ADSTILADRIN

1. Denominazione del medicinale

ADSTILADRIN 3 × 10

11 particelle virali/mL sospensione endovescicale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

2.1 Descrizione generale

Nadofaragene firadenovec è un medicinale di terapia genica che incorpora il gene per l’espressione

della proteina interferone-α2b (IFNα2b) umana nelle cellule della vescica. Si tratta di un vettore

adenovirale di tipo 5 ricombinante, non replicante, contenente il cDNA del transgene IFNα2b sotto il

controllo del promotore precoce immediato (immediate-early, IE) del citomegalovirus.

Nadofaragene firadenovec è prodotto in cellule renali embrionali umane mediante la tecnologia del

2.2 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 20 mL di sospensione di nadofaragene firadenovec con una concentrazione

di 3 × 10

11 particelle virali (vp)/mL.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 9,6 mg di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione opalescente, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ADSTILADRIN è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della

vescica non muscolo-invasivo (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) non responsivo al

bacillo di Calmette-Guérin (BCG) con carcinoma in situ (CIS) con o senza tumori papillari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato in centri clinici sotto la supervisione di un medico

esperto nella gestione di pazienti con NMIBC.

La dose raccomandata di ADSTILADRIN è di 75 mL a una concentrazione di 3 × 1011 particelle virali

(vp)/mL, somministrata per instillazione endovescicale ogni tre (3) mesi.

La durata massima del trattamento deve essere determinata sulla base della risposta clinica e della

tollerabilità del singolo paziente. La risposta deve essere rivalutata prima di ogni instillazione e la

somministrazione del medicinale deve essere discontinuata in caso di recidiva di alto grado (HG) o

Pretrattamento con anticolinergici

È raccomandata la premedicazione con una singola dose di un medicinale anticolinergico prima di

ogni instillazione (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato un adeguamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione epatica o renale

La sicurezza e l’efficacia di ADSTILADRIN non sono state stabilite in pazienti con compromissione

epatica o renale. Non è raccomandato un adeguamento della dose in questi pazienti.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ADSTILADRIN nella popolazione pediatrica

per l’indicazione del trattamento dell’NMIBC non responsivo al BCG con CIS con o senza tumori

Modo di somministrazione

ADSTILADRIN è solo per instillazione endovescicale.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del

ADSTILADRIN deve essere scongelato e preparato per l’instillazione endovescicale prima della

somministrazione. Per le istruzioni sulla preparazione e somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

- Inserire nella vescica un catetere urinario diritto o intermittente con apertura a imbuto

prossimale in grado di accogliere l’adattatore Luer lock in condizioni asettiche. Per

l’instillazione di ADSTILADRIN, utilizzare esclusivamente cateteri realizzati in vinile/PVC

(non rivestiti o rivestiti con idrogel), lattice di gomma rosso o silicone. Non utilizzare cateteri

rivestiti o impregnati di argento o antibiotici.

- Utilizzare il catetere per svuotare completamente la vescica prima dell’instillazione. Non

rimuovere il catetere, che deve essere lasciato in posizione per l’instillazione del medicinale.

- Collegare l’estremità Luer lock dell’adattatore del catetere alla siringa contenente

ADSTILADRIN e inserire l’estremità affusolata dell’adattatore del catetere nell’apertura a

imbuto del catetere.

- Instillare 75 mL di ADSTILADRIN lentamente nella vescica attraverso il catetere, assicurando

la somministrazione completa del volume.

- Rimuovere il catetere dopo l’instillazione.

- Mantenere ADSTILADRIN nella vescica per 1 ora. Durante il tempo di permanenza di 1 ora,

riposizionare il paziente da sinistra a destra, da supino a prono, per massimizzare l’esposizione

della superficie della vescica. Riposizionare il paziente circa ogni 15 minuti. Se durante il

tempo di permanenza il paziente manifesta crampi vescicali o minzione precoce, è possibile

modificare o interrompere la rotazione del paziente.

- Eliminare ADSTILADRIN dalla vescica tramite catetere urinario, oppure il paziente può urinare

e svuotare completamente la vescica dopo 1 ora.

- Trattare l’urina espulsa per 15 minuti con 2 bicchieri di agente virucida (ad esempio,

candeggina per uso domestico) prima di azionare lo scarico del WC. Istruire il paziente a

eseguire questa procedura dopo ogni minzione per i primi 2 giorni dopo ogni trattamento

(vedere anche paragrafo 4.4.).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Rischio di cancro della vescica muscolo-invasivo e metastatico in caso di cistectomia ritardata

Ritardare la cistectomia nei pazienti con CIS non responsivo al BCG con o senza tumori papillari, può

portare allo sviluppo di cancro della vescica muscolo-invasivo o metastatico.

Dei 107 pazienti con CIS trattati con ADSTILADRIN nello Studio CS-003, il 7,5% (n = 8) ha

mostrato progressione a cancro della vescica muscolo-invasivo (pT2 o superiore) e/o con metastasi

linfonodali (pN+). Quattro pazienti hanno manifestato progressione durante il trattamento al momento

della prima recidiva con un tempo mediano dalla prima dose alla progressione di 686 giorni

(intervallo: 76-1178). Nei restanti quattro pazienti era stato osservato uno stadio della malattia più

avanzato al momento della cistectomia con un tempo mediano dalla persistenza o recidiva del CIS alla

cistectomia di 235 giorni (intervallo: 64-335).

Nel caso in cui i pazienti con CIS idonei per la cistectomia non abbiano una risposta completa al

trattamento dopo 3 mesi o in caso di recidiva del CIS, deve essere considerata la cistectomia. Il rischio

di sviluppare cancro della vescica muscolo-invasivo o metastatico aumenta quanto più si ritarda la

cistectomia in presenza di CIS persistente.

Infezione delle vie urinarie

L’infezione delle vie urinarie deve essere esclusa prima di ogni instillazione nella vescica

(l’infiammazione della mucosa vescicale può aumentare il rischio di disseminazione ematologica di

ADSTILADRIN). Se durante la terapia viene diagnosticata un’infezione delle vie urinarie, la terapia

deve essere sospesa fino a quando il paziente non è asintomatico ed il trattamento con antibiotici non è

Operatori sanitari immunocompromessi, con immunodeficienza e in stato di gravidanza

Gli operatori sanitari immunocompromessi, con immunodeficienza o in stato di gravidanza non

devono preparare, somministrare o entrare in contatto con ADSTILADRIN a causa del rischio teorico

di infezione da adenovirus (vedere paragrafo 6.6).

I pazienti immunocompromessi, inclusi quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva, non devono

entrare in contatto con ADSTILADRIN a causa del rischio teorico di infezione da adenovirus.

Diffusione del vettore

I pazienti devono essere istruiti ad aggiungere due bicchieri di agente virucida (ad esempio,

candeggina per uso domestico come ipoclorito di sodio al 5%) nel WC prima della minzione e di

attendere 15 minuti prima di azionare lo scarico del WC. Questa procedura deve essere eseguita per i

primi 2 giorni dopo ogni trattamento. I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani dopo essere

andati in bagno.

Lesione e contaminazione delle vie urinarie

A causa della via di somministrazione endovescicale, occorre prestare cautela per evitare di lesionare

le vie urinarie o introdurre contaminanti nel sistema urinario.

Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo

contraccettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose al fine di evitare

l’esposizione delle partner sessuali al virus (vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (doppio) durante il

trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose al fine di evitare il rischio teorico di esposizione delle

cellule fetali al virus (vedere paragrafo 4.6).

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con ADSTILADRIN non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il

Pretrattamento con anticolinergici

È raccomandata la premedicazione con una singola dose di un medicinale anticolinergico prima di

ogni instillazione (se non controindicata) al fine di ridurre la potenziale irritazione vescicale e di

prevenire lo svuotamento precoce della vescica.

Eccipiente con effetti noti

ADSTILADRIN contiene polisorbato 80, che può provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Prima di iniziare il trattamento con ADSTILADRIN è necessario verificare lo stato di gravidanza delle

donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (doppio) durante il

trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose.

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo

contraccettivo protettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose.

I dati relativi all’uso di nadofaragene firadenovec in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere

paragrafo 5.3). ADSTILADRIN non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile

che non usano misure contraccettive a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario

il trattamento con nadofaragene firadenovec.

Non è noto se nadofaragene firadenovec sia escreto nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può

essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la

terapia/astenersi dalla terapia con ADSTILADRIN tenendo in considerazione il beneficio

dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di nadofaragene firadenovec sulla fertilità e non

sono stati condotti studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ADSTILADRIN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state segni e sintomi a carico del tratto

urinario inferiore correlati alla procedura di instillazione endovescicale, secrezione in sede di

instillazione (33,1 %), spasmo vescicale (19,7 %), urgenza della minzione (18,5 %), ematuria (16,6

%), disuria (15,9 %), infezione delle vie urinarie (14,6 %), dolore alle vie urinarie inferiori (10,8 %) e

pollachiuria (9,6 %). Inoltre, anche altre reazioni avverse quali stanchezza (23,6 %), piressia (15,9 %),

brividi (15,3 %), cefalea (15,3 %) e diarrea (10,8 %) sono state segnalate con frequenza comune.

Le reazioni avverse severe più comuni secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del

National Cancer Institute (NCI CTCAE grado ≥ 3) sono state urgenza della minzione (1,3 %), sincope

(0,6 %), ipertensione (0,6 %), spasmo vescicale (0,6 %) e incontinenza urinaria (0,6 %).

La reazione avversa grave più comune è stata la sincope (0,6 %).

La frequenza di interruzione del trattamento dovuta a reazioni avverse è stata dell’1,3 %. Le reazioni

avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state secrezione in sede di

instillazione (0,6 %) e spasmo vescicale (0,6 %).

La frequenza di sospensione della dose dovuta a reazioni avverse è stata del 34,4 %. Le reazioni

avverse più comuni che hanno portato alla sospensione della dose sono state secrezione in sede di

instillazione (24,2 %), urgenza della minzione (8,3 %), spasmo vescicale (8,3 %) e incontinenza

urinaria (2,5 %).

Tabella delle reazioni avverse

Nello studio registrativo a braccio singolo CS-003, 157 pazienti sono stati esposti ad ADSTILADRIN.

La Tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate nei pazienti con NMIBC non responsivo al BCG.

Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze di eventi

avversi di ogni causa individuati nei 157 pazienti esposti a nadofaragene firadenovec per una durata

mediana del trattamento di 3,4 mesi nello studio clinico CS-003. Le frequenze delle reazioni avverse

nello studio clinico CS-003 si basano sulle frequenze di eventi avversi di ogni causa, in cui una

percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere cause diverse dal farmaco, quali ad

esempio la malattia, la procedura di instillazione, altri trattamenti farmacologici o cause non correlate.

Le reazioni avverse sono ordinate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA

e categoria di frequenza. Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto

comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000,

<1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine

decrescente di gravità.

Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e

Frequenza Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione delle vie urinarie

Patologie del sistema

Disturbi del metabolismo e della

Comune Appetito ridotto

Disturbi psichiatrici Comune Irrequietezza

Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea

Patologie vascolari Comune Ipertensione,

Vampata di calore

Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea,

Urgenza di evacuazione,

Patologie della cute e del tessuto

Comune Sudorazioni notturne,

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

Dolore a un arto,

Patologie renali e urinarie Molto comune Spasmo vescicale,

Urgenza della minzione,

Dolore alle vie urinarie inferiori3,

Comune Incontinenza urinaria4

Ritenzione di urina,

Emorragia delle vie urinarie,

Odore urinario anormale,

Cistite non infettiva

Classificazione per sistemi e

Frequenza Reazioni avverse

riproduttivo e della mammella

Comune Fastidio vulvovaginale

Patologie generali e condizioni

relative alla sede di

Molto comune Secrezione in sede di instillazione,

Intolleranza a farmaco

Esami diagnostici Comune Produzione di urina aumentata

Include dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e fastidio addominale

Include ematuria e presenza di sangue nell’urina

Include dolore vescicale, dolore dell’uretra, fastidio alla vescica e irritazione vescicale

Include incontinenza urinaria e incontinenza da urgenza

Include stanchezza e astenia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sincope (0,6%) è stata segnalata come reazione avversa, con un tempo di insorgenza dal trattamento di

4 giorni. Una caduta causata da perdita di coscienza ha provocato lesioni che hanno richiesto assistenza

medica urgente. La sincope si è risolta 3 giorni dopo l’insorgenza e non si è ripresentata con i trattamenti

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-

Non vi è stata esperienza di sovradosaggio con ADSTILADRIN negli studi clinici. In caso di sospetto

sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato rispetto a segni o sintomi di reazioni

avverse e trattato sintomaticamente, devono inoltre essere istituite misure di supporto, se richiesto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici. Terapia cellulare e genica antineoplastica. Codice

ADSTILADRIN è una terapia genica basata su vettore adenovirale di tipo 5 ricombinante non

replicante contenente il transgene IFNα2b umano. La somministrazione endovescicale di

ADSTILADRIN determina l’ingresso delle particelle virali nelle cellule tumorali e nell’urotelio che

costituisce la superficie luminale della vescica, portando all’espressione della proteina IFNα2b da

parte di tali cellule. Nelle cellule trasdotte, il DNA virale non si integra nel genoma. Il trattamento con

nadofaragene firadenovec ha dimostrato effetti antitumorali nei topi con xenotrapianti di cellule

tumorali della vescica.

Il marcatore farmacodinamico IFNα2b era presente nell’urina di tutti i pazienti arruolati negli studi di

fase 1 e 2, eccetto per due pazienti trattati con il livello di dose più basso nello studio di fase 1

(3 × 109 vp/mL). La proteina IFNα2b è stata rilevata nelle urine fino al Giorno 12 dopo

somministrazione della dose.

Livelli quantificabili di proteina IFNα2b sono stati rilevati nel siero di un sottogruppo di pazienti (4

su 17), nello studio di fase 1. Il livello di esposizione è stato basso e transitorio con una durata

massima di 96 ore di esposizione dopo somministrazione della dose. Nello studio di fase 2, 12 pazienti

su 40 avevano livelli misurabili di proteina IFNα2b nel siero al giorno 2 del mese 1, e 2 pazienti su 40

fino al giorno 12.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di ADSTILADRIN sono state valutate nello Studio CS-003

(NCT02773849), uno studio registrativo multicentrico, in aperto, a braccio singolo, in 157 pazienti

con NMIBC di alto grado (HG) non responsivo al BCG. Lo studio ha incluso 107 pazienti con

carcinoma in situ (CIS) con o senza tumori Ta o T1 HG (CIS ± Ta/T1) concomitanti e 103 di tali

pazienti sono stati valutati per l’efficacia.

L’NMIBC ad alto rischio non responsivo al BCG era definito come malattia persistente dopo

un’adeguata terapia con BCG, recidiva della malattia dopo uno stato iniziale libero da tumore

successivamente ad un’adeguata terapia con BCG o malattia T1 dopo un singolo ciclo di induzione di

BCG. La terapia con BCG adeguata è stata definita come la somministrazione di almeno cinque delle

sei dosi di un ciclo di induzione iniziale più una delle seguenti opzioni: almeno due delle tre dosi di

terapia di mantenimento oppure almeno due delle sei dosi di un secondo ciclo di induzione. Prima del

trattamento, tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione transuretrale del tumore della vescica

(TURBT) per l’asportazione di tutta la malattia resecabile (componenti Ta e T1). Il CIS residuo

(componenti Tis) non trattabile con resezione completa era consentito. Lo studio ha escluso i pazienti

con carcinoma uroteliale extra-vescicale (ossia uretra, uretere o pelvi renale), muscolo-invasivo

(T2-T4) o metastatico.

L’obiettivo primario era la valutazione del tasso di risposta completa (CR) (definita dai risultati

negativi per la cistoscopia, con TURBT/biopsie se pertinente e citologia urinaria). L’obiettivo

secondario era la valutazione della durata della CR.

Lo stato della malattia è stato valutato ogni 3 mesi mediante cistoscopia, citologia e biopsie quando

clinicamente indicato. Biopsie della vescica sono state eseguite in modo mandatorio nei pazienti che

mantenevano la risposta al Mese 12.

I pazienti hanno ricevuto il trattamento con ADSTILADRIN (instillazione endovescicale di 75 mL con

× 10

11 particelle virali/mL, vedere paragrafo 4.2) ogni tre mesi per 12 mesi in assenza di recidiva

HG. Tutti i pazienti hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con ADSTILADRIN in

assenza di recidiva HG e sono stati seguiti rispetto agli aspetti di sicurezza, a prescindere dalla

continuazione del trattamento, per un massimo di 5 anni dalla prima dose.

Le caratteristiche della popolazione dello studio con CIS valutabile per l’efficacia (n = 103) erano

un’età mediana di 71 anni (intervallo da 44 a 89 anni), con il 76,7% dei pazienti di età superiore a

65 anni. L’88,3% dei pazienti era di sesso maschile e l’11,7% di sesso femminile. Il modello di tumore

al momento dell’entrata nello studio era CIS con T1 (4,9%), CIS con Ta di alto grado (18,4%) e solo

CIS (76,7%). Il numero mediano di precedenti instillazioni di BCG era 12 (intervallo da 8 a 18).

ADSTILADRIN ha soddisfatto l’endpoint primario di risposta completa al Mese 3 nei pazienti con

CIS ± Ta/T1.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia dello Studio CS-003

Misura di esito di efficacia ADSTILADRIN

(n = 103)

Tasso di risposta completaa al Mese 3, % (n) 53,4% (55)

(IC al 95%) (43,3; 63,3)

Durata della rispostab -

Mediana in mesic (intervallo) 9,7 (3; 61)

% (n) con durata ≥ 12 mesid 45,5% (25)

a La CR è stata conseguita quando la citologia urinaria era negativa e non erano visualizzabili lesioni alla cistoscopia e/o

quando le biopsie della vescica (se eseguite) erano negative.

b Sulla base dei 55 pazienti che hanno conseguito una risposta completa.

b Riflette il periodo dal momento del conseguimento della risposta completa.

d Valore nominale per la visita di valutazione dell’efficacia dal momento della prima instillazione di ADSTILADRIN.

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con ADSTILADRIN in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle

neoplasie maligne della vescica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che

devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo

medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica al DNA derivato dal vettore non era rilevabile nei pazienti negli studi di fase 1

e 2, eccetto per 1 paziente su 40 nello studio di fase 2.

Il DNA specifico del vettore era presente nelle urine della maggior parte dei pazienti arruolati nello

studio di fase 1 e in tutti i pazienti arruolati nello studio di fase 2. La presenza era correlata al livello di

dose. Il DNA specifico del vettore è persistito per almeno 14 giorni nello studio di fase 1 e per almeno

12 giorni nello studio di fase 2. 3 pazienti su 23 (13%) arruolati nello studio di fase 2 erano positivi

per il DNA specifico del vettore prima della seconda dose.

L’eccipiente Syn3NODA migliora l’efficienza di ingresso dell’adenovirus nelle cellule uroteliali.

L’esposizione sistemica a Syn3NODA è stata valutata nello studio di fase 1 ed è risultata transitoria

con un tempo di eliminazione medio t½ di 8,4 ore senza evidenza di ritenzione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità a dosi ripetute condotto nelle scimmie, nadofaragene firadenovec per via

endovescicale ha causato infiammazione delle vie urinarie da lieve a moderata, incluse infiammazione

cronica della tonaca muscolare, ulcerazione e alterazioni dei tessuti (iperplasia uroteliale e

vacuolizzazione citoplasmatica) dopo la prima e la seconda dose. Dopo un periodo di recupero di

2 mesi successivo alla seconda dose, è stata osservata una risoluzione parziale, con minima

infiammazione uroteliale e fibrosi residua nella lamina propria della vescica in alcuni animali.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con nadofaragene firadenovec.

Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione con nadofaragene firadenovec.

L’eccipiente Syn3NODA si è distribuito nell’ovaio e nell’utero in femmine di ratto e nei testicoli e

nella prostata di maschi di coniglio, dopo la somministrazione endovescicale. Nadofaragene

firadenovec si è distribuito nell’ovaio di femmine di scimmia e nei testicoli di maschi di scimmia dopo

la somministrazione endovescicale. In studi di tossicità a dosi ripetute condotti con Syn3NODA, non

sono stati riscontrati effetti macroscopici o istopatologici correlati al trattamento nei tessuti riproduttivi

dei ratti (studio IV, solo Syn3NODA) o delle scimmie cynomolgus (studio con somministrazione

endovescicale), ad esposizioni fino a 143 volte e 124 volte, 47 volte e 57 volte l’AUC sistemica

clinica, rispettivamente in femmine e in maschi di scimmia, in femmine e in maschi di ratto. In studi di

tossicità a dosi ripetute condotti con nadofaragene firadenovec, non sono stati riscontrati effetti

macroscopici o istopatologici correlati al trattamento nei tessuti riproduttivi delle scimmie cynomolgus

ad esposizioni fino a 11 volte la dose sistemica clinica.

Syn3NODA non si è dimostrato genotossico sia in test in vitro (mutagenicità batterica e aberrazione

cromosomica nei linfociti umani) sia in uno studio in vivo sul micronucleo del ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato (per l’aggiustamento del pH) (E 330)

Citrato di sodio (per l’aggiustamento del pH) (E 331)

Polisorbato 80 (E 433)

Beta-ciclodestrina (E 459)

Diidrogenofosfato di sodio diidrato (per l’aggiustamento del pH) (E 339)

Trometamolo (per l’aggiustamento del pH)

Cloruro di magnesio esaidrato (E 511)

Glicerolo (E 422)

Acqua per preparazioni iniettabili

Non utilizzare cateteri rivestiti o impregnati di argento o antibiotici. In assenza di studi di

compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Condizioni di conservazione temporanea per i flaconcini integri

Il medicinale può essere conservato a una temperatura di -20 ± 5°C per un periodo massimo di tre

mesi, senza superare la data di scadenza originaria riportata sul flaconcino e sulla confezione.

In caso di conservazione a -20 ± 5°C, la data di collocazione alla temperatura di -20 ± 5°C deve essere

annotata. Inoltre, la data entro la quale il medicinale deve essere eliminato se non utilizzato deve

essere annotata sulla confezione. Queste date devono essere a distanza di tre mesi, senza superare

tuttavia la data di scadenza originaria. Questa data di smaltimento sostituisce la data di scadenza

Una volta avviata la procedura di scongelamento del flaconcino, ADSTILADRIN può essere

• in frigorifero a 2-8°C per un totale di sette giorni e

• a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore, sempre incluso il tempo di scongelamento

• non ricongelare i flaconcini una volta avviato lo scongelamento.

I flaconcini possono essere trasferiti tra frigorifero e temperatura ambiente se non viene superato il

tempo massimo di conservazione consentito in ciascuna condizione (24 ore a temperatura ambiente e

7 giorni in frigorifero, incluso il tempo di scongelamento).

Stabilità in uso dopo il prelievo dal flaconcino

In caso di impossibilità di somministrare la sospensione subito dopo il prelievo, la soluzione può

essere conservata in siringhe per un massimo di 6 ore a temperatura ambiente (20-25°C), protetta dalla

Da un punto di vista microbiologico, eccetto laddove il metodo di apertura precluda il rischio di

contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono

di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a -60°C.

Proteggere i flaconcini dalla luce. Tenere i flaconcini nella confezione esterna di cartone.

Per le condizioni di conservazione dei flaconcini integri e dopo il prelievo dal flaconcino vedere

6.5 Natura e contenuto del contenitore

20 mL di sospensione endovescicale in un flaconcino di vetro di tipo 1 trasparente, monodose, con

tappo in gomma bromobutilica, sigillato con una ghiera in alluminio antimanomissione.

Ogni confezione contiene quattro flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del

Questo medicinale contiene organismi geneticamente modificati (OGM).

• Le eventuali fuoriuscite di ADSTILADRIN devono essere trattate con un agente virucida (come

ipoclorito di sodio al 5% o disinfettante a base di perossido di idrogeno) per 30 minuti. Il

disinfettante deve essere presente nell’area di preparazione e nella stanza del paziente, in caso

• Durante la manipolazione o la somministrazione di ADSTILADRIN, devono essere indossati

dispositivi di protezione individuale (inclusi guanti, occhiali di sicurezza, grembiule o

• Gli operatori sanitari immunocompromessi, con immunodeficienza o in stato di gravidanza non

devono preparare, somministrare o entrare in contatto con ADSTILADRIN.

Scongelamento e tempo di scongelamento

In caso di scongelamento a temperatura ambiente:

I flaconcini congelati si scongelano in circa 3-5 ore fuori dalla confezione alveolare in cartone quando

collocati a temperatura ambiente (20-25°C) (8-10 ore all’interno della confezione alveolare).

Proteggere i flaconcini dalla luce, anche se scongelati fuori dalla confezione alveolare in cartone.

In caso di scongelamento in frigorifero:

I flaconcini di ADSTILADRIN congelati si scongelano in circa 4-5 ore fuori dalla confezione

alveolare in cartone quando collocati in frigorifero (fino a 8°C) (11-13 ore all’interno della confezione

alveolare). Il tempo successivo per portare ADSTILADRIN scongelato a temperatura ambiente è di

circa 2 ore e 30 minuti fuori dalla confezione alveolare in cartone (6 ore all’interno della confezione

Non esporre i flaconcini a temperature più elevate.

Tutti i quattro flaconcini devono essere ispezionati per la presenza di particelle visibili e alterazione

del colore. La sospensione è da trasparente a leggermente opalescente e può contenere macchie

opalescenti. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o alterazione del colore. Miscelare

delicatamente. Non agitare.

Una volta avviata la procedura di scongelamento (a 2-8°C e/o a temperatura ambiente), la data e l’ora

di collocazione e rimozione del prodotto dalle condizioni di conservazione specificate devono essere

annotate sulla confezione. Una volta rimosso il prodotto, il tempo residuo alle specifiche condizioni di

conservazione deve essere annotato sulla confezione.

Materiali richiesti per l’instillazione

- Quattro (4) flaconcini scongelati di ADSTILADRIN

- Quattro (4) adattatori per flaconcini ventilati (20 mm), idonei per un flaconcino 30R

- Due (2) siringhe Luer lock standard in polipropilene da 50 o 60 mL o una (1) siringa Luer lock

di volume pari o superiore a 75 mL (max 100 mL)

- Due (2) adattatori Luer lock:

- Un (1) catetere uretrale diritto o intermittente, con apertura a imbuto prossimale in grado di

accogliere l’adattatore Luer lock.

- Per l’instillazione di ADSTILADRIN, utilizzare esclusivamente cateteri realizzati in

vinile/PVC (non rivestiti o rivestiti con idrogel), lattice di gomma rosso o silicone. Non

utilizzare cateteri rivestiti o impregnati di argento o antibiotici.

Per la manipolazione, seguire le precauzioni universali per i rischi biologici. Gli operatori sanitari

immunocompromessi, con immunodeficienza o in stato di gravidanza non devono preparare,

somministrare o entrare in contatto con ADSTILADRIN.

1. Utilizzando una tecnica asettica, rimuovere la capsula di chiusura da un flaconcino di

ADSTILADRIN e collegare un adattatore per flaconcino ventilato seguendo le istruzioni del

2. Collegare la siringa all’adattatore per flaconcino e prelevare il contenuto del flaconcino nella

siringa. Ripetere i passaggi 1-2 per i restanti tre (3) flaconcini fino a prelevare 75 mL in una (1) o

due (2) siringhe. I volumi nelle siringhe non devono essere necessariamente uguali.

3. Smaltire l’eventuale volume residuo secondo le procedure operative standard della struttura

(vedere di seguito Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale).

4. Utilizzare ADSTILADRIN entro 6 ore dal prelievo nella siringa.

Instillazione endovescicale di ADSTILADRIN

- È raccomandata la premedicazione con un agente anticolinergico prima di ogni instillazione di

- ADSTILADRIN deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.

- Prima di somministrare ADSTILADRIN al paziente, inserire nella vescica un catetere urinario

diritto o intermittente, con apertura a imbuto prossimale in grado di accogliere l’adattatore Luer

lock, in condizioni asettiche.

- Per l’instillazione di ADSTILADRIN, utilizzare esclusivamente cateteri realizzati in vinile/PVC

(non rivestiti o rivestiti con idrogel), lattice di gomma rosso o silicone. Non utilizzare cateteri

rivestiti o impregnati di argento o antibiotici.

- Utilizzare il catetere per svuotare completamente la vescica del paziente prima dell’instillazione.

Non rimuovere il catetere.

- Collegare l’estremità Luer lock dell’adattatore del catetere alla siringa contenente

ADSTILADRIN e inserire l’estremità affusolata dell’adattatore del catetere nell’apertura a

imbuto del catetere.

- Instillare 75 mL di ADSTILADRIN lentamente nella vescica attraverso il catetere, assicurando

la somministrazione completa del volume.

- Rimuovere il catetere dopo l’instillazione.

- Mantenere ADSTILADRIN nella vescica per 1 ora. Durante il tempo di permanenza di 1 ora,

riposizionare il paziente circa ogni 15 minuti da sinistra a destra, da supino a prono, per

massimizzare l’esposizione della superficie della vescica. Se il paziente manifesta crampi

vescicali o minzione precoce durante il tempo di permanenza, è possibile modificare o

interrompere il riposizionamento del paziente.

- Eliminare ADSTILADRIN dalla vescica tramite catetere urinario, oppure il paziente può urinare

e svuotare completamente la vescica trascorsa 1 ora.

- L’urina espulsa deve essere trattata per 15 minuti con 2 bicchieri di agente virucida (ad esempio,

candeggina per uso domestico) prima di azionare lo scarico del WC. Istruire il paziente a

eseguire questa procedura dopo ogni minzione per i primi 2 giorni dopo ogni trattamento.

Misure da adottare in caso di esposizione accidentale

L’esposizione accidentale a nadofaragene firadenovec, incluso il contatto con cute, occhi e mucose,

deve essere evitata.

• In caso di esposizione accidentale della cute, l’area interessata deve essere accuratamente pulita

con acqua e sapone per almeno 15 minuti.

• In caso di esposizione accidentale degli occhi, l’area interessata deve essere accuratamente

lavata con acqua per almeno 15 minuti.

• In caso di ingestione accidentale, sciacquare immediatamente la bocca e bere abbondante acqua.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

Il medicinale non utilizzato e i materiali monouso che sono entrati in contatto con ADSTILADRIN

devono essere collocati in contenitori per rifiuti a rischio biologico per lo smaltimento. Le attrezzature

non monouso devono essere decontaminate secondo le procedure operative standard della struttura per

i materiali a rischio biologico.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.