analisi completo. Tutti i dati disponibili utilizzati per intero, vale a dire i soggetti che hanno fornito i dati durante il periodo di valutazione di efficacia. c Differenza assoluta: placebo meno 12 SQ-HDM, 95% limiti di confidenza. d Differenza relative al placebo: placebo meno 12 SQ-HDM diviso per il placebo. e La differenza tra 12 SQ-HDM e placebo è stata ottenuta sulla base di differenze in tre ambiti: disturbi del sonno, problemi nella vita quotidiana e sintomi nasali. f Odds ratio per avere un evento di riacutizzazione della rinite: 12 SQ-HDM rispetto al placebo.

Asma allergico: Lo studio MITRA (MT-04) Lo studio MITRA ha coinvolto 834 adulti con asma allergico agli acari della polvere non ben controllato da un uso quotidiano di corticosteroide inalatorio (ICS) corrispondente a 400-1200 µg di budesonide. Tutti i soggetti hanno ricevuto un trattamento per 7-12 mesi con 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo oltre ad un corticosteroide inalatorio (ICS) e ad un trattamento con beta-agonisti a breve durata prima della riduzione dell’ICS. Non è stata condotta nessuna fase di titolazione per stabilire la dose più bassa di mantenimento di ICS prima della randomizzazione. L’efficacia è stata valutata in termini di tempo intercorso fino alla prima esacerbazione moderata o grave di asma, nella fase di riduzione degli ICS (messa in atto negli ultimi 6 mesi del periodo di trattamento, la cui durata complessiva è stata 13-18 mesi). • La definizione di esacerbazione moderata di asma veniva soddisfatta se il soggetto presentava uno o più dei 4 criteri di seguito riportati con conseguente cambio di trattamento: o Risveglio notturno o aumento dei sintomi: risveglio(i) notturno(i) a causa di asma che richiede agonisti β2 a breve durata d'azione (SABA) per due notti consecutive o aumento ≥ 0.75 per due giorni consecutivi rispetto al valore basale del punteggio dei sintomi giornalieri. o Maggior uso di medicinali SABA: aumento dal valore basale di utilizzo dei SABA in due giorni consecutivi (aumento minimo: 4 puff/giorno) o Deterioramento della funzione polmonare: diminuzione ≥ 20% del PEF rispetto al valore basale per almeno due giornate consecutive (mattina/sera) o diminuzione ≥ 20% del VEMS rispetto al valore basale o Visita medica: visita al pronto soccorso o al centro medico dello studio clinico, per il trattamento dell'asma che non richiede la prescrizione di corticosteroidi sistemici. • La definizione di esacerbazione di asma grave è stata soddisfatta se si è verificata almeno una delle due seguenti situazioni: o Necessità di corticosteroidi sistemici per un numero ≥ 3 giorni o Visita al pronto soccorso che ha richiesto la somministrazione di corticosteroidi sistemici o l’ospedalizzazione per un tempo ≥ 12

Lo studio MITRA - illustrazione degli endpoint primari di efficacia: Sviluppo nel tempo del rischio di sperimentare una riacutizzazione di asma moderato o severo durante la riduzione /sospensione del trattamento con ICS. Nel grafico al tempo 0 è rappresentato il momento della riduzione dell’ICS al 50%. Dopo circa 3 mesi, cioè al tempo 90 giorni, l’ICS è stato completamente sospeso in quei soggetti che non avevano sviluppato riacutizzazioni.

Risultati dello studio MITRA 12 SQ-HDM Placebo Efficacia 12 SQ-HDM vs placebo pvalue N n (%) N n (%) Hazard ratio [95% LC] Riduzione del rischioa Endpoint primario Qualsiasi esacerbazione, moderata o grave (FASMI)b 282 59 (21%) 277 83 (30%) 0,69 [0,50;0,96] 31% 0,027 Qualsiasi esacerbazione, moderata o grave (FAS) c 248 59 (24%) 257 83 (32%) 0,66 [0,47;0,93] 34% 0,017 Analisi predefinita dei componenti dell'endpoint primario Risvegli notturni o aumento dei sintomic 248 39 (16%) 257 57 (22%) 0,64 [0,42;0,96] 36% 0,031 Aumento dell’utilizzo dei SABAc 248 18 (7%) 257 32 (12%) 0,52 [0,29;0,94] 48% 0,029 Deterioramento della funzione polmonarec 248 30 (12%) 257 45 (18%) 0,58 [0,36;0,93] 42% 0,022 Esacerbazione grave c 248 10 (4%) 257 18 (7%) 0,49 [0,23;1,08] 51% 0,076 N: numero di soggetti nel gruppo di trattamento con i dati disponibili per l'analisi. n (%): numero e percentuale di soggetti in trattamento che raggiungevano i criteri. LC: limiti di confidenza a stimati in base al rapporto di rischio b FAS-MI: set di analisi completa con imputazioni multiple. L'analisi considera i soggetti che hanno interrotto lo studio prima del periodo di valutazione di efficacia come soggetti del gruppo placebo. c FAS: set di analisi completa. Tutti i dati disponibili utilizzati nel loro insieme, cioè compresi tutti i soggetti che hanno fornito i dati durante il periodo di valutazione di efficacia. Sono state anche condotte analisi post-hoc dei sintomi di asma e dell'uso di farmaci sintomatici nelle ultime 4 settimane del periodo di trattamento prima della riduzione di corticosteroidi inalatori per studiare l'effetto di ACCARIZAX come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori. Le analisi hanno valutato i punteggi dei sintomi di asma diurni e notturni, i risvegli notturni e l'assunzione di SABA. Tali analisi post-hoc hanno mostrato differenze numeriche consistentemente a favore di 12 SQ-HDM rispetto al placebo per tutti i parametri esaminati nel corso delle ultime 4 settimane prima della riduzione dei corticosteroidi inalatori. Le differenze sono risultate statisticamente significative solo per il punteggio dei sintomi diurni di asma (p = 0,0450) e per la probabilità di prevenzione dei risvegli notturni (p = 0,0409). Evidenze a supporto – asma allergico In uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato verso placebo di Fase II, 604 soggetti di età ≥ 14 anni con asma allergico agli acari della polvere controllato da corticosteroidi inalatori (budesonide 100-800 μg) e una storia clinica di rinite allergica agli acari della polvere, sono stati randomizzati a circa 1 anno di trattamento con 1, 3 o 6 SQ-HDM o con placebo. Alla valutazione di efficacia a fine studio (quarta settimana), la variazione medi

rispetto al valore basale della dose di ICS giornaliera è stata 207,6 µg di budesonide nel gruppo trattato con 6 SQ-HDM e 126,3 µg nel gruppo placebo corrispondente ad una differenza assoluta di 81 µg di budesonide al giorno (95% intervallo di confidenza [27; 136], p = 0,004). La media e la mediana della riduzione relativa del consumo di ICS rispetto al valore basale sono state del 42% e del 50% per il gruppo trattato con 6 SQ-HDM e del 15% e del 25% per il gruppo placebo. In un’analisi post-hoc di un sottogruppo (n = 108) di soggetti nei quali il controllo dell'asma era meno soddisfacente e l’utilizzo di ICS ≥400 µg (budesonide), la variazione media rispetto al valore basale della dose di ICS giornaliera è risultata 384,4 µg di budesonide nel gruppo trattato con 6 SQ-HDM e 57,8 µg nel gruppo placebo, corrispondente ad una differenza assoluta tra 6 SQ-HDM e placebo di 327 µg di budesonide al giorno (95% IC [182, 471], p <0,0001, analisi post-hoc). Popolazione pediatrica Efficacia clinica nei bambini L'efficacia del trattamento con ACCARIZAX 12 SQ-HDM nella malattia allergica respiratoria da acari della polvere domestica è stata studiata in due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo. L'obiettivo primario degli studi era di verificare l'efficacia nella rinite allergica nella sperimentazione MT-12 e di studiare l'efficacia nell'asma allergico nello studio MT-11. Rinite allergica: Bambini 5-11 anni Lo studio MATIC (MT-12) L’efficacia del trattamento con ACCARIZAX 12 SQ-HDM nella rinite allergica da acari della polvere domestica nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni è stata investigata in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (studio MATIC (MT-12)). • Lo studio MATIC (MT-12) ha incluso 1 458 bambini (5-11 anni di età) affetti da rinite/rinocongiuntivite allergica da moderata a grave da acari della polvere domestica (punteggio medio basale combinato totale della rinite (TCRS) 18,3). Circa il 40% della popolazione dello studio ha segnalato asma concomitante al basale. I soggetti sono stati randomizzati a circa 1 anno di trattamento giornaliero con 12 SQ-HDM o placebo e hanno avuto accesso libero alla farmacoterapia standardizzata per rinite e congiuntivite. • L'endpoint primario era il punteggio medio giornaliero combinato totale della rinite (TCRS) valutato durante le ultime 8 settimane di trattamento. o Il TCRS giornaliero è la somma del punteggio giornaliero dei sintomi della rinite (DSS) e del punteggio giornaliero dei farmaci per la rinite (DMS). Il punteggio dei sintomi della rinite ha valutato 4 sintomi nasali (naso che cola, naso chiuso, starnuti, prurito al naso) ogni giorno su una scala 0-3 (sintomi assenti, lievi, moderati, gravi), ovvero l'intervallo di scala è 0-12. Il punteggio relativo ai farmaci per la rinite era la somma del punteggio relativo all'assunzione di steroidi nasali (max. 8 punti/giorno) e all'assunzione di antistaminici orali (max. 4 punti/giorno), ovvero intervallo: 0-12. Pertanto, l'intervallo TCRS è: 0-24. • Dopo 1 anno di trattamento con 12 SQ-HDM, è stata riscontrata una differenza assoluta nelle medie bilanciate di 0,97 (intervallo di confidenza al 95% [0,50;1,44]) e una differenza relativa del 22%

(p<0,0001) rispetto al placebo. L'effetto del trattamento può variare da paziente a paziente, a seconda dello stato della malattia allergica. • L'inizio dell'effetto clinico è stato osservato dopo 8 settimane di trattamento (p=0,01). Lo studio MATIC: sviluppo nel tempo del punteggio totale combinato della rinite TCRS: punteggio totale combinato della rinite (sintomi + punteggio dei farmaci). TCRS misurato come media nell'arco di 2 settimane di valutazione a partire dalla settimana 8 e dalla settimana 16. L'endpoint primario era il TCRS giornaliero medio durante le ultime 8 settimane circa di trattamento (settimane ~44-52). Medie corrette del TCRS medio nel tempo con barre di errore per la differenza nelle medie corrette. Intervalli non sovrapposti indicano una differenza statisticamente significativa tra i gruppi.

Risultati dello studio MATIC 12 SQ-HDM Placebo Effetto del trattamento Endpoint primario N Punteggio N Punteggio Differenza assolutab Differenza relativac pvalue Punteggio totale combinato della rinite FASa (media bilanciata) 693 3,44 706 4,41 0,97 [0,5; 1,44] 22,0% <0,0001 Stimatore di sensibilità 1e 727f 3,45 731f 4,42 0,97 [ 0,49; 1,44 ] 21,9% <0,0001 End-point chiave secondari predefiniti N Punteggio N Punteggio Differenza assolutab Differenza relativac pvalue Punteggio dei sintomi della rinite FAS (media bilanciata) 693 1,50 706 1,92 0,43 [0,23; 0,62] 22,2% <0,0001 Punteggio del trattamento farmacologico dei sintomi della rinite FAS (media bilanciata) 693 1,44 706 1,94 0,49 [0,18; 0,80] 25,3% 0,0016 Punteggio totale combinato della rinocongiuntivite FAS (media bilanciata) 693 4,01 706 5,16 1,15 [0,58; 1,71] 22,2 <0,0001 End-point secondari predefiniti N Punteggio N Punteggio Differenza assolutab Differenza relativac pvalue Questionario pediatrico sulla qualità della vita con la rinocongiuntivite (PRQLQ) FAS (media bilanciata) 695 0,84 690 1,01 0,17 [0,08; 0,25] 16,6% <0,0001 End-point secondari predefiniti N Proporzione N Proporzione Odds ratiod [95%LC] p-value Giornate di esacerbazione della rinite FAS (stimata) 693 0,025 706 0,044 0,56 [0,42; 0,74] <0,0001 Giornate di rinite lieve FAS (stimata) 693 0,318 706 0,209 1,77 [1,27; 2,47] 0,0008 Endpoint esplorativi predefiniti N Proporzione N Proporzione Odds ratiod [95%LC] p-value Giornate senza sintomi di rinite FAS (stimata) 693 0,200 706 0,116 1,90 [1,37; 2,66] 0,0002 N: numero di soggetti con i dati disponibili per l'analisi. LC: limiti di confidenza a FAS: set di analisi completo. Tutti i dati disponibili utilizzati per intero, vale a dire soggetti che hanno fornito dati durante il periodo di valutazione dell'efficacia. b Differenza assoluta: placebo meno 12 SQ-HDM, 95% intervallo di confidenza. c Differenza relativa rispetto al placebo: placebo meno 12 SQ-HDM diviso per il placebo. d Odds ratio per avere una riacutizzazione della rinite, giornate di rinite lieve e giornate senza sintomi di rinite: 12 SQHDM rispetto al placebo. Giornate di riacutizzazione della rinite (giorni con un DSS della rinite pari a 6 o 5 con un singol

sintomo valutato 3 (sintomo difficile da tollerare; causa interferenza con le attività della vita quotidiana e/o con il sonno)) e Stima del prodotto dello studio: per i soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa della mancanza di efficacia o di eventi avversi correlati al trattamento, gli endpoint mancanti sono stati imputati al gruppo placebo. Per le interruzioni del trattamento dovute ad altri motivi, gli endpoint mancanti sono stati imputati al proprio gruppo di trattamento. f Per lo stimatore di sensibilità 1, N include soggetti con osservazioni imputate. L'analisi del sottogruppo dell'endpoint primario (TCRS) in base allo stato di asma al basale ha mostrato una differenza assoluta nelle medie bilanciate di 1,26 (intervallo di confidenza del 95% [0,46; 2,06]) nei bambini con asma concomitante e di 0,77 (intervallo di confidenza del 95% [0,19; 1,36]) nei bambini senza asma concomitante. Un'analisi aggregata di TCRS in 5 studi di fase III su pazienti con rinite allergica da HDM trattati con 12 SQ-HDM o placebo ha mostrato una differenza assoluta nelle medie bilanciate di 1,27 (intervallo di confidenza del 95% [0,82; 1,72]) nei pazienti con asma concomitante (N=1 450) e di 0,81 (intervallo di confidenza del 95% [0,49; 1,13]) nei pazienti senza asma concomitante (N=2 595). Studio MATIC: diagramma a foresta della TCRS media giornaliera relativa alla differenza di trattamento nei sottogruppi in relazione allo stato di asma al basale - caso osservato (FAS) IC = intervallo di confidenza, FAS = set di analisi completo, n = numero di soggetti nel gruppo di trattamento con i dati disponibili per l'analisi, TCRS = punteggio totale combinato della rinite Analisi predefinite degli endpoint correlati all’asma hanno valutato il punteggio giornaliero dei sintomi dell’asma, l’uso di SABA, i giorni liberi da SABA e il risveglio notturno che richiedeva l’uso di SABA. I risultati hanno mostrato differenze numeriche costantemente a favore di 12 SQ-HDM rispetto al placebo per tutti e 4 i parametri. Le differenze erano statisticamente significative per il punteggio dei sintomi giornalieri dell'asma (p=0,0259) e per i risvegli notturni che richiedevano l'uso di SABA (p=0,0279). Bambini dai 5 ai 17 anni di età Lo studio MAPIT (MT-11) L'obiettivo primario era dimostrare l'efficacia di ACCARIZAX 12 SQ-HDM rispetto al placebo in bambini e adolescenti (5-17 anni) con asma allergico da acari della polvere domestica sulla base di esacerbazioni asmatiche clinicamente rilevanti dopo almeno 4 mesi di trattamento. ACCARIZAX 12 SQ-HDM è stato somministrato come trattamento aggiuntivo al trattamento di base per l'asma (ICS a basso dosaggio più β2agonisti a lunga durata d'azione [LABA] o ICS a dosaggio alto/medio con o senza LABA). La popolazione dello studio aveva anche una storia clinica di rinite allergica agli acari della polvere domestica di qualsiasi gravità (punteggio totale combinato della rinite (TCRS) >0 al basale; TCRS medio al basale 9,0). MT-11 non è stat

progettato per valutare l'effetto clinico nella rinite allergica. I risultati degli endpoint TCRS della rinite, del DSS della rinite e del DMS della rinite sono presentati nella tabella seguente. Risultati dello studio MAPIT 12 SQ-HDM Placebo Effetto del trattamento Endpoint secondari aggiuntivi predefinitia N Punteggio N Punteggio Differenza assolutab Differenza relativac pvalued Punteggio totale combinato della rinite FASe (media bilanciata) 253 2,16 259 2,46 0,30 [-0,22; 0,81] 12,1% 0,2597 Punteggio dei sintomi della rinite FAS (media bilanciata) 253 0,55 259 0,67 0.12 [-0,04; 0,28] 18,2% 0,1349 Punteggio dei farmaci per la rinite FAS (media bilanciata) 253 1,27 259 1,40 0.12 [-0,24; 0,48] 8,8% 0.5071 FAS: set di analisi completo. N: numero di soggetti nel gruppo di trattamento con i dati disponibili per l'analisi. a Endpoint della rinite b Differenza assoluta: placebo meno 12 SQ-HDM, 95% intervallo di confidenza. c Differenza relativa al placebo: placebo meno 12 SQ-HDM diviso per il placebo. d I valori p non sono stati bilanciati per molteplicità. Pertanto, l'analisi deve essere considerata esplorativa. e Tutti i dati disponibili sono stati utilizzati nella loro interezza, ovvero i soggetti che hanno fornito dati durante il periodo di valutazione dell'efficacia. Adolescenti 12-17 anni L’efficacia del trattamento con ACCARIZAX 12 SQ-HDM della rinite allergica agli acari della polvere negli adolescenti è stata valutata in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo (P001 e TO-203-3-2). In questi studi una parte dei soggetti erano adolescenti. • Lo studio clinico P001 ha coinvolto 189 adolescenti (dei 1482 soggetti randomizzati in totale) con rinite/rinocongiuntivite allergica agli acari della polvere da moderata a severa con o senza asma. I soggetti sono stati randomizzati ad approssimativamente 1 anno di trattamento giornaliero con 12 SQHDM o placebo ed hanno avuto libero accesso ai trattamenti farmacologici standard per la rinite. L’endpoint primario è stato la media del “total combined rhinitis score” (TCRS) valutato durante le ultime 8 settimane di trattamento. Dopo 1 anno di trattamento con 12 SQ-HDM sono state indentificate, nel gruppo degli adolescenti, una differenza assoluta nelle mediane di 1,0 (95% intervallo di confidenza [0,1; 2,0]) e una differenza relativa del 22% (p=0,024) rispetto al placebo. • Lo studio clinico TO-203-3-2 ha coinvolto 278 adolescenti (degli 851 soggetti randomizzati in totale) con rinite allergica agli acari della polvere di casa, persistente, da moderata a grave. I soggetti sono stati randomizzati ad approssimativamente 1 anno di trattamento giornaliero con 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM,

o placebo ed hanno avuto libero accesso ai trattamenti farmacologici standard per la rinite. L’endpoint primario è stato la media del TCRS giornaliero valutato durante le ultime 8 settimane di trattamento. Alla fine dello studio, dopo 1 anno di trattamento con 12 SQ-HDM, è stata riscontrata, nel gruppo degli adolescenti, una differenza assoluta nella media del valore di 1,0 (95% intervallo di confidenza [0,1; 1,9], p=0,037) e una differenza relativa del 20% rispetto al placebo. Sotto-gruppo adolescenti 12 SQ-HDM Placebo Effetto del trattamento Endpoint primario: TCRS N Punteggio N Punteggio Differenza assoluta Differenza relativad pvalue P001 FAS (media bilanciata) 76 3,6 84 4,8 1,2 a [0,1;2,3] 25% <0,05 FAS (mediana) 76 3,3 84 4,3 1.0 b [0,1;2,0] 22% 0,024 TO-203-3-2 FAS (media bilanciata) 99 4,1 92 5,1 1,0 c [0,1;1,9] 20% 0,037 FAS (mediana) 99 4,2 92 5,2 1,0 19% - TCRS: punteggio totale combinato per la rinite (total combined rhinitis score) a : ANCOVA b : Stima di Hodges-Lehmann con intervallo di confidenza 95% (analisi primaria nello studio clinico P001) c : Modello lineare a effetti-combinati (analisi primaria nello studio clinico TO-203-3-2) d : Differenza relativa rispetto al placebo: placebo meno 12 SQ-HDM diviso per il placeb

Asma allergico: Bambini 5-17 anni Lo studio MAPIT (MT-11) ha incluso 533 bambini e adolescenti (5-17 anni) con asma allergico da acaro della polvere di casa HDM. I soggetti avevano un'anamnesi di recenti riacutizzazioni dell'asma mentre assumevano farmaci per il controllo dell'asma (ICS a basse dosi più LABA o ICS a dosi medio/alte con o senza LABA). I soggetti sono stati randomizzati a circa 24-30 mesi di trattamento giornaliero con 12 SQ-HDM o placebo come trattamento aggiuntivo al loro trattamento per il controllo dell’asma. L'endpoint primario era il tasso annualizzato di riacutizzazioni asmatiche clinicamente rilevanti calcolato come numero di riacutizzazioni per anno per soggetto durante il periodo di valutazione dell'efficacia. Il rapporto di frequenza bilanciato (12 SQ HDM diviso per placebo) era a favore di 12 SQ HDM ma non c'era differenza statisticamente significativa nell'effetto del trattamento tra i gruppi di trattamento (rapporto di frequenza = 0,89, IC al 95% [0,60; 1,31], p= 0,54). Per i soggetti arruolati nello studio MAPIT (MT-11), il tasso di esacerbazione dell’asma è stato generalmente basso in entrambi i gruppi in trattamento durante lo studio ed è diminuito di circa il 67% durante la pandemia di COVID-19 rispetto al livello precedente alla pandemia di COVID-19., il che può aver influito sul fatto che non è stato possibile rilevare una differenza statisticamente significativa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ACCARIZAX in bambini al di sotto dei 5 anni di età nell’allergia respiratoria agli acari della polvere (trattamento della rinite allergica, trattamento dell’asma). Popolazione anziana ACCARIZAX non è indicato nei pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 4.2). Esistono dati di sicurezza e tollerabilità limitati per i pazienti anziani di età > 65 anni. Il trattamento a lungo termine Le linee guida internazionali sul trattamento con estratti allergenici fanno riferimento, per quanto riguarda la modifica della storia naturale della malattia allergica, ad un periodo di trattamento di 3 anni. Dati di efficacia sono disponibili per 18 mesi di trattamento con ACCARIZAX dallo studio MITRA. Non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non sono stati effettuati studi clinici che indaghino il profilo farmacocinetico e il metabolismo di ACCARIZAX. L'effetto dell’immunoterapia allergene specifica sull’allergia è mediato da meccanismi immunologici e vi sono informazioni limitate sulle proprietà farmacocinetiche. Le molecole attive di un estratto allergenico sono composte principalmente da proteine. Relativamente ai prodotti per immunoterapia allergene specifica somministrati per via sublinguale, gli studi hanno dimostrato che non si verifica alcun assorbimento passivo dell’allergene attraverso la mucosa orale. Esistono evidenze che l'allergene sia assorbito attraverso la mucosa orale ed endocitato dalle cellule dendritiche, in particolare l

cellule di Langerhans. L’allergene che non è assorbito in questo modo è presumibilmente idrolizzato ad aminoacidi e a piccoli polipeptidi nel lume del tratto gastrointestinale. Non ci sono prove che suggeriscono che gli allergeni presenti in ACCARIZAX siano assorbiti in misura significativa nel sistema vascolare dopo somministrazione sublinguale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi convenzionali di tossicologia generale e la tossicità per la riproduzione nei topi non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Gelatina (ottenuta da pesce) Mannitolo Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Alluminio/Alluminio in una scatola di cartone. Ogni blister contiene 10 liofilizzati sublinguali. Confezioni da: 10, 30 e 90 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Titolare AIC: ALK-Abelló A/S Bøge Allé 6-8 2970 Hørsholm Danimarc

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043755014 - "12 SQ-HDM Liofilizzato Sublinguale” 10 liofilizzati sublinguali in blister Al/Al 043755026 - "12 SQ-HDM Liofilizzato Sublinguale” 30 liofilizzati sublinguali in blister Al/Al 043755038 - "12 SQ-HDM Liofilizzato Sublinguale” 90 liofilizzati sublinguali in blister Al/Al

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data di prima autorizzazione: Febbraio 2016 Data del rinnovo: Agosto 2020

10. Data di revisione del testo