ADDOFIX

1. Denominazione del medicinale

ADDOFIX 10 mg compresse rivestite

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita contiene: Principio attivo: N-butilbromuro di joscina 10 mg. Eccipiente con effetti noti: saccarosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico delle manifestazioni spastico-dolorose del tratto gastroenterico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia I seguenti dosaggi sono consigliati per adulti e ragazzi di età superiore ai 14 anni. 1-2 compresse rivestite 3 volte al giorno. Le dosi singole possono essere aumentate secondo il giudizio del medico. Popolazione pediatrica Nei bambini di età compresa tra i 6 ed i 14 anni occorre consultare il medico e seguire esattamente le sue indicazioni. Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte intere con una adeguata quantità di acqua. Addofix nondeve essere assuntogiornalmente subase regolare o per periodi prolungati senza ricercare la causa del dolore addominale. 4.3. Controindicazioni ADDOFIX compresse è controindicato in caso di: − Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Glaucoma ad angolo acuto. − Ipertrofia prostatica o altre cause di ritenzione urinaria. − Stenosi pilorica ed altre condizioni stenosanti il canale gastroenterico. − Stenosi meccanica del tratto gastroenterico. − Ileo paralitico o ostruttivo. − Colite ulcerosa. − Megacolon. − Esofagite da reflusso. − Atonia intestinale dell'anziano e dei soggetti debilitati.

2 − Miastenia grave. − Bambini di età inferiore ai 6 anni. In caso di rare condizioni ereditarie di incompatibilità con uno degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) l’uso del medicinale è controindicato. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego In presenza di intenso dolore addominale di cui non è nota la causa, che persista o peggiori, o che si manifesti insieme ad altri sintomi quali febbre, nausea, vomito, alterazioni nel movimento intestinale, sensibilità addominale, diminuita pressione sanguigna, svenimento o sangue nelle feci, è necessario rivolgersi immediatamente al medico. Gli anticolinergici devono essere usati con prudenza negli anziani, nei pazienti con turbe del sistema nervoso autonomo, nelle tachiaritmie cardiache, nell'ipertensione arteriosa, nell'insufficienza cardiaca congestizia, nell'ipertiroidismo e nei portatori di affezioni epatiche e renali. A causa del potenziale rischio di complicazioni legate ad un eccessivo effetto anticolinergico occorre prestare attenzione neipazienti soggetti al glaucoma ad angolo acuto così come nei pazienti suscettibili di stasi intestinale ed urinaria ed in quelli inclini a tachiaritmie. Gli anticolinergici possono prolungare il tempo di svuotamento gastrico e determinare stasi dell'antro. A causa della possibilità che gli anticolinergici possano ridurre la sudorazione, ADDOFIX deve essere somministrato con cautela nei pazienti con piressia. Il trattamento con dosi elevate non deve essere bruscamente interrotto. Gli effetti collaterali di minore entità possono essere controllati riducendo opportunamente la dose; la comparsa di importanti manifestazioni secondarie richiede l'interruzione della terapia. La somministrazione di farmaci anticolinergici come ADDOFIX può provocare un aumento della pressione intraoculare in pazienti in cui non sia stato diagnosticato e quindi non sia stato trattato il glaucoma ad angoloacuto.Quindi,incaso i pazienti accusino dolore ed arrossamento oculare con perdita della visione dopo la somministrazione di ADDOFIX, essi si devono rivolgere urgentemente al medico oculista. Tutti gli antimuscarinici riduconoil volume delle secrezioni bronchiali; di ciò bisogna tenere conto nel caso di soggetti con affezioni infiammatorie croniche ostruttive dell'apparato respiratorio. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Addofix contiene saccarosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi somaltasi, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione L'effetto anticolinergico di farmaci come gli antidepressivi trie tetraciclici, fenotiazine, butirrofenoni, antiistaminici, chinidina, antipsicotici, amantadina, diisopiramide e altri anticolinergici (per esempio tiotropio, ipratropio e composti simili all’atropina) può essere accentuato da ADDOFIX. Il trattamento concomitante con antagonisti della dopamina, come la metoclopramide, può determinare una riduzione dell'effetto di entrambi i farmaci sul tratto gastro-intestinale. La tachicardia indotta da farmaci ß-adrenergici può essere accentuata da ADDOFIX. Non assumere alcool durante la terapia.

Poichè gli antiacidi possono ridurre l'assorbimento intestinale degli anticolinergici, questi farmaci non debbono essere somministrati contemporaneamente. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Sono disponibili dati limitati relativi all’uso di N-butilbromuro di joscina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non esistono informazioni sufficienti sull’escrezione di ADDOFIX e dei suoi metaboliti nel latte umano. Come misuraprecauzionale,è preferibile evitare l’uso di ADDOFIX durante la gravidanza e l’allattamento. Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Gli anticolinergici possonoindurre disturbi dell'accomodazione visivae sonnolenza,di ciò deve tener conto chi si pone alla guida di veicoli o macchinari o svolge lavori per i quali è richiesta l'integrità del grado di vigilanza. 4.8. Effetti indesiderati Molti degli effettiindesideratielencati possonoessere attribuiti alle proprietàanticolinergiche di ADDOFIX. Gli effetti secondari anticolinergici di ADDOFIX sono generalmente di lieve entità ed autolimitanti. Disturbi del sistema immunitario: Frequenza non comune: reazioni cutanee, orticaria, prurito. Frequenza non nota: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, dispnea, rash cutaneo, eritema ed altre manifestazioni di ipersensibilità. Patologie cardiache: Frequenza non comune: tachicardia. Patologie gastrointestinali: Frequenza non comune: secchezza delle fauci. È stata osservata anche stipsi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Frequenza non comune: alterazioni della sudorazione. Patologie renali e urinarie: Frequenza rara: ritenzione urinaria. Sono stati osservati anche i seguenti effetti indesiderati. Patologie dell’occhio: midriasi, turbe dell’accomodazione, aumento del tono oculare. Patologie del sistema nervoso: sonnolenza. Dosi elevate possono determinare segni di stimolazione centrale e più gravi segni d’interferenza con il sistema nervoso, lo stato di coscienza e la funzione cardiorespiratoria. Segnalazione delle reazioni sospette:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In caso di sovradosaggiosi potrebberomanifestare effetti anticolinergici (come ritenzione urinaria, bocca secca, arrossamento della cute, tachicardia, inibizione della motilità gastrointestinale e disturbi visivi transitori). Terapia Se necessario somministrare farmaci parasimpaticomimetici. In caso di glaucoma è necessario rivolgersi urgentementeadunospecialista in oftalmologia. Complicazioni cardiovascolari devono essere trattate in accordo agli abituali principi terapeutici. In caso di paralisi respiratoria:valutarel’opportunitàdi ricorrere adintubazione, respirazione artificiale. In caso di ipotensioneortostatica,è sufficiente che il paziente si distenda.Perlaritenzioneurinariapuòessere necessaria la cateterizzazione. Inoltre, se necessario, devono essere intraprese appropriate terapie di supporto.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoriafarmacoterapeutica: Alcaloidi dellaBelladonnasemisintetici,composti ammonici quaternari – Nbutilbromuro di joscina (butilscopolamina) Codice ATC: A03BB01 N-butilbromuro di joscina esercita un'azione spasmolitica sulla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e biliare. Trattandosi di un derivato ammonico quaternario, alle dosi terapeutiche consigliate, N-butilbromuro di joscinanonentranel sistemanervosocentrale e quindi non si manifestano gli effetti indesiderati sul SNC dovuti agli anticolinergici. L'effetto anticolinergico periferico è dovuto sia al blocco dei gangli siti nella parete viscerale che all'attività antimuscarinica. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento In qualitàdi ammonioquaternario,N-butilbromurodi joscina è molto polare e quindi viene assorbito solo parzialmente quando viene somministrato per via orale (8%). Dopo somministrazione orale di unasingoladose di N-butilbromuro di joscina in un range compreso tra 20 e 400 mg, si sono registrate, dopo approssimativamente 2 ore, concentrazioni plasmatiche di picco comprese tra 0,11 ng/mL e 2,04 ng/mL. Allo stesso intervallo di dosi, i valori medi di AUCo-tz osservati variavano da 0,37 a 10,7 ng.h/mL. La biodisponibilità sistemica è inferiore all'1%. . Distribuzione Data la sua elevata affinità con i recettori muscarinici e nicotinici, l’N-butilbromuro di joscina è principalmente distribuito sia nelle cellule del tessuto muscolare dell’area addominale e pelvica sia nei gangli intramurali degliorgani addominali.Il legame proteicoplasmatico(albumina) dell’N-butilbromuro di joscina è approssimativamente del 4,4%. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l’Nbutilbromuro di joscina non passa la barriera emato-encefalica, ma non sono disponibili dati clinic

5 riguardo. E’ stata osservata interazione tra l’N-butilbromuro di joscina ed il trasporto della colina nelle cellule epiteliali della placenta umana in vitro. Metabolismo ed eliminazione Dopo somministrazione orale di singole dosi inunintervallocompresotra100 e 400 mg, l’emivitadellafase terminale di eliminazione è compresatra6,2 e 10,6 ore.La principale viametabolicaè lascissione idrolitica del legame estere.L’N-butilbromurodi joscinasomministrato per via orale viene escreto nelle feci e nelle urine.Studi condotti sull’uomohannodimostratoche il 2-5% della dose radio marcata viene eliminata per viarenale doposomministrazione orale.Circa il 90% della radioattività recuperata viene trovata nelle feci doposomministrazione orale. L’escrezione renale di N-butilbromuro di joscina è inferiore allo 0,1% della dose somministrata.Laclearance orale mediaapparentedoposomministrazione orale di dosi da 100 a 400 mg è compresa tra 881 e 1420 L/min, mentre il corrispondente volume di distribuzione per lo stesso intervallo di dosi varia da 6,13 a 11,3 x 105 L, probabilmente a causa della bassa disponibilità sistemica. I metaboliti escreti per via renale si legano debolmente ai recettori muscarinici e pertanto non si ritiene contribuiscano all’effetto dell’N-butilbromuro di joscina. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Tossicità In acuto,N-butilbromurodi joscina ha un basso indice di tossicità: i valori di DL50 per via orale sono pari a 1000-3000 mg/kg nel topo, a 1040-3300 mg/kg nel ratto e a 600 mg/kg nel cane. I sintomi di tossicità sono atassia e diminuzione del tono muscolare ed inoltre tremore e convulsioni nel topo, midriasi, secchezza delle mucose e tachicardia nel cane. I casi di morte per paralisi respiratoria si sono avuti entro 24 ore. Inoltre l'iniezione i.v.di soluzioni di N-butilbromuro di joscina (condizioni di massima biodisponibilità) ha dato valori di DL50 pari a 10-23 mg/kg nel topo e a 18 mg/kg nel ratto. Negli studi di tossicità a dosi ripetute della durata di 4 settimane per via orale, i ratti hanno tollerato un NOAEL (no observed adverse effect level) di 500 mg/kg. A dosi di 2000 mg/kg, a causa dell'attività di Nbutilbromuro di joscina sui gangli parasimpatici della parete viscerale, il farmaco ha determinato paralisi gastrointestinale e la morte di 11 ratti su 50. I dati di laboratorio non hanno mostrato variazioni correlate alla dose. In studi a 26 settimane, i ratti hanno tollerato dosi di 200 mg/kg, mentre a 250 e 1000 mg/kg è stata depressa la funzionalità gastrointestinale ed è seguita la morte. In studi condotti sui cani della durata di 39 settimane si è registrata una NOAEL a seguito della somministrazione per via orale (capsule) pari a 30 mg/kg. Le principali manifestazioni cliniche erano attribuibili all’effetto acuto dell’N-butilbromuro di joscina ad alto dosaggio (200 mg/kg). Non si sono osservate alterazioni di tipo istopatologico. Dosi ripetute di 1 mg/kg,pervia endovenosa, sonostate bentollerate dai ratti per4 settimane.Alladose di 3 mg/kg, si sono verificate convulsioni subito dopo la somministrazione i.v. I ratti trattati con dosi di 9 mg/kg sono morti per paralisi respiratoria. Cani trattati per i.v. con dosi di 2 x 1, 2 x 3 e 2 x 9 mg/kg per 5 settimane hanno mostrato midriasi in funzione della dose somministrata e per la dose 2 x 9 mg/kg anche atassia,salivazione, diminuzione del peso corporeo e della quantità di cibo assunta. Le soluzioni a livello locale sono state ben tollerate. Dopo somministrazione ripetuta per via intramuscolare, la dose di 10 mg/kg è stata ben tollerata a livello sistemico, ma sono state riscontrate a livello locale delle lesioni muscolari al sito di iniezione di entità maggiore nei ratti trattati rispetto ai controlli. A 60 e 120 mg/kg, la mortalità era alta e i danni osservati a livello locale aumentavano in funzione della dose somministrata. L’N-butilbromurodi joscinasi è dimostratonon embriotossico nè teratogeno a dosi orali fino a 200 mg/kg, assunte conla dieta(ratto) o con somministrazioneforzatamediante sonda di dosi fino a 200 mg/kg o fino a 50 mg/kg via sottocutanea (coniglio). La fertilità non è stata alterata da dosi fino a 200 mg/kg per via orale.

Come altre molecole cationiche, l’N-butilbromuro di joscina interagisce con il sistema di trasporto della colina delle cellule epiteliali della placenta umana in vitro. Il passaggio di N-butilbromuro di joscina nel comparto fetale non è stato dimostrato. L’N-butilbromuro di joscina in supposte è stato localmente ben tollerato. In studi per la valutazione della tollerabilità locale, cani e scimmie sono stati trattati con iniezioni intramuscolari di 15 mg/kg ripetute per 28 giorni: sono state riscontrate piccole necrosi focali al sito di iniezione soltanto nei cani. N-butilbromurodi joscinaè statobentolleratoquandoiniettatonellearterie e nelle vene dell'orecchio del coniglio. In vitro una soluzione iniettabile al 2% di N-butilbromuro di joscina non ha mostrato potere emolitico se miscelato con 0,1 ml di sangue umano. N-butilbromuro di joscina non ha mostrato potenziale mutageno nel test di Ames, nel test in-vitro di mutazione geneticasucelluledi mammiferoV79(testHPRT) e nel testin-vitrodi aberrazione cromosomica su linfociti umani periferici. In vivo,l’N-butilbromurodi joscinahadatoesitonegativonel testperladeterminazione deimicronuclei nel midollo osseo dei ratti. Nonsonodisponibili studi di carcinogenesi in vivo, tuttavia N-butilbromuro di joscina non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno in due studi a 26 settimane condotti somministrando per via orale fino a 1000 mg/kg nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo: calcio idrogeno fosfato anidro, amido di mais, amido pregelatinizzato, diossido di silice, acido tartarico, acido stearico. Rivestimento: povidone, saccarosio, talco, titanio diossido, macrogol 6000, cera carnauba, acacia spraydried. 6.2.Incompatibilità Non sono note incompatibilità con altri farmaci 6.3.Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione 6.5. Natura e contenuto del contenitore Astuccio contenente 3 blister termosaldati in alluminio/PVC opaco-bianco contenenti ciascuno 10 compresse rivestite 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazion

Nessuna istruzione particolare Il medicinale nonutilizzato edi rifiutiderivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

So.Se.PHARMS.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 00071 Pomezia (Roma) - Italia

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ADDOFIX 10 mg compresse rivestite – 30 compresse rivestite A.I.C. n. 036525018

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

Prima Autorizzazione: 26 luglio 2007 Rinnovo: 21 gennaio 2013

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ADDOFIX 20 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fialada 1 ml contiene:N-butilbromurodi joscina20mg. Perl’elencocompletodeglieccipienti vedere paragrafo6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Manifestazionispastico-dolorose del trattogastroentericoe genito-urinario. 4.2. Posologiae modo di somministrazione Una fialapiùvolte al giornopervia intramuscolare oendovenosa. L’usodel medicinaleè limitatoai soli pazienti adulti. Modo di somministrazione La soluzionedi ADDOFIXdeve essereiniettatalentamente. Addofix soluzione iniettabile nondeveessere assuntogiornalmente subase regolare operperiodi prolungati senzaricercare lacausa del dolore addominale. 4.3. Controindicazioni ADDOFIXsoluzioneiniettabile è controindicatoincasodi: − Ipersensibilitàal principioattivo,adaltre sostanze strettamentecorrelate dal puntodi vistachimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Glaucoma ad angolo acuto non trattato. − Ipertrofia prostatica o altre cause di ritenzione urinaria. − Stenosi pilorica ed altre condizioni stenosanti il canale gastroenterico. − Ileo paralitico o ostruttivo, colite ulcerosa, megacolon. − Esofagite da reflusso. − Atonia intestinale dell'anziano e dei soggetti debilitati. − Miastenia grave. − Tachicardia − Tachiaritmie cardiache. La somministrazione di ADDOFIXsoluzione iniettabileperviaintramuscolare è controindicatainpazienti in trattamentocon farmaci anticoagulanti,dal momentoche potrebbe verificarsi lacomparsadi unematoma nel sitodi iniezione.Inquesti pazienti si consigliadi usare laviaendovenosa. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego In presenzadi intensodolore addominaledi cui nonè nota la causa,che persistaopeggiori,oche si manifesti insieme adaltri sintomi qualifebbre,nausea,vomito,alterazioni neimovimenti intestinali, sensibilitàaddominale,diminuitapressione sanguigna,svenimenti osangue nellefeci,sononecessarie misure diagnosticheappropriateperdeterminare l’eziologiadei sintomi.

Gli anticolinergici devonoessereusati conprudenzanegli anziani,neipazienti conturbe del sistema nervosoautonomo,nell'ipertensionearteriosa,nell’insufficienzacardiacacongestizia,nell'ipertiroidismoe nei portatori di affezioni epatichee renali. Tutti gli antimuscarinici riduconoil volume delle secrezioni bronchiali;di ciòbisognatenere contonel caso di soggetti conaffezioni infiammatoriecroniche ostruttive dell'apparatorespiratorio. Gli anticolinergici possonoprolungare il tempodi svuotamento gastricoe determinare stasi dell'antro. A causa dellapossibilitàche gli anticolinergici possanoridurre lasudorazione,ADDOFIXdeve essere somministratoconcautelanei pazienticonpiressia. Il trattamentocon dosi elevate nondeve essere bruscamenteinterrotto.Gli effetti collaterali di minore entitàpossonoessere controllati riducendoopportunamente ladose;lacomparsadi importanti manifestazioni secondarierichiede l'interruzione dellaterapia. La somministrazione di farmaci anticolinergici come ADDOFIXpuòprovocare unaumentodellapressione intraoculare inpazienti incui nonsiastatodiagnosticatoe quindi nonsiastatotrattato il glaucomaad angoloacuto.Quindi,qualorai pazienti accusinodolore edarrossamentooculare con perditadellavisione dopol’iniezionedi ADDOFIX,essisi devonorivolgere urgentementeal medicooculista. Prudenzadeve anche essere usatanei pazienti affettidaglaucomaadangoloacuto così come nei pazienti suscettibili di stasi intestinale edurinariaedinquelli inclini atachiaritimie. Dopo somministrazione parenteraledi ADDOFIX,sonostati osservaticasi di anafilassi,inclusi episodi di shock.Come pertutti i farmaci che determinanotali effetti,i pazienti acui è stato somministratoADDOFIX pervia iniettivadevonoessere tenuti sottoosservazione. Nei pazienti conproblemicardiaci sottopostiaterapiaparenterale conAddofix è necessariacautela.Il monitoraggiodi questi pazienti è consigliabile. Informazioni suglieccipienti: Questomedicinale contiene menodi 1mmol (23 mg) di sodioperfiala,cioè essenzialmente ‘senzasodio’. FIALE A PREROTTURA. NON OCCORRELA LIMETTA 4.5. Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazioni L’effettoanticolinergicodi farmaci come gli antidepressivi trie tetraciclici,fenotiazine,butirrofenoni, antiistaminici,antipsicotici,chinidina,amantadinadiisopiramide e altri anticolinergici(peresempio tiotropioe ipratropioe composti simili all’atropina) puòessere accentuatodaADDOFIX. Il trattamentoconcomitante conantagonisti delladopamina,come lametoclopramide,puòdeterminare una riduzione dell’effettodi entrambii farmaci sul trattogastro-intestinale. La tachicardiaindottadafarmaci ß-adrenergici puòessereaccentuatadaADDOFIX. Nonassumere alcool durante laterapia. Poiché gli antiacidi possonoridurrel’assorbimentointestinale degli anticolinergici,questifarmaci non debbonoessere somministrati contemporaneamente. 4.6. Uso durante la gravidanza o l’allattamento Sonodisponibili dati limitatirelativi all’usodi N-butilbromurodi joscinaindonne ingravidanza.

Gli studi sugli animali nonindicanoeffetti dannosidirettioindiretti di tossicitàriproduttiva(vedere paragrafo5.3). Nonesistonoinformazionisufficientisull’escrezione di ADDOFIXe dei suoi metaboliti nel latteumano. Come misuracautelativa,è preferibileevitarel’usodi ADDOFIXdurante lagravidanzae l’allattamento. Nonsonostati condotti studi sugli effetti sullafertilitàumana( vedere paragrafo5.3). 4.7. Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodei macchinari Nonsonostati effettuatistudi sullacapacitàdi guidare veicoli osull’usodi macchinari. Tuttavia,i pazienti devonoessere avvisati che durante il trattamentoconAddofix soluzione iniettabile potrebberoverificarsi effetti indesiderati quali disturbidell’accomodazionevisivaovertigini,sonnolenza.Pertantosi raccomanda cautelaquandosi guidanoveicoli osi usanomacchinari.Se i pazienti avvertonodisturbi dell’accomodazione visivaovertigini osonnolenzadevonoevitaredi svolgereattivitàpotenzialmente pericolose come guidare veicoli ousare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Molti degli effettiindesideratielencati possonoessere attribuiti alle proprietàanticolinergiche di ADDOFIX. Gli effetti secondari anticolinergici di ADDOFIXsonogeneralmente di lieve entitàedautolimitanti. Disturbi del sistemaimmunitario: Frequenzanonnota:shockanafilatticoanche conesitofatale,reazioni anafilattiche,dispnea,reazioni cutanee (quali peresempioorticaria,rashcutaneo,eritemae prurito) e altre manifestazioni di ipersensibilità. Patologie dell’occhio: Frequenzacomune:turbe dell’accomodazione. Frequenzanonnota:midriasi,aumentodellapressione intraoculare. Patologie cardiache: Frequenzacomune:tachicardia. Patologie vascolari: Frequenzacomune:vertigini. Frequenzanonnota:diminuzione dellapressione sanguigna, arrossamenti cutanei. Patologie gastrointestinali: Frequenzacomune:secchezzadellefauci. È stata osservataanche stipsi. Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo: Frequenzanonnota:alterazioni dellasudorazione. Patologie renalie urinarie: Frequenzanonnota:ritenzioneurinaria È stata osservataanche difficoltàdellaminzione. E’ stato osservatoanche il seguente effettoindesiderato: Patologie del sistemanervoso:sonnolenza. Dosi elevate possonodeterminare segni di stimolazione centrale e piùgravi segni di interferenzaconil sistemanervoso,lostatodi coscienzae lafunzione cardiorespiratoria.

Raramente si manifestadolore al sitodi iniezione,soprattuttoinseguitoasomministrazione intramuscolare. Segnalazionedellereazioni sospette: La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttps://aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi Il sovradosaggioè caratterizzatodallacomparsadi effetti anticolinergici,come ritenzione urinaria, secchezzadellabocca,tachicardia,lievetorpore e disturbi transitori dellavisione. Terapia Se necessario,somministrareparasimpaticomimetici. In caso di glaucomaè necessariorivolgersiurgentemente adunospecialistainoftalmologia.Complicazioni cardiovascolari devonoessere trattate inaccordoagli abituali principiterapeutici. In caso di paralisi respiratoriavalutarel’opportunitàdi ricorrere aintubazione endotrachealee respirazione artificiale.Perlaritenzioneurinariapuòesserenecessarialacateterizzazione. Inoltre,se necessario,devonoessere intrapreseappropriateterapiedi supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoriafarmacoterapeutica:Alcaloidi dellaBelladonnasemisintetici,composti ammonici quaternari –Nbutilbromurodi joscina(butilscopolamina) Codice ATC:A03BB01 N-butilbromurodi joscinaesercitaun'azione spasmoliticasullamuscolaturalisciadel tratto gastrointestinale,biliare e genito-urinario. Trattandosi di un derivatoammonicoquaternario,alle dosi terapeuticheconsigliate,N-butilbromurodi joscinanonentranel sistemanervosocentrale e quindinonsi manifestanogli effettiindesideratisul SNC dovuti agli anticolinergici.L’effetto anticolinergicoperifericoè dovutosiaal blocco dei gangli siti nella parete viscerale che all'attivitàantimuscarinica. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento edistribuzione In seguitoallasomministrazioneintravenosa,l’N-butilbromurodi joscinavienerapidamente distribuitonei tessuti (t1/2 a = 4 min,t1/2 b = 29 min).Il volume di distribuzione (Vss) è di 128 L (corrispondente approssimativamente a1,7 L/kg).Data lasua elevataaffinitàconi recettori muscarinici e nicotinici,l’Nbutilbromurodi joscinaè principalmente distribuitosianellecelluledel tessutomuscolare dell’area addominale e pelvicasianei gangli intramurali degli organi addominali.Il legameproteicoplasmatico (albumina) dell’N-butilbromurodi joscinaè approssimativamentedel 4,4%.Studi condotti sugli animali hannodimostrato che l’N-butilbromurodi joscinanonattraversalabarrieraemato-encefalica,manonsono disponibilidati clinici ariguardo.E’stata osservatainterazione tral’N-butilbromurodi joscinaedil trasporto dellacolinanellecelluleepiteliali dellaplacentaumanainvitro. Metabolismo ed eliminazione La principale viametabolicaè lascissione idroliticadel legame estere.L’emivitadellafase terminale di eliminazione (t1/2 ) è approssimativamente di 5ore.La clearance totale è di 1,2 L/min. Studi clinici condotti con N-butilbromurodi joscinaradiomarcatahannodimostratoche doposomministrazioneintravenosail 42-61% delladose radioattivaviene escretaperviarenale e il 28,3-37% per viafecale.Laquotadi sostanza attivaescretanelle urine immodificataè approssimativamente del50%.I metaboliti escreti perviarenale s

12 leganodebolmenteai recettori muscarinici e pertantononsi ritiene contribuiscanoall’effettodell’Nbutilbromurodi joscina. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In acuto,N-butilbromurodi joscinahaunbasso indice di tossicità:i valori di DL50 pervia orale sonopari a 1000-3000 mg/kgnel topo,a 1040-3300 mg/kgnel ratto e a 600 mg/kg nel cane.I sintomi di tossicitàsono atassiae diminuzione deltonomuscolare edinoltre tremore e convulsioni nel topo,midriasi,secchezza delle mucose e tachicardianel cane.Icasi di morte perparalisi respiratoriasi sonoavuti entro24 ore.In condizioni di massimabiodisponibilità(iniezione endovenosa),laDL50 di N-butilbromurodi joscinaerapari a 10-23 mg/kgnel topoe a 18 mg/kgnel ratto. Negli studi di tossicitàperdosi ripetutedelladuratadi 4 settimane perviaorale,i ratti hannotolleratoun NOAEL(no observedadverseeffectlevel) di 500 mg/kg.A dosi di 2000 mg/kg,a causa dell’attivitàdi Nbutilbromurodi joscinasui gangli parasimpatici dellaparete viscerale,il farmacohadeterminatoparalisi gastrointestinalee lamorte di 11 ratti su 50. I dati di laboratoriononhannomostratovariazioni correlate alladose.Instudi a 26 settimane,i ratti hannomostratodi tollerare dosi di 200 mg/kg,mentre a 250 e 1000 mg/kgsi è osservatadepressione dellafunzionalitàgastrointestinale e morte. Instudi condotti sui cani della durata di 39 settimane si è registrataunaNOAEL a seguitodellasomministrazioneperviaorale (capsule) pari a 30 mg/kg.Le principali manifestazioni clinicheeranoattribuibili all’effettoacutodell’N-butilbromuro di Joscinaad alto dosaggio(200 mg/kg).Nonsi sonoosservate alterazionidi tipoistopatologico. Dosi intravenose ripetute di 1mg/kgsonostate bentollerate dai ratti inunostudiodelladuratadi 4 settimane.A dosaggi pari a 3 mg/kg,si sono manifestate convulsioniimmediatamente dopol’iniezione.I ratti trattati con dosi di 9 mg/kgsono morti perparalisi respiratoria.Cani trattati per viaendovenosacon dosi di 2 x 1, 2 x 3 e 2 x 9 mg/kgper 5 settimane hannomanifestatomidriasi infunzione delladose somministratae perladose 2 x 9 mg/kganche atassia,salivazione,diminuzionedel pesocorporeoe della quantitàdi ciboassunta.La soluzione è statabentollerataalivellolocale. Dopo somministrazioni perviaintramuscolare ripetute, il dosaggiopari a10 mg/kgè stato bentollerato, ma sonostate riscontrate alivellolocalelesioni del tessuto muscolareal sitodi iniezione di entitàmaggiore nei ratti trattati rispettoai controlli. L’N-butilbromurodi joscinasi è dimostratononembriotossiconé teratogenoadosi orali finoa 200 mg/kg,assunte conla dieta(ratto) e a dosi pari a 200 mg/kgper somministrazioneforzatamediantesondao a 50 mg/kgper viasottocutanea(coniglio). La fertilitànonè stata alteratada dosi finoa 200 mg/kgper viaorale. Come altre molecole cationiche,l’N-butilbromurodi joscinainteragisce conil sistemadi trasportodi colina delle celluleepiteliali dellaplacentaumanainvitro.Il passaggiodi N-butilbromurodi joscinanel comparto fetale nonè statodimostrato. In studi perla valutazione dellatollerabilitàlocale,cani e scimmie sonostati trattati con iniezioni intramuscolari di 15 mg/kgripetute per28 giorni:sonostate riscontrate piccole necrosi focali al sitodi iniezione soltantonei cani. N-butilbromurodi joscinaè statobentolleratoquandoiniettatonellearterie e nelle vene dell’orecchiodel coniglio. In vitro,unasoluzione iniettabile al 2%di N-butilbromurononhamostratopotere emoliticose miscelato con 0,1 ml di sangue umano. N-butilbromurodi joscinanonhamostratopotenziale mutagenonel testdi Ames,nel testin-vitrodi mutazione geneticasucelluledi mammiferoV79(testHPRT) e nel testin-vitrodi aberrazione cromosomica su linfociti umaniperiferici.

In vivo,l’N-butilbromurodi joscinahadatoesitonegativonel testperladeterminazione deimicronuclei nel midolloosseodei ratti. Nonsonodisponibili studi di carcinogenesi invivo,tuttaviaN-butilbromurodi joscinanonhaevidenziato alcunpotenziale cancerogenoindue studi a26 settimane condotti somministrandoperviaorale finoa 1000 mg/kgnel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elencodegli eccipienti Sodiocloruro,acqua perpreparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Nonsononote incompatibilitàconaltri farmaci. 6.3. Periododi validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare atemperaturanonsuperiore a30°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Fiale di vetrotipoI,confezione da6 fiale da1 ml. 6.6. Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati datale medicinaledevonoesseresmaltiti inconformitàalla normativalocale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (aic)

So.Se.PHARMS.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 00071 Pomezia (Roma) - Italia

8. Numero dell’autorizzazione alla immissione in commercio

ADDOFIX20 mg/ml soluzioneiniettabile: 6Fiale A.I.Cn. 036525020

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Primaautorizzazione 26luglio2007 Rinnovo:21 gennaio2013

10. Data di revisione del testo