ACIDO IBANDRONICO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Acido Ibandronico Sandoz 150 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di acido ibandronico (in forma di sodio ibandronato monoidrato). Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,57 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa a elevato rischio di frattura (vedere il paragrafo 5.1). È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia nelle fratture del collo del femore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese. È preferibile assumere la compressa lo stesso giorno di ogni mese. Acido Ibandronico Sandoz deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e un’ora prima dell’assunzione dei primi cibi e delle prime bevande (a esclusione dell’acqua) della giornata (vedere il paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro prodotto medicinale o integratore assunti per via orale (incluso il calcio). In caso di dimenticanza di una somministrazione, le pazienti devono essere istruite affinché prendano una compressa di Acido Ibandronico Sandoz da 150 mg il mattino successivo al giorno in cui si ricordano della dimenticanza, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata. In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la dose una volta al mese, nel giorno programmato inizialmente. Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino a tale data e continuare poi ad assumere una compressa una volta al mese, come da programma iniziale. Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 2 Se l’assunzione dietetica è inadeguata, le pazienti devono ricevere un integratore di calcio e/o vitamina D (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Acido Ibandronico Sandoz, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione renale A causa della limitata esperienza clinica (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2), acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Nelle pazienti con danno renale da lieve a moderato, con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). Anziani (>65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non vi è un uso specifico di Acido Ibandronico Sandoz nei bambini al di sotto di 18 anni, Acido Ibandronico Sandoz non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. • Le compresse devono essere deglutite intere, con un bicchiere di acqua (da 180 a 240 ml), con la paziente seduta o in piedi, in posizione eretta. Non utilizzare acqua con elevata concentrazione di calcio. Se potenzialmente esiste la possibilità di avere elevati livelli di calcio nell’acqua di rubinetto (acqua dura), si consiglia di utilizzare l’acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali. • Le pazienti non devono sdraiarsi per un’ora dopo l’assunzione di Acido Ibandronico Sandoz. • L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Acido Ibandronico Sandoz. • Le pazienti non devono masticare né succhiare le compresse, a causa del rischio potenziale di ulcerazioni orofaringee.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità all’acido ibandronico o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipocalcemia • Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. • Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da sedute per almeno 60 minuti.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipocalcemi

RCP Acido Ibandronico Sandoz 3 L’ipocalcemia esistente deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico Sandoz. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. In tutte le pazienti è importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D. Irritazione gastrointestinale I bifosfonati somministrati per via orale possono causare irritazione locale della mucosa gastrointestinale superiore. A causa di questi possibili effetti irritanti e del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve prestare cautela quando si somministra Acido Ibandronico Sandoz a pazienti con disturbi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett, disfagia, altre malattie esofagee, gastrite, duodenite o ulcere noti). Nelle pazienti in trattamento con bifosfonati orali sono state segnalate reazioni avverse quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l’ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nelle pazienti che non si sono attenute alle istruzioni di dosaggio e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo lo sviluppo di sintomi indicativi di irritazione esofagea. Le pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni di dosaggio (vedere il paragrafo 4.2). I medici devono prestare attenzione a qualsiasi segno o sintomo che indica una possibile reazione esofagea e le pazienti devono essere istruite affinché sospendano Acido Ibandronico Sandoz e consultino il medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi. Mentre negli studi clinici controllati non è stato osservato alcun aumento del rischio, con l’uso orale di bifosfonati vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali, alcune delle quali gravi e con complicanze. Poiché i farmaci antinfiammatori non steroidei e i bisfosfonati sono entrambi associati a irritazione gastrointestinale, si deve prestare cautela durante la somministrazione concomitante. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie a lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Osteonecrosi della mandibola L’osteonecrosi della mandibola (ONM) è stata riportata molto raramente dopo l’immissione in commercio nei pazienti che hanno assunto Acido Ibandronico Sandoz per l’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8) L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di terapia deve essere posticipato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli all’interno del cavo orale. Si raccomanda una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale e una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima del trattamento con Acido Ibandronico Sandoz in pazienti con fattori di rischio concomitanti.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 4 Si devono considerare i seguenti fattori di rischio quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONM: • Potenza con cui il prodotto medicinale inibisce il riassorbimento dell’osso (rischio maggiore per i composti con potenza elevata), via di somministrazione (rischio maggiore con la somministrazione parenterale) e dose cumulativa in caso di terapia concomitante per il riassorbimento osseo. • Cancro, condizioni di co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo. • Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo. • Scarsa igiene orale, malattia periodontale, dentiere scarsamente fissate, storia di patologia dentale, procedure dentali invasive come ad esempio le estrazioni dentarie. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi ai controlli odontoiatrici di routine, e a riportare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o secrezione durante il trattamento con Acido Ibandronico Sandoz. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive possono essere effettuate solo dopo attenta valutazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di Acido Ibandronico Sandoz. Il piano di trattamento dei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola deve essere definito in stretta collaborazione con medico, dentista e chirurgo orale con esperienza sull’osteonecrosi della mandibola. Un’interruzione temporanea del trattamento con Acido Ibandronico Sandoz deve essere presa in considerazione fino a che la condizione non si risolva e i fattori rischio siano mitigati laddove possibile. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore (vedere paragrafo 4.8). Fratture atipiche di altre ossa lunghe In pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine sono state riportate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia. Come per le fratture femorali atipiche, queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o nullo e alcuni pazienti avvertono dolore prodromico prima di presentarsi con una frattura completa. In caso di frattura dell'ulna, ciò può essere associato a u

RCP Acido Ibandronico Sandoz 5 carico di stress ripetitivo associato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione (vedere paragrafo 4.8). Danno renale A causa della limitata esperienza clinica, acido ibandronico non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere il paragrafo 5.2). Acido Ibandronico Sandoz contiene lattosio e sodio Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazione medicinali-cibo La biodisponibilità orale dell’acido ibandronico è generalmente ridotta in presenza di cibo. In particolare i prodotti contenenti calcio incluso il latte, e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), possono interferire con l’assorbimento di acido ibandronico, coerentemente con quanto rilevato negli studi sugli animali. Pertanto le pazienti devono osservare un digiuno notturno (di almeno 6 ore) prima di assumere acido ibandronico e devono continuare a digiunare per un’ora dopo l’assunzione di acido ibandronico (vedere il paragrafo 4.2). Interazione con altri medicinali Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, poiché l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto (vedere il paragrafo 5.2). L’acido ibandronico viene eliminato solo mediante escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. Integratori di calcio, antiacidi e alcuni medicinali orali contenenti cationi polivalenti È probabile che gli integratori di calcio, gli antiacidi e alcuni medicinali orali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) interferiscano con l’assorbimento di acido ibandronico. Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima dell’assunzione di acido ibandronico e per un’ora dopo l’assunzione di acido ibandronico. Acido acetilsalicilico e FANS Poiché l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i bisfosfonati sono entrambi associati a irritazione gastrointestinale, si deve prestare cautela durante la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4). H2-antagonisti o inibitori di pompa protonica Delle oltre 1500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico di acido ibandronico mensile con uno giornaliero, il 14% e il 18% assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni. Tra queste pazienti l’incidenza di eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore in quelle trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella riscontrata nelle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 6 In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la somministrazione per via endovenosa di ranitidina ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20 % circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Tuttavia, poiché questo aumento è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non si considera necessario effettuare alcun aggiustamento di dose quando Acido Ibandronico Sandoz viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o con altri principi attivi che aumentano il pH gastrico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Acido Ibandronico Sandoz è solo per l’uso in donne in post-menopausa e non deve essere assunto in donne in età fertile. Non vi sono dati adeguati relativi all’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sui ratti hanno mostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido Ibandronico Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se acido ibandronico venga escreto o meno nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine in allattamento hanno mostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno in seguito a somministrazione endovenosa. Acido Ibandronico Sandoz non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacocinetico e farmacodinamico e sugli effetti avversi segnalati, si prevede che acido ibandronico non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella, irritazione gastrointestinale, infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” e paragrafo 4.4). Le reazioni avverse maggiormente segnalate sono artralgia e sintomi similinfluenzali. Di solito questi sintomi sono stati associati alla prima dose, sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure correttive. (vedere paragrafo “Malattia simil-influenzale”). Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 1 viene presentata una lista completa delle reazioni avverse conosciute.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 7 La sicurezza del trattamento orale con acido ibandronico 2,5 mg al giorno è stata valutata in 1251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati con placebo; la maggior parte delle pazienti proveniva dallo studio principale di tre anni sulle fratture (MF4411). In uno studio della durata di due anni su donne in postmenopausa affette da osteoporosi (BM 16549), la sicurezza complessiva di acido ibandronico 150 mg una volta al mese è risultata simile a quella di acido ibandronico 2,5 mg al giorno. La percentuale complessiva di pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 22,7% e del 25,0% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese, rispettivamente dopo uno e due anni. Nella maggioranza dei casi non hanno comportato l’interruzione della terapia. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi ela categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: le reazioni avverse nelle donne in postmenopausa che hanno ricevuto Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese o acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM 16549 e MF 4411 e nell’esperienza post-marketing. Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Esacerbazione dell’asma Reazioni di ipersensibilità Reazioni anafilattiche /shock *† Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipocalcemia Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Patologie dell’occhio Infiammazione oculare*† Patologie gastrointestinali * Esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea Esofagite incluse ulcerazioni esofagee o stenosi e disfagia, vomito, flatulenza Duodenit

RCP Acido Ibandronico Sandoz 8 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Angioedema, edema del volto, orticaria Sindrome di Steven-Johnson †, eritema multiforme †, dermatite bollosa † Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletri co, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletri ca Dolore dorsale Fratture atipiche sottotrocanteric he e diafisarie del femore † Osteonecrosi della mandibola*†, osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). Atipiche fratture di ossa lunghe diversa dal femore Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Malattia simil influenzale* Affaticamento * Per ulteriori informazioni si veda sotto. † identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse gastrointestinali Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale tra il regime terapeutico con 150 mg una volta al mese e quello con 2,5 mg al giorno. Malattia simil-influenzale La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito o dolore alle ossa. Osteonecrosi della mandibola/mascell

RCP Acido Ibandronico Sandoz 9 Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, prevalentemente in pazienti affetti da cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati in seguito all’ immissione in commercio di acido ibandronico. Fratture femorali atipiche sottotrocanteriche e diafisarie Sebbene la fisiopatologia sia incerta, l'evidenza degli studi epidemiologici suggerisce un aumento del rischio di fratture femorali sottotrocanteriche e diafisarie atipiche con terapia con bifosfonati per l'osteoporosi postmenopausale, in particolare oltre i tre-cinque anni di usare. Il rischio assoluto di fratture atipiche delle ossa lunghe sottotrocanteriche e diafisarie ( Classe di reazione avversa dei bifosfonati) rimane molto bassa. Infiammazione oculare Con l’utilizzo dell’acido ibandronico, sono stati segnalati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico. Reazioni anafilattiche/shock Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche/shock, incluso eventi fatali, in pazienti trattati con acido ibandronico per via endovenosa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazione-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con acido ibandronico. Tuttavia, sulla base delle conoscenze di questa classe di sostanze, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Devono essere somministrati latte o antiacidi per legare l’acido ibandronico e qualsiasi reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. A causa del rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in posizione completamente eretta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati. Codice ATC: M05B A06. Meccanismo d’azione L’acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente, appartenente al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agiscono selettivamente sul tessuto osseo e inibiscono specificamente l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione ossea. L’acid

RCP Acido Ibandronico Sandoz 10 ibandronico non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico determina progressivi incrementi netti nella massa ossea e una diminuzione dell’incidenza di fratture mediante la riduzione dell’aumentato ricambio osseo verso i valori premenopausali nelle pazienti postmenopausali. Effetti farmacodinamici L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo. In vivo l’acido ibandronico evita la distruzione ossea indotta sperimentalmente provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita) viene inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, con un conseguente aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati. I modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita non sono emerse prove di una compromissione della mineralizzazione anche con dosi 5000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell’osteoporosi. La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera sia intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l’altra), nei ratti, nei cani e nelle scimmie è stata associata alla formazione di nuovo osso di qualità normale e a resistenza meccanica mantenuta o aumentata, anche a dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo l’efficacia dell’acido ibandronico per somministrazione sia quotidiana sia intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l’altra è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia anti-frattura. Nei modelli animali l’acido ibandronico ha determinato alterazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, inclusa la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali deossipiridinolina e i telopeptidi N-terminali a collegamento incrociato del collagene di tipo I [NTX]). In uno studio di bioequivalenza di fase 1 condotto su 72 donne in postmenopausa trattate con 150 mg per via orale ogni 28 giorni per un totale di quattro dosi, l’inibizione del CTX sierico in seguito alla prima dose è stata osservata già dopo 24 ore dalla somministrazione (inibizione mediana del 28%), con l’inibizione mediana massima (69%) osservata dopo 6 giorni. In seguito alla terza e alla quarta somministrazione, l’inibizione mediana massima a 6 giorni dalla somministrazione è stata del 74%, diminuita poi a un’inibizione mediana del 56% 28 giorni dopo la quarta somministrazione. In assenza di ulteriori dosaggi si verifica una perdita della soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo. Efficacia e sicurezza clinica Al fine di identificare le donne a elevato rischio di fratture osteoporotiche devono essere presi in considerazione i fattori di rischio indipendenti, come per esempio un basso BMD, l’età, la presenza di fratture pregresse, un’anamnesi familiare di fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea. Acido Ibandronico Sandoz 150 mg una volta al mese Densità minerale ossea (BMD) In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in postmenopausa con osteoporosi (punteggio BMD T della colonna lombare inferiore a - 2,5 DS al basale), acido ibandronico 150 mg una volta al mese ha dimostrato di essere efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell’incrementare la BMD. Questo è stat

RCP Acido Ibandronico Sandoz 11 dimostrato sia dall’analisi primaria a un anno sia da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 2). Tabella 2: variazione relativa media rispetto al basale della BMD della colonna lombare, dell’anca totale, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (Popolazione Per Protocollo) nello studio BM 16549. Dati relative a un anno nello studio BM 16549 Dati relative a due anni nello studio BM 16549 Variazioni relative medie rispetto al basale % [IC 95%] Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno (N=318) Acido ibandronico 150 mg una volta al mese (N=320) Acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno (N=294) Acido ibandronico 150 mg una volta al mese (N=291) BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] BMD dell’anca totale 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] BMD del collo del femore 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] BMD del trocantere 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] Inoltre, in un’analisi pianificata prospettivamente, acido ibandronico 150 mg una volta al mese si è dimostrato superiore ad acido ibandronico 2,5 mg al giorno nell’incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001). A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150 mg di acido ibandronico una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (responder in termini di BMD), a fronte dell’84,0% delle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. A due anni è risultato responder rispettivamente il 93,5% (p=0,004) e l’86,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e con acido ibandronico 2,5 mg al giorno. Per quanto riguarda la BMD dell’anca totale, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell’anca totale superiori o pari ai valori basali. A due anni il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell’anca totale superiori o pari ai valori basali. Utilizzando un criterio più restrittivo, che combina la BMD della colonna lombare e quella dell’anca totale, l’83,9% (p<0,001) e il 65,7% delle pazienti trattate rispettivamente con acido ibandronico 150 mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come responder a un anno. A due anni hanno soddisfatto tale criterio l’87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio di 150 mg al mese e in quello di 2,5 mg al giorno. Marcatori biochimici del turnover osse

RCP Acido Ibandronico Sandoz 12 Sono state osservate riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX in corrispondenza di ogni misurazione, cioè a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria) la variazione relativa mediana rispetto al basale è stata pari a -76% per acido ibandronico 150 mg una volta al mese e a -67% per acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno. A due anni la variazione relativa mediana è stata rispettivamente pari a -68% e a -62% nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. A un anno l’83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con acido ibandronico 150 mg una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con acido ibandronico 2,5 mg al giorno sono state identificate come responder (hanno cioè riportato una riduzione ≥50 % rispetto al basale). A due anni il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state identificate come responder, rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno. Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che acido ibandronico 150 mg una volta al mese sia efficace almeno quanto acido ibandronico 2,5 mg al giorno nella prevenzione delle fratture. Acido ibandronico 2,5 mg al giorno Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (MF 4411) è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche (Tabella 3). In questo studio l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione dei primi cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio premenopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata su 2928 pazienti. Acido ibandronico 2,5 mg somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante dell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali radiografiche del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Dopo 2 anni è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 61% (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta alcuna differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo. Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è risultata significativamente ridotta del 49% (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è inoltre riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001). Tabella 3: risultati dello studio MF 4411 di 3 anni sulle fratture (%, IC 95%) Placebo (N=974) acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=977) Riduzione relativa del rischio Nuove fratture vertebrali morfometriche 62% (40,9, 75,1) Incidenza di nuove fratture vertebrali 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2,6,2)

RCP Acido Ibandronico Sandoz 13 morfometriche Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 49% (14,03, 69,49) Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89) BMD – variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0) BMD – variazione media relativa all’anca totale al basale a tre anni -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7) L’effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato in un’analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata molto coerente con quella osservata nella popolazione globale. Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture MF 4411 della durata di 3 anni (%, IC 95%) nelle pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5 Placebo (N=587) Acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=575) Riduzione relativa del rischio Nuove fratture vertebrali morfometriche 59% (34,5, 74,3) Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41) Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 50% (9,49, 71,91) Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24) BMD – variazione media relativa alla colonna lombare al basale a tre anni 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6) BMD – variazione media relativa all’anca totale al basale a tre anni -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1) Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata alcuna riduzione delle fratture non-vertebrali, tuttavia acido ibandronico in somministrazione quotidiana si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore <- 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%. Il trattamento quotidiano con 2,5 mg ha determinato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 14 L’aumento della BMD della colonna lombare a tre anni rispetto al placebo è stato del 5,3% e del 6,5% rispetto al basale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al valore basale sono stati del 2,8% a livello del collo femorale, del 3,4% a livello dell’anca totale e del 5,5% a livello del trocantere. I marcatori biochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione entro un periodo di 3-6 mesi. È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico. Dopo l’interruzione del trattamento si verifica un ritorno ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all’osteoporosi postmenopausale. L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento nelle donne in postmenopausa ha dimostrato che l’osso è di qualità normale e che non esiste alcuna prova di un difetto di mineralizzazione. Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2) Acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I principali effetti farmacologici dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente correlati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come è stato dimostrato da diversi studi condotti sull’animale e sull’uomo. Assorbimento L’assorbimento dell’acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche aumentano proporzionalmente alla dose fino a 50 mg per via orale, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5-2 ore (in media un’ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è risultata di circa lo 0,6 %. L’entità dell’assorbimento viene compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a esclusione dell’acqua). La biodisponibilità si riduce di circa il 90% quando l’acido ibandronico viene somministrato con una colazione standard, rispetto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una riduzione significativa della biodisponibilità se l’acido ibandronico viene assunto 60 minuti prima dell’assunzione dei primi cibi e bevande della giornata. Sia la biodisponibilità sia l’aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande vengano assunti entro 60 minuti dall’ingestione di acido ibandronico. Distribuzione Dopo un’esposizione sistemica iniziale l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o viene escreto nelle urine. Nell’uomo il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è di circa l’85-87% (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche) e pertanto sussiste un basso potenziale per interazioni con altri medicinali dovute a dislocazione. Biotrasformazione Non vi sono prove che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 15 Eliminazione La frazione assorbita di acido ibandronico (che si stima essere del 40-50 % nelle donne in postmenopausa) viene rimossa dalla circolazione mediante assorbimento da parte dell’osso e la percentuale rimanente viene eliminata immodificata dai reni. La frazione non assorbita di acido ibandronico viene eliminata immodificata nelle feci. L’intervallo delle emivite apparenti osservate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-72 ore. Poiché i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dalla posologia adottata e dalla sensibilità del test, è probabile che l’effettiva emivita terminale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale. La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa, con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min nelle donne sane in postmenopausa) costituisce il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso. La via secretoria non sembra comprendere sistemi noti di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. In aggiunta, acido ibandronico non inibisce la maggior parte degli isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo epatico P450 nei ratti. Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne. Etnia Non esistono prove di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili relativi a pazienti di origine africana. Pazienti con compromissione renale La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti con vari gradi di danno renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina. Non sono necessari aggiustamenti della dose per le pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549, nel quale la maggior parte delle pazienti presentava un danno renale da lieve a moderato. I soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che hanno ricevuto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67, 77 e 50% nei soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale, tuttavia non è stata osservata alcuna riduzione della tollerabilità associata all’aumento dell’esposizione. A causa della limitata esperienza clinica, non è raccomandato l’uso di acido ibandronico nelle pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica dell’acido ibandronico non è stata valutata nelle pazienti con malattia renale terminale gestita da metodi diversi dall’emodialisi. La farmacocinetica dell’acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e in questi casi l’acido ibandronico non deve essere utilizzato.

RCP Acido Ibandronico Sandoz 16 Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico relativi a pazienti affette da compromissione epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione nell’osso. Pertanto nelle pazienti affette da compromissione epatica non sono necessari aggiustamenti della dose. Anziani (vedere paragrafo 4.2) In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici studiati. Poiché la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere il paragrafo sull’insufficienza renale). Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.1) Non esistono dati sull’uso di acido ibandronico in questi gruppi di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel cane sono stati osservati effetti tossici, per esempio segni di danno renale, solo a esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Mutagenicità/carcinogenicità Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna prova di attività genetica per l’acido ibandronico. Tossicità riproduttiva Non sono emerse prove di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico nei ratti e nei conigli trattati per via orale e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un’esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all’esposizione nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe. Questi includono un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo povidone cellulosa microcristallina amido di mais pregelatinizzato crospovidone silice colloidale anidra glicerolo dibeenat

RCP Acido Ibandronico Sandoz 17 Rivestimento ipromellosa lattosio monoidrato biossido di titanio (E171) macrogol 4000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Acido Ibandronico Sandoz 150 mg compresse rivestite con film è disponibile in blister in PA/Alluminio/PVC-Alluminio (blister alu-alu) contenenti 1, 3 o 6 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040191013 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 1 COMPRESSA IN BLISTER PA/AL/PVC-AL/AL 040191025 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 3 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC-AL/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE: Marzo 2011/ Ottobre 2014

10. Data di revisione del testo