1. Denominazione del medicinale
Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 300 mg di netupitant e palonosetron cloridrato equivalente a 0,5 mg di palonosetron. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 7 mg di sorbitolo (E 420) e 20 mg di saccarosio. Può contenere inoltre tracce di lecitina derivata dalla soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Capsula rigida Capsula di gelatina opaca, misura “0” (lunghezza 21,7 mm) con corpo bianco e testa color caramello, con “HE1” impresso sul corpo. La capsula rigida è riempita con tre compresse e una capsula molle.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Akynzeo è indicato negli adulti per la: - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena. - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Una capsula da 300 mg/0,5 mg deve essere somministrata circa un’ora prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia. La dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione. Compromissione renale Un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Un
3 compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale grave, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza delle capsule di netupitant/palonosetron in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8). I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con grave compromissione epatica può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo capsule nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida deve essere deglutita intera e non deve essere aperta, in quanto contiene 4 singoli componenti farmaceutici che devono essere somministrati contemporaneamente. Può essere assunta con o senza cibo.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento del QT Uno studio dell’ECG è stato condotto in volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dose rispettivamente di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo l
4 somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione della sostanza di studio. Tuttavia, poiché le capsule di netupitant/palonosetron contengono un antagonista del recettore 5-HT3, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Si deve usare cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Questo medicinale contiene 7 mg di sorbitolo (E 420) in ogni capsula rigida. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (E 420) (o fruttosio) e dell’assunzione giornaliera di sorbitolo (E 420) (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo (E 420) in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. Questo medicinale contiene inoltre 20 mg di saccarosio in ogni capsula. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Può contenere inoltre tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica (vedere paragrafo 4.8).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando le capsule di netupitant/palonosetron sono usate in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere aumentate. Quando questo medicinale è usato in concomitanza con medicinali che inducono l’attività del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere ridotte, con possibile calo dell’efficacia. Questo medicinale può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 assunti in concomitanza.
Nell’uomo, netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4: Desametasone La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC0-24 (Giorno 1), l’AUC24-36 (Giorno 2) e l’AUC84-108 e l’AUC84-∞ (Giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.2). Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant. Contraccettivi orali Le capsule di netupitant/palonosetron, somministrate con una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron. Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con le capsule di netupitant/palonosetron. Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazion
6 plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi con un indice terapeutico ristretto metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con le capsule di netupitant/palonosetron ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione delle capsule di netupitant/palonosetron da sole. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che le capsule di netupitant/palonosetron interagiscano con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina. L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell’isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati in vitro dimostrano che netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto in volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con le capsule di netupitant/palonosetron. Prima del trattamento, in tutte le donne in premenopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale. Gravidanza Netupitant I dati relativi all’uso di netupitant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3).
Palonosetron I dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza non esistono. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Le capsule di netupitant/palonosetron sono controindicate durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le capsule di netupitant/palonosetron non devono essere utilizzate durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità Netupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Le capsule di netupitant/palonosetron alterano moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dato che possono indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono tali sintomi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con le capsule di netupitant/palonosetron sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e stanchezza (1,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Cistite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Leucocitosi Linfocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Psicosi acuta Umore alterato Disturbo del sonno Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Ipoestesia Sonnolenza Patologie dell'occhio Congiuntivite Visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Tinnito Patologie cardiache Blocco atrioventricolare di primo grado Aritmia Cardiomiopatia Blocco atrioventricolare di secondo grado Disturbo di conduzione Blocco di branca sinistra Tachicardia Blocco di branca destra Incompetenza della valvola mitralica Ischemia miocardica Extrasistoli ventricolari Patologie vascolari Ipertensione Rossore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Singhiozzo Patologie gastrointestinali Costipazio ne Distensione dell’addome Bocca secca Dolore addominale Disfagia Diarrea Eruttazione Dispepsia Emorroidi Flatulenza Lingua patinata Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eritema Orticaria Prurito Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Dolore agli art
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia Sensazione di caldo Dolore toracico non cardiaco Sapore del prodotto anormale Esami diagnostici Transaminasi epatiche aumentate Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinfosfochinasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Creatinfosfochinasi MB ematica aumentata QT dell’elettrocardiogra mma prolungato Urea ematica aumentata Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma Segmento ST-T dell’elettrocardiogramma anormale Mioglobina ematica aumentata Conta dei neutrofili aumentata Troponina aumentata I dati post-marketing indicano che il profilo delle reazioni avverse è in genere simile a quello osservato negli studi clinici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Netupitant: Nessuna delle reazioni avverse comuni è ascrivibile a netupitant, il nuovo componente dell’associazione fissa. Palonosetron: Casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 0,75 mg. Inoltre, tumefazione degli occhi, dispnea e mialgia come reazioni avverse sono state segnalate con palonosetron orale, ma non sono state osservate durante lo sviluppo di questo medicinale. Tutte queste reazioni sono state non comuni. Casi molto rari di anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock sono stati segnalati dall’uso post-marketing di palonosetron per via endovenosa. I segni possono comprendere orticaria, prurito, angioedema, pressione sanguigna bassa, tensione alla gola, costrizione toracica, dispnea, perdita di coscienza. Vi sono state inoltre segnalazioni di sindrome da serotonina, i cui segni possono comprendere tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertonia e febbre. Capsula di netupitant e palonosetron in associazione: Questo medicinale può contenere tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica. I segni possono comprendere orticaria, eruzione cutanea, prurito, difficoltà di respirazione o deglutizione, gonfiore della bocca, del viso, delle labbra, della lingua o della gola e a volte un calo della pressione sanguigna.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
4.9 Sovradosaggio
Sulla base dell’esperienza acquisita con soggetti sani esposti a una dose orale di netupitant di 600 mg in associazione a una dose di palonosetron di 1,50 mg, i potenziali sintomi acuti di sovradosaggio sono cefalea, capogiro, costipazione, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3), codice ATC: A04AA55 Meccanismo d’azione Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK1) umani. Palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una forte affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito. L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione dei recettori della famiglia delle tachichinine neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico) da parte della sostanza P. Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72, e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant. Efficacia e sicurezza clinica In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena. Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato, in 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana = 75 mg/m2 ). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo.
I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella seguente. Tabella 2: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio HEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni a 2 a 4 Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Desametasone 8 mg una volta al giorno Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Desametasone 8 mg due volte al giorno L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 3 seguente. Tabella 3: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 135 N = 136 % % Valore p Endpoint primario Risposta completa Fase complessiva§ 89,6 76,5 0,004 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata† 90,4 80,1 0,018 Assenza di emesi Fase acuta 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata 91,9 80,1 0,006 Fase complessiva 91,1 76,5 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 98,5 93,4 0,050 Fase ritardata 90,4 80,9 0,004 Fase complessiva 89,6 79,4 0,021 ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il prim
12 ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide erano considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone. Tabella 4: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio MEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 3 Akynzeo Akynzeo Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mg Desametasone 12 mg Nessun trattamento antiemetico Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Nessun trattamento antiemetico Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento. In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25-120 ore dopo l’inizio della somministrazione della chemioterapia. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella seguente. Tabella 5: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento – ciclo 1 Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Endpoint primario Risposta completa Fase ritardata† 76,9 69,5 0,001 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 88,4 85,0 0,047 Fase complessiva§ 74,3 66,6 0,001 Assenza di emesi Fase acuta 90,9 87,3 0,025
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Fase ritardata 81,8 75,6 0,004 Fase complessiva 79,8 72,1 < 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 87,3 87,9 N.S. Fase ritardata 76,9 71,3 0,014 Fase complessiva 74,6 69,1 0,020 * valore p derivato dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione. ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli. L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living Index–Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con “complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana” è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%). Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino e a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Netupitant Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%. In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg. In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/mL (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata par
14 15032 ± 6858 h.ng/mL. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita. L’AUC0-∞ e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi Palonosetron Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00-∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani. In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Distribuzione Netupitant Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 l/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/mL. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche. Palonosetron Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Netupitant Tre metaboliti sono stati rilevati nel plasma umano, a dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre (il derivato desmetile, M1; il derivato N-ossido, M2; il derivato OH-metile, M3). Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP3A4 e, in misura minore, di CYP2D6 e CYP2C9 nel metabolismo di netupitant. Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo. Palonosetron Palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell’1% dell’attività antagonista sul recettore 5-HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4
CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6. Eliminazione Netupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici. La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29-30 post-somministrazione. Palonosetron Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. Popolazioni speciali Compromissione epatica Netupitant Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e grave (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0-t e AUC0-∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Palonosetron La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con grave compromissione epatica, ciò non richiede una riduzione della dose. Compromissione renale Netupitant Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile. Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale.
Palonosetron Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione grave, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron. Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Palonosetron Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron solo a concentrazioni molto elevate può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica. Netupitant e associazione con palonosetron Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani. Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron solo a concentrazioni molto elevate possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno.
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6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula rigida Compresse di netupitant Cellulosa microcristallina (E 460) Sucresteri dell’acido laurico Povidone K-30 Croscarmellosa sodica Silice colloidale idrata Sodio stearil fumarato Magnesio stearato Palonosetron capsula molle Contenuto della capsula molle Glicerolo mono-caprilocaprato (tipo I) Glicerolo Poligliceril oleato Acqua depurata Butilidrossianisolo (E 320) Involucro della capsula molle Gelatina Glicerolo Sorbitolo (E 420) 1,4 sorbitano Titanio biossido (E 171) Involucro della capsula rigida Gelatina Titanio biossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Inchiostro di stampa Gomma lacca (parzialmente esterificata) Ossido di ferro nero (E 172) Propilenglicole (E 1520)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in alluminio/alluminio. Confezione da una capsula rigida o 4 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlanda
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 maggio 2015 Data del rinnovo più recente: 9 gennaio 2020
10. Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e
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1. Denominazione del medicinale
Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 235 mg di fosnetupitant (come cloruro cloridrato), che corrispondono a 197,5 mg di netupitant, e 0,25 mg di palonosetron (come cloridrato). Dopo la ricostituzione e la diluizione, 1 mL di soluzione contiene 4,7 mg di fosnetupitant, che corrisponde a 3,95 mg di netupitant, e 0,005 mg di palonosetron. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene circa 24,8 mg di sodio. Se ricostituita e diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), la soluzione finale contiene circa 202 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere amorfa di colore da bianco a biancastro.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Akynzeo è indicato negli adulti per la: - prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena - prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose raccomandata è di 235 mg/0,25 mg (il contenuto di un flaconcino di polvere ricostituita e diluita) somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti, iniziando circa 30 minuti prima dell’avvio di ogni ciclo di chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Al termine dell’infusione, la linea infusionale deve essere lavata con la stessa soluzione di trasporto al fine di assicurare la somministrazione completa del medicinale. La dose raccomandata di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione. Compromissione renale Un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario per i pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a severa. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Una compromissione renale da lieve a moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale severa, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza di fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8). I dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con compromissione epatica severa può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata nell’arco di 30 minuti utilizzando preferibilmente un’infusione endovenosa in corso (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consigli
21 un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento del QT È stato condotto uno studio dell’ECG su volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 mg o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dose rispettivamente di 0,5 mg o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata di 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo la somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione del medicinale di studio. Tuttavia, poiché netupitant e palonosetron cloridrato in associazione contengono un antagonista del recettore 5-HT3, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Questo medicinale non deve essere utilizzato per prevenire la nausea e il vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un’altra chemioterapia. Non deve essere usato per il trattamento della nausea e del vomito dopo la chemioterapia. Si deve usare cautela nei pazienti con compromissione epatica severa, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono, in concomitanza per via orale, principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Questo medicinale contiene circa 24,8 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’1,24% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se ricostituita e diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), la soluzione finale contiene circa 202 mg di sodio per dose, equivalente al 10,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche Quando è somministrato per via endovenosa, fosnetupitant viene convertito rapidamente in netupitant. Interazioni con altri medicinali in seguito alla somministrazione di fosnetupitant per via endovenosa si possono verificare con i principi attivi che interagiscono con netupitant orale. Le informazioni seguenti derivano da studi condotti con netupitant per via orale e da studi condotti con fosnetupitant per via endovenosa. Nell’uomo netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4 Desametasone La somministrazione concomitante di una dose orale singola di 300 mg di netupitant o di una dose endovenosa singola di 235 mg di fosnetupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC84-∞ (Giorno 4) di desametasone è aumentata di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant o di 235 mg di fosnetupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione (vedere paragrafo 4.2). Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con netupitant/palonosetron capsule. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant. Contraccettivi orali Netupitant/palonosetron capsule, somministratocon una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e hanno aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron. Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant somministrato per via orale. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con netupitant e palonosetron cloridrato in associazione.
Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono, in concomitanza per via orale, principi attivi con un indice terapeutico ristretto, metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con netupitant/palonosetron capsule somministrato per via orale ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione di Akynzeo da solo. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo somministrato per via orale da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che fosnetupitant/palonosetron polvere per concentrato per soluzione per infusione interagisca con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina. L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di fosnetupitant, netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati in vitro dimostrano che fosnetupitant inibisce l’UGT2B7/UGTB15 e netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant e fosnetupitant sono somministrati in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto su volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina. Interazioni farmacodinamiche Akynzeo contiene un antagonista del recettore 5-HT3, palonosetron, che può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante co
24 medicinali che aumentano l’intervallo QT, inclusi, a titolo esemplificativo, levofloxacina, amitriptilina, alfuzosina, azitromicina, arsenico triossido (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di fosnetupitant/palonosetron con medicinali noti per indurre ipopokaliemia, come ampicillina, albuterolo, terbutalina, furosemide, tiazidi, o medicinali noti per indurre bradicardia, come beta-bloccanti, verapamil, diltiazem, digitale e antiaritmici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con fosnetupitant/palonosetron polvere per concentrato per soluzione per infusione. Prima del trattamento, in tutte le donne in pre-menopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale. Gravidanza Fosnetupitant I dati relativi all’uso di fosnetupitant o netupitant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio, senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Palonosetron I dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza non esistono. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Akynzeo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Akynzeo non deve essere utilizzato durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità Fosnetupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Akynzeo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dato che può indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono tali sintomi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con Akynzeo sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e stanchezza (1,2%). Nessuno di questi eventi si è rivelato grave.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Cistite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Leucocitosi Linfocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Psicosi acuta Umore alterato Disturbo del sonno Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Ipoestesia Sonnolenza Patologie dell’occhio Congiuntivite Visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Tinnito Patologie cardiache Blocco atrioventricolare di primo grado Aritmia Cardiomiopatia Blocco atrioventricolare di secondo grado Disturbo di conduzione Blocco di branca sinistra Tachicardia Blocco di branca destra Incompetenza della valvola mitrale Ischemia miocardica Extrasistoli ventricolari Patologie vascolari Ipertensione Rossore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Singhiozzo Patologie gastrointestinali Costipazio ne Distensione dell’addome Bocca secca Dolore addominale Disfagia Diarrea Eruttazione Dispepsia Emorroidi Flatulenza Lingua patinata Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eritema Orticaria Prurito Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Dolore agli art
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia Sensazione di caldo Dolore toracico non cardiaco Sapore del prodotto anormale Esami diagnostici Transaminasi epatiche aumentate Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinfosfochinasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Creatinfosfochinasi MB ematica aumentata QT dell’elettrocardiogra mma prolungato Urea ematica aumentata Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma Segmento ST-T dell’elettrocardiogramma anormale Mioglobina ematica aumentata Conta dei neutrofili aumentata Troponina aumentata I dati post-marketing indicano che il profilo delle reazioni avverse è in genere simile a quello osservato negli studi clinici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Netupitant: Nessuna delle reazioni avverse comuni è ascrivibile a netupitant, il nuovo componente dell’associazione fissa. Palonosetron: Casi di costipazione con ritenzione fecale che hanno reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 0,75 mg. Inoltre, tumefazione degli occhi, dispnea e mialgia sono state segnalate come reazioni avverse con palonosetron orale, ma non sono state osservate durante lo sviluppo di netupitant e palonosetron cloridrato in associazione. Tutte queste reazioni sono state non comuni. Casi molto rari di anafilassi, reazioni e shock anafilattici/anafilattoidi sono stati segnalati dall’uso post-marketing di palonosetron per via endovenosa. I segni possono comprendere orticaria, prurito, angioedema, pressione sanguigna bassa, tensione alla gola, costrizione toracica, dispnea, perdita di coscienza. Casi di sindrome da serotonina sono stati segnalati con palonosetron in monoterapia. I segni possono comprendere tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertonia e febbre. Il profilo di sicurezza di Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è risultato simile a quello osservato con Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
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4.9 Sovradosaggio
Sulla base dell’esperienza acquisita con soggetti sani esposti a una dose orale di netupitant di 600 mg in associazione a una dose di palonosetron di 1,50 mg, i potenziali sintomi acuti di sovradosaggio sono cefalea, capogiro, costipazione, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3), codice ATC: A04AA55 Meccanismo d’azione Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori neurochinina 1 (NK1), della sostanza P umanaFosnetupitant è il pro-farmaco di netupitant e in seguito a somministrazione endovenosa viene convertito rapidamente in netupitant (vedere paragrafo 5.2). Palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una elevata affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito. L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione da parte della sostanza P dei recettori per la famiglia delle tachichinine, neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico). Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72 e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant. Efficacia e sicurezza clinica In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena. Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato, condotto su 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana = 75 mg/m2 ). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo. I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella 2 seguente.
Tabella 2: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio HEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 4 Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Desametasone 8 mg una volta al giorno Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Desametasone 8 mg due volte al giorno L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 3 seguente. Tabella 3: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 135 N = 136 % % Valore p Endpoint primario Risposta completa Fase complessiva§ 89,6 76,5 0,004 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata† 90,4 80,1 0,018 Assenza di emesi Fase acuta 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata 91,9 80,1 0,006 Fase complessiva 91,1 76,5 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 98,5 93,4 0,050 Fase ritardata 90,4 80,9 0,004 Fase complessiva 89,6 79,4 0,021 ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il primo ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide erano considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni.
Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone. Tabella 4: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio MEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 3 Akynzeo Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Nessun trattamento antiemetico Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Nessun trattamento antiemetico Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento. In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25-120 ore dopo l’inizio della somministrazione della chemioterapia. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 5 seguente. Tabella 5: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento - ciclo 1 Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Endpoint primario Risposta completa Fase ritardata† 76,9 69,5 0,001 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 88,4 85,0 0,047 Fase complessiva§ 74,3 66,6 0,001 Assenza di emesi Fase acuta 90,9 87,3 0,025 Fase ritardata 81,8 75,6 0,004 Fase complessiva 79,8 72,1 < 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 87,3 87,9 N.S.
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Fase ritardata 76,9 71,3 0,014 Fase complessiva 74,6 69,1 0,020 * valore p derivato dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione. ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli. L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living Index–Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con “complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana” è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%). Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia, come da decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric investigation plan, PIP) nell’indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Netupitant Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%. In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg. In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/mL (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata pari a 15032 ± 6858 h.ng/mL. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita. L’AUC0-∞ e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi.
Fosnetupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo come infusione di 30 minuti in soggetti sani e pazienti oncologici, fosnetupitant ha raggiunto la Cmax al termine dell’infusione, con un’emivita terminale apparente inferiore a 1 ora. Entro 30 minuti dal completamento dell’infusione, la concentrazione di fosnetupitant è scesa a meno dell’1% della Cmax. I parametri farmacocinetici di netupitant e palonosetron sono risultati simili a quelli osservati dopo la somministrazione di Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide. Tabella 6: Parametri farmacocinetici (media e CV%) dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo polvere per concentrato per soluzione per infusione su volontari sani (VS) e pazienti oncologici Fosnetupitant Netupitant Palonosetron2 Cmax (ng/mL) VS 6431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Pazienti 3478 (45) 590 (28) 0,8 (35) tmax 1 (h) VS 0,5 (0,25 – 0,5) 0,5 (0,5 – 0,4) 0,55 Pazienti 0,5 (0,5 – 0,6) 0,6 (0,5 – 4) 0,6 (0,5 – 6) AUC (ng*h/mL) VS 2938 (12) 13854 (21) 35 (33) Pazienti 1401 (46) 15588 (32) 36 (30) t1/2 (h) VS 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32) Pazienti 0,75 (54) 144 (50) 58 (47) 1 mediana (min-max); 2 bolo e.v. in VS La Cmax e l’AUC di fosnetupitant sono risultate inferiori nei pazienti rispetto ai soggetti sani, sebbene le esposizioni sistemiche a netupitant fossero paragonabili. Nei soggetti sani, si è osservato un aumento dose-proporzionale dell’esposizione sistemica a fosnetupitant, con un aumento della dose di fosnetupitant da 17,6 a 353 mg. Palonosetron Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00-∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani. In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n = 18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Distribuzione Netupitant Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 L/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 L). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/mL. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche. Fosnetupitant Il volume di distribuzione (Vd) medio ± DS di fosnetupitant in soggetti sani e nei pazienti è stato rispettivamente 124 ± 76 L e 296 ±535 L. Il legame alle proteine plasmatiche umane di fosnetupitan
33 stato del 92% a 1 micromole e del 95% a 10 micromole. La frazione libera era compresa nell’intervallo dal 5 all’8%. Palonosetron Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 L/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Netupitant Tre metaboliti sono stati rilevati nel plasma umano, a dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre (il derivato desmetile, M1; il derivato N-ossido, M2; il derivato OH-metile, M3). Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP3A4 e, in misura minore, di CYP2D6 e CYP2C9 nel metabolismo di netupitant. Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo. Fosnetupitant In vivo fosnetupitant viene convertito rapidamente in netupitant per idrolisi metabolica. Nei pazienti trattati con Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa, l’esposizione a netupitant era pari a 17 volte l’esposizione a fosnetupitant, come determinato dal rapporto tra le rispettive AUC. I metaboliti di netupitant M1, M2 e M3 sono stati rapidamente generati da netupitant rilasciato. Nei pazienti, l’esposizione ai metaboliti M1, M2 e M3 era pari rispettivamente al 32%, 21% e 28% dell’esposizione a netupitant, come determinato dal rapporto tra le rispettive AUC. Il tmax mediano per M1, M2 e M3 è stato rispettivamente di 12, 2 e 12 ore. Palonosetron Palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell’1% dell’attività antagonista sul recettore 5-HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4 e CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6. Eliminazione Netupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici. La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29-30 post-somministrazione.
Fosnetupitant Dopo la somministrazione endovenosa di Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione, le concentrazioni plasmatiche di fosnetupitant sono diminuite secondo un profilo biesponenziale. Trenta minuti dopo il termine dell’infusione, la concentrazione plasmatica media di fosnetupitant era inferiore all’1% della Cmax. Palonosetron Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. Popolazioni speciali Compromissione epatica Netupitant Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e severa (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0-t e AUC0-∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Palonosetron La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica severa, ciò non richiede una riduzione della dose. Compromissione renale Netupitant Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile. Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale. Palonosetron Una compromissione renale da lieve a moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione severa, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron. Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.
Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Palonosetron Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione, solo a concentrazioni molto elevate. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica. Netupitant e associazione con palonosetron Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani. Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione, solo a concentrazioni molto elevate. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno. Fosnetupitant La somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant nei ratti (3 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia) durante il periodo dell’organogenesi ha provocato un ritardo dell’ossificazione del pube. Nessun effetto sullo sviluppo embriofetale è stato osservato con la somministrazione giornaliera di una dose fino a 13 mg/kg di fosnetupitant nei ratti (2 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). A causa dei dati limitati riguardo all’esposizione sistemica a fosnetupitant nelle femmine di ratto gravide, non è possibile fornire un confronto basato sull’AUC dell’esposizione a fosnetupitant nei ratti e nell’uomo. Un aumento dei riassorbimenti è stato osservato con la somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant a una dose di 6 mg/kg/die e superiore nei conigli (9 volte l’AUC umana per fosnetupitant e 0,4 volte l’AU
36 umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia) durante il periodo dell’organogenesi. Nessun effetto è stato osservato nei conigli a una dose di 3 mg/kg/die (5,4 volte l’AUC umana per fosnetupitant e 0,4 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). La somministrazione endovenosa giornaliera di 39 mg/kg di fosnetupitant nei ratti (3 volte l’AUC per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia), durante l’organogenesi e fino all’allattamento, ha prodotto una riduzione del peso corporeo nella prole alla nascita e fino alla maturazione e un ritardo nello sviluppo fisico (distacco del padiglione auricolare, apertura degli occhi e separazione del prepuzio). Questi effetti erano associati a tossicità materna (riduzione dell’aumento ponderale e del consumo alimentare). Nessun effetto si è verificato nella prole o nelle madri a una dose di 13 mg/kg/die (2 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). Associazione fosnetupitant-palonosetron Somministrazione endovenosa ed endoarteriosa nei conigli: per i segni clinici, è stato osservato eritema da molto lieve a lieve. Nessuna alterazione è stata osservata all’esame microscopico. Somministrazione paravenosa (via clinica involontaria/errata applicazione) nei conigli: per i segni clinici, sono stati osservati eritema da molto lieve a lieve ed edema molto lieve. All’esame microscopico sono state riferite infiammazione cronica (da lieve a moderata) e iperplasia epidermica (da minima a lieve) del derma.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo Disodio edetato (E 386) Sodio idrossido (E 524) (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (E 507) (1 M per l’aggiustamento del pH)
6.2 Incompatibilità
Akynzeo polvere per concentrato per soluzione per infusione è incompatibile con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es. Ca2+ , Mg2+ ), incluse le soluzioni di Hartmann e Ringer lattato. Akynzeo polvere per concentrato per soluzione per infusione non deve essere infuso contemporaneamente né miscelato con altre sostanze endovenose, additivi o medicinali, a meno che non sia stata dimostrata la compatibilità. In caso di utilizzo della stessa linea endovenosa per l’infusione in sequenza di medicinali diversi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di Akynzeo con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
6.3 Periodo di validità
5 anni. Conservare la soluzione ricostituita e diluita a temperatura inferiore a 25 °C. Il medicinale deve essere diluito immediatamente dopo la ricostituzione. La stabilità chimica, fisica e microbiologica in uso dopo la ricostituzione e la diluizione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini di vetro monodose da 50 mL, con tappi di gomma da 20 mm e capsule di chiusura di alluminio da 20 mm. Confezione da 1 flaconcino.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Akynzeo deve essere ricostituito e poi diluito prima della somministrazione. Preparazione di Akynzeo Fase 1 Iniettare nel flaconcino con tecnica asettica 20 mL di soluzione iniettabile di glucosio al 5% o soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Assicurarsi di aggiungere il solvente lungo la parete del flaconcino, e non a getto, per evitare la formazione di schiuma. Fare roteare lentamente il flaconcino per 3 minuti. La polvere deve essere dissolta prima di diluire la soluzione nella sacca per infusione. Fase 2 Preparare con tecnica asettica un flaconcino o sacca per infusione contenente 30 mL di soluzione iniettabile di glucosio al 5%, o soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Fase 3 La diluizione deve essere effettuata immediatamente dopo la ricostituzione (secondo la Fase 1). Aspirare con tecnica asettica l’intero volume di soluzione ricostituita dal flaconcino di Akynzeo e trasferirlo nel flaconcino o sacca per infusione contenente 30 mL di soluzione iniettabile di glucosio al 5%, o soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), per ottenere un volume totale di 50 mL. Fase 4 Capovolgere delicatamente il flaconcino o la sacca fino alla dissoluzione completa. Fase 5 Prima della somministrazione, ispezionare la soluzione diluita finale per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore. Eliminare il flaconcino o la sacca se si osservano particelle e/o alterazione del colore. Akynzeo non deve essere ricostituito o miscelato con soluzioni per cui non sia stata stabilita la compatibilità fisica e chimica (vedere paragrafo 6.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlanda
8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio
EU/1/15/1001/003
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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 maggio 2015 Data del rinnovo più recente: 9 gennaio 2020
10. Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e
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1. Denominazione del medicinale
Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrato per soluzione per infusione
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino da 20 mL contiene 235 mg di fosnetupitant (come cloruro cloridrato), che corrispondono a 197,5 mg di netupitant, e 0,25 mg di palonosetron (come cloridrato). Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 11,75 mg di fosnetupitant, che corrispondono a 9,87 mg di netupitant, e 0,0125 mg di palonosetron. Dopo la diluizione, 1 mL di soluzione contiene 4,7 mg di fosnetupitant, che corrisponde a 3,95 mg di netupitant, e 0,005 mg di palonosetron. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene circa 24,4 mg di sodio. Se diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), la soluzione finale contiene circa 202 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Akynzeo è indicato negli adulti per la: - prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena - prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose raccomandata è di 235 mg/0,25 mg (il contenuto di un flaconcino di concentrato, diluito) somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti, iniziando circa 30 minuti prima dell’avvio di ogni ciclo di chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Al termine dell’infusione, la linea infusionale deve essere lavata con la stessa soluzione di trasporto al fine di assicurare la somministrazione completa del medicinale. La dose raccomandata di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1).
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione. Compromissione renale Un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario per i pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a severa. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Una compromissione renale da lieve a moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale severa, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza di fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8). I dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con compromissione epatica severa può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata nell’arco di 30 minuti utilizzando preferibilmente un’infusione endovenosa in corso (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento del QT È stato condotto uno studio dell’ECG su volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 mg o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dose rispettivamente di 0,5 mg o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata di 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo la somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione del medicinale di studio. Tuttavia, poiché netupitant e palonosetron cloridrato in associazione contengono un antagonista del recettore 5-HT3, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Questo medicinale non deve essere utilizzato per prevenire la nausea e il vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un’altra chemioterapia. Non deve essere usato per il trattamento della nausea e del vomito dopo la chemioterapia. Si deve usare cautela nei pazienti con compromissione epatica severa, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono, in concomitanza per via orale, principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Questo medicinale contiene circa 24,4 mg di sodio per flaconcino, equivalente all’1,22% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Se diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), la soluzione finale contiene circa 202 mg di sodio per dose, equivalente al 10,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacocinetiche Quando è somministrato per via endovenosa, fosnetupitant viene convertito rapidamente in netupitant. Interazioni con altri medicinali in seguito alla somministrazione di fosnetupitant per via endovenosa si possono verificare con i principi attivi che interagiscono con netupitant orale. Le informazioni seguenti derivano da studi condotti con netupitant per via orale e da studi condotti con fosnetupitant per via endovenosa. Nell’uomo netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4 Desametasone La somministrazione concomitante di una dose orale singola di 300 mg di netupitant o di una dose endovenosa singola di 235 mg di fosnetupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC84-∞ (Giorno 4) di desametasone è aumentata di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant o di 235 mg di fosnetupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con fosnetupitant e palonosetron cloridrato in associazione (vedere paragrafo 4.2). Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con netupitant/palonosetron capsule. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant. Contraccettivi orali Netupitant/palonosetron capsule, somministratocon una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e hanno aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron. Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant somministrato per via orale. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con netupitant e palonosetron cloridrato in associazione.
Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono, in concomitanza per via orale, principi attivi con un indice terapeutico ristretto, metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con netupitant/palonosetron capsule somministrato per via orale ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione di Akynzeo da solo. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo somministrato per via orale da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che fosnetupitant/palonosetron concentrato per soluzione per infusione interagisca con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina. L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di fosnetupitant, netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati in vitro dimostrano che fosnetupitant inibisce l’UGT2B7/UGTB15 e netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant e fosnetupitant sono somministrati in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto su volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina. Interazioni farmacodinamiche Akynzeo contiene un antagonista del recettore 5-HT3, palonosetron, che può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante co
44 medicinali che aumentano l’intervallo QT, inclusi, a titolo esemplificativo, levofloxacina, amitriptilina, alfuzosina, azitromicina, arsenico triossido (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di fosnetupitant/palonosetron con medicinali noti per indurre ipopokaliemia, come ampicillina, albuterolo, terbutalina, furosemide, tiazidi, o medicinali noti per indurre bradicardia, come beta-bloccanti, verapamil, diltiazem, digitale e antiaritmici.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con fosnetupitant/palonosetron concentrato per soluzione per infusione. Prima del trattamento, in tutte le donne in pre-menopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale. Gravidanza Fosnetupitant I dati relativi all’uso di fosnetupitant o netupitant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio, senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Palonosetron I dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza non esistono. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Akynzeo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Akynzeo non deve essere utilizzato durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità Fosnetupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Akynzeo altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dato che può indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono tali sintomi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con Akynzeo sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e stanchezza (1,2%). Nessuno di questi eventi si è rivelato grave.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Cistite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Leucocitosi Linfocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Psicosi acuta Umore alterato Disturbo del sonno Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Ipoestesia Sonnolenza Patologie dell’occhio Congiuntivite Visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Tinnito Patologie cardiache Blocco atrioventricolare di primo grado Aritmia Cardiomiopatia Blocco atrioventricolare di secondo grado Disturbo di conduzione Blocco di branca sinistra Tachicardia Blocco di branca destra Incompetenza della valvola mitrale Ischemia miocardica Extrasistoli ventricolari Patologie vascolari Ipertensione Rossore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Singhiozzo Patologie gastrointestinali Costipazio ne Distensione dell’addome Bocca secca Dolore addominale Disfagia Diarrea Eruttazione Dispepsia Emorroidi Flatulenza Lingua patinata Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eritema Orticaria Prurito Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Dolore agli art
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia Sensazione di caldo Dolore toracico non cardiaco Sapore del prodotto anormale Esami diagnostici Transaminasi epatiche aumentate Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinfosfochinasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Creatinfosfochinasi MB ematica aumentata QT dell’elettrocardiogra mma prolungato Urea ematica aumentata Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma Segmento ST-T dell’elettrocardiogramma anormale Mioglobina ematica aumentata Conta dei neutrofili aumentata Troponina aumentata I dati post-marketing indicano che il profilo delle reazioni avverse è in genere simile a quello osservato negli studi clinici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Netupitant: Nessuna delle reazioni avverse comuni è ascrivibile a netupitant, il nuovo componente dell’associazione fissa. Palonosetron: Casi di costipazione con ritenzione fecale che hanno reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 0,75 mg. Inoltre, tumefazione degli occhi, dispnea e mialgia sono state segnalate come reazioni avverse con palonosetron orale, ma non sono state osservate durante lo sviluppo di netupitant e palonosetron cloridrato in associazione. Tutte queste reazioni sono state non comuni. Casi molto rari di anafilassi, reazioni e shock anafilattici/anafilattoidi sono stati segnalati dall’uso post-marketing di palonosetron per via endovenosa. I segni possono comprendere orticaria, prurito, angioedema, pressione sanguigna bassa, tensione alla gola, costrizione toracica, dispnea, perdita di coscienza. Casi di sindrome da serotonina sono stati segnalati con palonosetron in monoterapia. I segni possono comprendere tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertonia e febbre. Il profilo di sicurezza di Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrato per soluzione per infusione è risultato simile a quello osservato con Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
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4.9 Sovradosaggio
Sulla base dell’esperienza acquisita con soggetti sani esposti a una dose orale di netupitant di 600 mg in associazione a una dose di palonosetron di 1,50 mg, i potenziali sintomi acuti di sovradosaggio sono cefalea, capogiro, costipazione, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3), codice ATC: A04AA55 Meccanismo d’azione Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori neurochinina 1 (NK1), della sostanza P umana, Fosnetupitant è il pro-farmaco di netupitant e in seguito a somministrazione endovenosa viene convertito rapidamente in netupitant (vedere paragrafo 5.2). Palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una elevata affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito. L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione da parte della sostanza P dei recettori per la famiglia delle tachichinine, neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico). Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72 e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant. Efficacia e sicurezza clinica In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena. Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato, condotto su 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana = 75 mg/m2 ). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo.
I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella 2 seguente. Tabella 2: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio HEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 4 Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Desametasone 8 mg una volta al giorno Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Desametasone 8 mg due volte al giorno L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 3 seguente. Tabella 3: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 135 N = 136 % % Valore p Endpoint primario Risposta completa Fase complessiva§ 89,6 76,5 0,004 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata† 90,4 80,1 0,018 Assenza di emesi Fase acuta 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata 91,9 80,1 0,006 Fase complessiva 91,1 76,5 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 98,5 93,4 0,050 Fase ritardata 90,4 80,9 0,004 Fase complessiva 89,6 79,4 0,021 ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il primo ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide eran
50 considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone. Tabella 4: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio MEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 3 Akynzeo Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Nessun trattamento antiemetico Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Nessun trattamento antiemetico Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento. In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25-120 ore dopo l’inizio della somministrazione della chemioterapia. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 5 seguente. Tabella 5: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento - ciclo 1 Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Endpoint primario Risposta completa Fase ritardata† 76,9 69,5 0,001 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 88,4 85,0 0,047 Fase complessiva§ 74,3 66,6 0,001 Assenza di emesi Fase acuta 90,9 87,3 0,025 Fase ritardata 81,8 75,6 0,004 Fase complessiva 79,8 72,1 < 0,001
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Assenza di nausea significativa Fase acuta 87,3 87,9 N.S. Fase ritardata 76,9 71,3 0,014 Fase complessiva 74,6 69,1 0,020 * valore p derivato dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione. ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli. L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living Index–Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con “complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana” è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%). Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia, come da decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric investigation plan, PIP) nell’indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Netupitant Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%. In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg. In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/mL (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata pari a 15032 ± 6858 h.ng/mL. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant più elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita.
L’AUC0-∞ e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi. Fosnetupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo come infusione di 30 minuti in soggetti sani e pazienti oncologici, fosnetupitant ha raggiunto la Cmax al termine dell’infusione, con un’emivita terminale apparente inferiore a 1 ora. Entro 30 minuti dal completamento dell’infusione, la concentrazione di fosnetupitant è scesa a meno dell’1% della Cmax. I parametri farmacocinetici di netupitant e palonosetron sono risultati simili a quelli osservati dopo la somministrazione di Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide. Tabella 6: Parametri farmacocinetici (media e CV%) dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo concentrato per soluzione per infusione su volontari sani (VS) e pazienti oncologici Fosnetupitant Netupitant Palonosetron2 Cmax (ng/mL) VS 6431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Pazienti 3478 (45) 590 (28) 0,8 (35) tmax 1 (h) VS 0,5 (0,25 – 0,5) 0,5 (0,5 – 0,4) 0,55 Pazienti 0,5 (0,5 – 0,6) 0,6 (0,5 – 4) 0,6 (0,5 – 6) AUC (ng*h/mL) VS 2938 (12) 13854 (21) 35 (33) Pazienti 1401 (46) 15588 (32) 36 (30) t1/2 (h) VS 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32) Pazienti 0,75 (54) 144 (50) 58 (47) 1 mediana (min-max); 2 bolo e.v. in VS La Cmax e l’AUC di fosnetupitant sono risultate inferiori nei pazienti rispetto ai soggetti sani, sebbene le esposizioni sistemiche a netupitant fossero paragonabili. Nei soggetti sani, si è osservato un aumento dose-proporzionale dell’esposizione sistemica a fosnetupitant, con un aumento della dose di fosnetupitant da 17,6 a 353 mg. Palonosetron Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00-∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani. In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n = 18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. Distribuzione Netupitant Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 L/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 L). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/mL. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche.
Fosnetupitant Il volume di distribuzione (Vd) medio ± DS di fosnetupitant in soggetti sani e nei pazienti è stato rispettivamente 124 ± 76 L e 296 ±535 L. Il legame alle proteine plasmatiche umane di fosnetupitant è stato del 92% a 1 micromole e del 95% a 10 micromole. La frazione libera era compresa nell’intervallo dal 5 all’8%. Palonosetron Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 L/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Netupitant Tre metaboliti sono stati rilevati nel plasma umano, a dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre (il derivato desmetile, M1; il derivato N-ossido, M2; il derivato OH-metile, M3). Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP3A4 e, in misura minore, di CYP2D6 e CYP2C9 nel metabolismo di netupitant. Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo. Fosnetupitant In vivo fosnetupitant viene convertito rapidamente in netupitant per idrolisi metabolica. Nei pazienti trattati con Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa, l’esposizione a netupitant era pari a 17 volte l’esposizione a fosnetupitant, come determinato dal rapporto tra le rispettive AUC. I metaboliti di netupitant M1, M2 e M3 sono stati rapidamente generati da netupitant rilasciato. Nei pazienti, l’esposizione ai metaboliti M1, M2 e M3 era pari rispettivamente al 32%, 21% e 28% dell’esposizione a netupitant, come determinato dal rapporto tra le rispettive AUC. Il tmax mediano per M1, M2 e M3 è stato rispettivamente di 12, 2 e 12 ore. Palonosetron Palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell’1% dell’attività antagonista sul recettore 5-HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4 e CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6. Eliminazione Netupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici. La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29-30 post-somministrazione.
Fosnetupitant Dopo la somministrazione endovenosa di Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrato per soluzione per infusione, le concentrazioni plasmatiche di fosnetupitant sono diminuite secondo un profilo biesponenziale. Trenta minuti dopo il termine dell’infusione, la concentrazione plasmatica media di fosnetupitant era inferiore all’1% della Cmax. Palonosetron Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. Popolazioni speciali Compromissione epatica Netupitant Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e severa (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0-t e AUC0-∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Palonosetron La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica severa, ciò non richiede una riduzione della dose. Compromissione renale Netupitant Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile. Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale. Palonosetron Una compromissione renale da lieve a moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione severa, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron. Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.
Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Palonosetron Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione, solo a concentrazioni molto elevate. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica. Netupitant e associazione con palonosetron Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani. Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione, solo a concentrazioni molto elevate. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli arti e delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno. Fosnetupitant La somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant nei ratti (3 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia) durante il periodo dell’organogenesi ha provocato un ritardo dell’ossificazione del pube. Nessun effetto sullo sviluppo embriofetale è stato osservato con la somministrazione giornaliera di una dose fino a 13 mg/kg di fosnetupitant nei ratti (2 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). A causa dei dati limitati riguardo all’esposizione sistemica a fosnetupitant nelle femmine di ratto gravide, non è possibile fornire un confronto basato sull’AUC dell’esposizione a fosnetupitant nei ratti e nell’uomo. Un aumento dei riassorbimenti è stato osservato con la somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant a una dose di 6 mg/kg/die e superiore nei conigli (9 volte l’AUC umana per fosnetupitant e 0,4 volte l’AU
56 umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia) durante il periodo dell’organogenesi. Nessun effetto è stato osservato nei conigli a una dose di 3 mg/kg/die (5,4 volte l’AUC umana per fosnetupitant e 0,4 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). La somministrazione endovenosa giornaliera di 39 mg/kg di fosnetupitant nei ratti (3 volte l’AUC per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia), durante l’organogenesi e fino all’allattamento, ha prodotto una riduzione del peso corporeo nella prole alla nascita e fino alla maturazione e un ritardo nello sviluppo fisico (distacco del padiglione auricolare, apertura degli occhi e separazione del prepuzio). Questi effetti erano associati a tossicità materna (riduzione dell’aumento ponderale e del consumo alimentare). Nessun effetto si è verificato nella prole o nelle madri a una dose di 13 mg/kg/die (2 volte l’AUC umana per netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare con ogni ciclo di chemioterapia). Associazione fosnetupitant-palonosetron Somministrazione endovenosa ed endoarteriosa nei conigli: per i segni clinici, è stato osservato eritema da molto lieve a lieve. Nessuna alterazione è stata osservata all’esame microscopico. Somministrazione paravenosa (via clinica involontaria/errata applicazione) nei conigli: per i segni clinici, sono stati osservati eritema da molto lieve a lieve ed edema molto lieve. All’esame microscopico sono state riferite infiammazione cronica (da lieve a moderata) e iperplasia epidermica (da minima a lieve) del derma.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo Disodio edetato (E 386) Sodio idrossido (E 524) (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (E 507) (1 M per l’aggiustamento del pH) Acqua
6.2 Incompatibilità
Akynzeo concentrato per soluzione per infusione è incompatibile con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es. Ca2+ , Mg2+ ), incluse le soluzioni di Hartmann e Ringer lattato. Akynzeo concentrato per soluzione per infusione non deve essere infuso contemporaneamente né miscelato con altre sostanze endovenose, additivi o medicinali, a meno che non sia stata dimostrata la compatibilità. In caso di utilizzo della stessa linea endovenosa per l’infusione in sequenza di medicinali diversi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di Akynzeo con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
6.3 Periodo di validità
3 anni. Conservare la soluzione diluita a temperatura inferiore a 25 °C. La stabilità chimica, fisica e microbiologica in uso dopo la diluizione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini di vetro monodose da 20 mL, con tappi di gomma da 20 mm e capsule di chiusura di alluminio da 20 mm. Confezione da 1 flaconcino.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Akynzeo deve essere diluito prima della somministrazione. Preparazione di Akynzeo Fase 1 Preparare con tecnica asettica un flaconcino o sacca per infusione contenente 30 mL di soluzione iniettabile di glucosio al 5% o soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Fase 2 Aspirare con tecnica asettica l’intero volume di concentrato dal flaconcino di Akynzeo e trasferirlo nel flaconcino o sacca per infusione contenente 30 mL di soluzione iniettabile di glucosio al 5%, o soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), per ottenere un volume totale di 50 mL. Fase 3 Prima della somministrazione, ispezionare la soluzione diluita finale per verificare la presenza di particelle e alterazione del colore. Eliminare il flaconcino o la sacca se si osservano particelle e/o alterazione del colore. Akynzeo non deve essere diluito o miscelato con soluzioni per cui non sia stata stabilita la compatibilità fisica e chimica (vedere paragrafo 6.2). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irlanda
8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 maggio 2015 Data del rinnovo più recente: 9 gennaio 2020
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10. Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e
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1. Denominazione del medicinale
Akynzeo 300 mg/0,5 mg sospensione orale in bustina
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni bustina contiene 300 mg di netupitant e palonosetron cloridrato equivalente a 0,5 mg di palonosetron. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina contiene: 137,5 mg di sodio citrato diidrato (32,2 mg di sodio) 10 mg di sorbato di potassio (2,6 mg di potassio) 8 863,3 mg di sorbitolo liquido (non cristallizzante) (E 420) (6 204,3 mg di sorbitolo) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Sospensione orale. Sospensione omogenea da bianca a biancastra.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Akynzeo è indicato negli adulti per la: - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena. - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Una bustina da 300 mg/0,5 mg deve essere somministrata circa un’ora prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia. La dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le bustine di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione.
Compromissione renale Un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale grave, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza delle bustine di netupitant/palonosetron in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8). I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con grave compromissione epatica può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo bustine nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Può essere assunta con o senza cibo. Spremere l’intero contenuto della bustina direttamente in bocca.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT3 antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento del QT Uno studio dell’ECG è stato condotto in volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dos
61 rispettivamente di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo la somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione della sostanza di studio. Tuttavia, poiché le bustine di netupitant/palonosetron contengono un antagonista del recettore 5-HT3, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Si deve usare cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Sorbitolo Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene 32,2 mg di sodio per bustina. Questo equivale all’1,61% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Potassio Questo medicinale contiene 2,60 mg di potassio per bustina. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Quando le bustine di netupitant/palonosetron sono usate in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere aumentate. Quando questo medicinale è usato in concomitanza con medicinali che inducono l’attività del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere ridotte, con possibile calo dell’efficacia. Questo medicinale può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 assunti in concomitanza. Nell’uomo, netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e u
62 moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4 Desametasone La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC0-24 (Giorno 1), l’AUC24-36 (Giorno 2) e l’AUC84-108 e l’AUC84-∞ (Giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le bustine di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.2). Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con le bustine di netupitant/palonosetron. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant. Contraccettivi orali Le bustine di netupitant/palonosetron, somministrate con una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron. Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con le bustine di netupitant/palonosetron. Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazion
63 concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi con un indice terapeutico ristretto metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con le bustine di netupitant/palonosetron ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione delle bustine di netupitant/palonosetron da sole. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che le bustine di netupitant/palonosetron interagiscano con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina. L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell’isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati in vitro dimostrano che netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto in volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la Cmax di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con le bustine di netupitant/palonosetron. Prima del trattamento, in tutte le donne in premenopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale.
Gravidanza Netupitant I dati relativi all’uso di netupitant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Palonosetron I dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza non esistono. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Le bustine di netupitant/palonosetron sono controindicate durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le bustine di netupitant/palonosetron non devono essere utilizzate durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità Netupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Le bustine di netupitant/palonosetron alterano moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dato che possono indurre capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono tali sintomi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con le bustine di netupitant/palonosetron sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e stanchezza (1,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1 000, <1/100), Raro (≥1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Cistite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Leucopenia Leucocitosi Linfocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Psicosi acuta Umore alterato Disturbo del sonno Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Ipoestesia Sonnolenza Patologie dell'occhio Congiuntivite Visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Tinnito Patologie cardiache Blocco atrioventricolare di primo grado Aritmia Cardiomiopatia Blocco atrioventricolare di secondo grado Disturbo di conduzione Blocco di branca sinistra Tachicardia Blocco di branca destra Incompetenza della valvola mitralica Ischemia miocardica Extrasistoli ventricolari Patologie vascolari Ipertensione Rossore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Singhiozzo Patologie gastrointestinali Costipazio ne Distensione dell’addome Bocca secca Dolore addominale Disfagia Diarrea Eruttazione Dispepsia Emorroidi Flatulenza Lingua patinata Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eritema Orticaria Prurito Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Dolore agli art
Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Astenia Sensazione di caldo Dolore toracico non cardiaco Sapore del prodotto anormale Esami diagnostici Transaminasi epatiche aumentate Bilirubina ematica aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Creatinfosfochinasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Creatinfosfochinasi MB ematica aumentata QT dell’elettrocardiogra mma prolungato Urea ematica aumentata Sottoslivellamento del segmento ST dell’elettrocardiogramma Segmento ST-T dell’elettrocardiogramma anormale Mioglobina ematica aumentata Conta dei neutrofili aumentata Troponina aumentata I dati post-marketing indicano che il profilo delle reazioni avverse è in genere simile a quello osservato negli studi clinici. Descrizione di reazioni avverse selezionate Netupitant Nessuna delle reazioni avverse comuni è ascrivibile a netupitant, il nuovo componente dell’associazione fissa. Palonosetron Casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 0,75 mg. Inoltre, tumefazione degli occhi, dispnea e mialgia come reazioni avverse sono state segnalate con palonosetron orale, ma non sono state osservate durante lo sviluppo di questo medicinale. Tutte queste reazioni sono state non comuni. Casi molto rari di anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock sono stati segnalati dall’uso post-marketing di palonosetron per via endovenosa. I segni possono comprendere orticaria, prurito, angioedema, pressione sanguigna bassa, tensione alla gola, costrizione toracica, dispnea, perdita di coscienza. Vi sono state inoltre segnalazioni di sindrome da serotonina, i cui segni possono comprendere tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertonia e febbre. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
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4.9 Sovradosaggio
Sulla base dell’esperienza acquisita con soggetti sani esposti a una dose orale di netupitant di 600 mg in associazione a una dose di palonosetron di 1,50 mg, i potenziali sintomi acuti di sovradosaggio sono cefalea, capogiro, costipazione, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3), codice ATC: A04AA55 Meccanismo d’azione Netupitant è un antagonista selettivo dei recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK1) umani. Palonosetron è un antagonista del recettore 5-HT3 con una forte affinità di legame per questo recettore e affinità limitata o assente per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio della serotonina dalle cellule enterocromaffini dell’intestino tenue. La serotonina attiva poi i recettori 5-HT3 situati sugli afferenti vagali, per innescare il riflesso del vomito. L’emesi ritardata è stata associata all’attivazione dei recettori della famiglia delle tachichinine neurochinina 1 (NK1) (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico) da parte della sostanza P. Come dimostrato in studi in vitro e in vivo, netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P. È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica con un’occupazione dei recettori NK1 del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato, rispettivamente a 6, 24, 48, 72, e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant. Efficacia e sicurezza clinica In due studi cardine separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale di Akynzeo in associazione con desametasone previene la nausea e il vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena. Studio sulla chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato, in 694 pazienti, l’efficacia e la sicurezza di dosi singole di netupitant per via orale, in associazione con palonosetron per via orale, sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron in pazienti oncologici sottoposti a regime chemioterapico comprendente cisplatino (dose mediana = 75 mg/m2 ). L’efficacia di Akynzeo è stata valutata in 135 pazienti trattati con una dose singola orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e 136 pazienti trattati con palonosetron orale 0,5 mg da solo. I regimi di trattamento per i bracci Akynzeo e palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella seguente.
Tabella 2: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio HEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni a 2 a 4 Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Desametasone 12 mg Desametasone 8 mg una volta al giorno Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Desametasone 8 mg due volte al giorno L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta completa (CR) (definita come assenza di episodi di vomito, nessuna terapia di salvataggio) nelle 120 ore (fase complessiva) successive all’inizio della somministrazione di chemioterapia altamente emetogena. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella 3 seguente. Tabella 3: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 135 N = 136 % % Valore p Endpoint primario Risposta completa Fase complessiva§ 89,6 76,5 0,004 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata† 90,4 80,1 0,018 Assenza di emesi Fase acuta 98,5 89,7 0,007 Fase ritardata 91,9 80,1 0,006 Fase complessiva 91,1 76,5 0,001 Assenza di nausea significativa Fase acuta 98,5 93,4 0,050 Fase ritardata 90,4 80,9 0,004 Fase complessiva 89,6 79,4 0,021 ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino. Studio sulla chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio di superiorità multicentrico, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, l’efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di Akynzeo sono state confrontate con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg, in pazienti oncologici destinati a ricevere il primo ciclo di un regime a base di antraciclina e ciclofosfamide per il trattamento di un tumore maligno solido. Al momento dello studio, i regimi chemioterapici contenenti antraciclina-ciclofosfamide eran
69 considerati moderatamente emetogeni. Le linee guida recenti hanno aggiornato questi regimi in altamente emetogeni. Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone. Tabella 4: Regime di trattamento antiemetico orale –– Studio MEC Regime di trattamento Giorno 1 Giorni da 2 a 3 Akynzeo Akynzeo Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mg Desametasone 12 mg Nessun trattamento antiemetico Palonosetron Palonosetron 0,5 mg Desametasone 20 mg Nessun trattamento antiemetico Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un’estensione dello studio con cicli multipli, ricevendo lo stesso trattamento assegnato nel ciclo 1. Non era previsto un limite predefinito del numero di cicli consecutivi ripetuti per un paziente. In totale, 1450 pazienti (Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725) hanno ricevuto la terapia di studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno continuato il trattamento nella fase di estensione con cicli multipli. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato la fase di estensione con cicli multipli, fino a un massimo di otto cicli di trattamento. In totale, 724 pazienti (99,9%) sono stati trattati con ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati inoltre trattati con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di CR nella fase ritardata, 25-120 ore dopo l’inizio della somministrazione della chemioterapia. Una sintesi dei risultati principali di questo studio è riportata nella tabella seguente. Tabella 5: Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia con antraciclina e ciclofosfamide che ha risposto al trattamento, per gruppo e fase di trattamento – ciclo 1 Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Endpoint primario Risposta completa Fase ritardata† 76,9 69,5 0,001 Endpoint secondari maggiori Risposta completa Fase acuta‡ 88,4 85,0 0,047 Fase complessiva§ 74,3 66,6 0,001 Assenza di emesi Fase acuta 90,9 87,3 0,025 Fase ritardata 81,8 75,6 0,004 Fase complessiva 79,8 72,1 < 0,001
Akynzeo Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % valore-p* Assenza di nausea significativa Fase acuta 87,3 87,9 N.S. Fase ritardata 76,9 71,3 0,014 Fase complessiva 74,6 69,1 0,020 * valore p derivato dal test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per fascia d’età e regione. ‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. † Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. § Complessiva: da 0 a 120 ore dopo il regime con antraciclina e ciclofosfamide. I pazienti hanno continuato la fase di estensione con cicli multipli per un massimo di 7 ulteriori cicli di chemioterapia. L’attività antiemetica di Akynzeo è stata mantenuta nel corso di tutti i cicli ripetuti per i pazienti che hanno continuato il trattamento in ciascuno dei cicli multipli. L’impatto della nausea e del vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante il Functional Living Index–Emesis (FLIE). La percentuale di pazienti con “complessivamente nessun impatto sulla vita quotidiana” è stata del 6,3% più elevata (valore p = 0,005) nel gruppo Akynzeo (78,5%), rispetto al gruppo palonosetron (72,1%). Studio di sicurezza di cicli multipli in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o chemioterapia moderatamente emetogena In uno studio separato, 413 pazienti in totale sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (comprendente regimi a base di carboplatino, cisplatino, oxaliplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati a ricevere Akynzeo (n = 309) o aprepitant e palonosetron (n = 104). La sicurezza e l’efficacia sono state mantenute per tutti i cicli. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akynzeo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino e a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Netupitant Non sono disponibili dati sulla biodisponibilità assoluta di netupitant nell’uomo; sulla base dei dati derivanti da due studi con netupitant per via endovenosa, si stima che la biodisponibilità nell’uomo sia superiore al 60%. In studi con dose singola orale, netupitant è risultato misurabile nel plasma in un arco di tempo tra 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche hanno seguito un processo di assorbimento di primo ordine, raggiungendo la Cmax in circa 5 ore. Vi è stato un aumento più che proporzionale dei parametri di Cmax e AUC per dosi da 10 mg a 300 mg. In 82 soggetti sani trattati con una dose orale singola di netupitant 300 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di netupitant è stata di 486 ± 268 ng/mL (media ± DS) e il tempo mediano alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore, mentre l’AUC è stata pari a 15032 ± 6858 h.ng/mL. In un’analisi combinata, le donne hanno avuto un’esposizione a netupitant pi
71 elevata rispetto agli uomini; vi è stato un aumento di 1,31 volte della Cmax, un aumento di 1,02 volte dell’AUC e di 1,36 volte dell’emivita. L’AUC0-∞ e la Cmax di netupitant sono aumentate rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo un pasto ad alto contenuto di grassi. In 72 soggetti sani le dosi singole di sospensione orale di netupitant-palonosetron hanno dimostrato di essere bioequivalenti alla somministrazione singola della capsula rigida in riferimento a netupitant (AUC0-t: 88,73; 96,19 [IC al 90% del rapporto sospensione/capsula]). Palonosetron Dopo la somministrazione orale, palonosetron è ben assorbito, con una biodisponibilità assoluta fino al 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tamponata, le concentrazioni massime (Cmax) medie e l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC00-∞) sono state proporzionali alla dose, nel range di dose da 3,0 a 80 mcg/kg in soggetti sani. In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile, trattati con una dose orale singola di 0,5 mg di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l’AUC media è stata del 35% più elevata, mentre la Cmax media è risultata del 26% superiore rispetto ai soggetti di sesso maschile (n = 18). In 12 pazienti oncologici, trattati con una dose orale singola di palonosetron 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL, mentre il Tmax è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L’AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani. Un pasto ad elevato contenuto di grassi non ha influito sulla Cmax e sull’AUC del palonosetron orale. In 72 soggetti sani le dosi singole di sospensione orale di netupitant-palonosetron hanno dimostrato di essere bioequivalenti alla somministrazione singola della capsula rigida in riferimento a palonosetron (AUC0-t: 97,42; 101,28 [IC al 90% del rapporto sospensione/capsula]). Distribuzione Netupitant Dopo una dose orale singola di 300 mg in pazienti oncologici, la distribuzione di netupitant è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 l/h e un grande volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame di netupitant e dei suoi principali metaboliti, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è > 99% a concentrazioni comprese tra 10 e 1500 ng/mL. Il terzo metabolita, M2, si lega per > 97% alle proteine plasmatiche. Palonosetron Palonosetron ha un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Netupitant Tre metaboliti sono stati rilevati nel plasma umano, a dosi orali di netupitant di 30 mg e oltre (il derivato desmetile, M1; il derivato N-ossido, M2; il derivato OH-metile, M3). Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP3A4 e, in misura minore, di CYP2D6 e CYP2C9 nel metabolismo di netupitant. Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 300 mg di netupitant, i rapporti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica erano compresi tra 0,13 e 0,49, nell’arco di 96 ore dopo la somministrazione. I rapporti erano tempo-dipendenti, con una graduale riduzione dei valori oltre le 24 ore dalla somministrazione, a indicazione di un rapido metabolismo di netupitant. La Cmax media era pari a circa l’11%, il 47% e il 16% del composto progenitore rispettivamente per M1, M2 e M3; M2 presentava l’AUC più bassa rispetto al composto progenitore (14%), mentre l’AUC di M1 e M3 era pari rispettivamente al 29% e al 33% circa del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 si sono tutti dimostrati farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, dove M3 è risultato il più potente e M2 il meno attivo.
Palonosetron Palonosetron viene eliminato per diverse vie e circa il 50% viene metabolizzato a formare due metaboliti primari: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Questi metaboliti hanno ciascuno meno dell’1% dell’attività antagonista sul recettore 5-HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno suggerito un coinvolgimento di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP3A4 e CYP1A2 nel metabolismo di palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa tra metabolizzatori lenti e rapidi dei substrati del CYP2D6. Eliminazione Netupitant Dopo la somministrazione di una dose singola di Akynzeo, netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con un’emivita di eliminazione apparente media di 88 ore nei pazienti oncologici. La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per le entità correlate a netupitant. La frazione media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all’1%; in totale, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata recuperata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione attraverso le due vie sia completa entro il Giorno 29-30 post-somministrazione. Palonosetron Dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,75 mg di [14C]-palonosetron a sei soggetti sani, dall’85% al 93% della radioattività totale è stato escreto nelle urine, mentre dal 5% all’8% è stato eliminato nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine ha rappresentato circa il 40% della dose somministrata. In soggetti sani trattati con palonosetron capsule 0,5 mg, l’emivita di eliminazione terminale (t½) di palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS) e nei pazienti oncologici la t½ è stata di 48 ± 19 ore. Dopo una dose singola di circa 0,75 mg di palonosetron per via endovenosa, la clearance totale corporea di palonosetron nei soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (media ± DS), mentre la clearance renale è stata di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg. Popolazioni speciali Compromissione epatica Netupitant Le concentrazioni massime e l’esposizione totale a netupitant sono aumentate nei soggetti con lieve (n = 8), moderata (n = 8) e grave (n = 2) compromissione epatica, rispetto ai soggetti sani abbinati, anche se si è riscontrata una marcata variabilità individuale sia nei soggetti con compromissione epatica sia nei soggetti sani. L’esposizione a netupitant (Cmax, AUC0-t e AUC0-∞) in confronto con i soggetti sani abbinati è stata più elevata rispettivamente dell’11%, del 28% e del 19% nei soggetti con lieve compromissione epatica e del 70%, 88% e 143% nei soggetti con moderata compromissione epatica. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Palonosetron La compromissione epatica non influisce significativamente sulla clearance totale corporea di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media di palonosetron risultano aumentate nei soggetti con grave compromissione epatica, ciò non richiede una riduzione della dose.
Compromissione renale Netupitant Non sono stati eseguiti studi specifici per valutare l’uso di netupitant in pazienti con compromissione renale. Nello studio ADME, meno del 5% di tutto il materiale correlato a netupitant è stato escreto nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato nelle urine; pertanto, l’accumulo di netupitant o dei metaboliti dopo una dose singola risulterebbe trascurabile. Inoltre, lo studio di farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato correlazioni tra i parametri di farmacocinetica di netupitant e i marcatori di disfunzione renale. Palonosetron Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nei pazienti con compromissione grave, rispetto ai soggetti sani. In uno studio di farmacocinetica di popolazione, i pazienti con ridotta clearance della creatinina (CLCR) avevano anche una ridotta clearance di palonosetron; tuttavia, questa riduzione non porterebbe a una variazione significativa dell’esposizione a palonosetron. Pertanto, Akynzeo può essere somministrato senza aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Netupitant e palonosetron non sono stati valutati in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Palonosetron Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Gli studi preclinici indicano che palonosetron solo a concentrazioni molto elevate può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Nel ratto, la degenerazione dell’epitelio seminifero è stata associata a palonosetron in seguito a uno studio di tossicità a dosi ripetute orali, della durata di un mese. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi sugli animali riguardanti il passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6). Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 15 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che il medicinale è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati non sono ritenuti di rilevanza clinica. Netupitant e associazione con palonosetron Negli studi preclinici di sicurezza farmacologica e tossicità a dose singola e a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) è stata osservata con netupitant, dopo la somministrazione ripetuta nei ratti e nei cani. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo il periodo di recupero. Non è nota la significatività di questi risultati per gli esseri umani. Gli studi preclinici indicano che netupitant e i suoi metaboliti e l’associazione con palonosetron solo a concentrazioni molto elevate possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione. Gli studi di riproduzione condotti negli animali con netupitant non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Un aumento dell’incidenza di anomalie posizionali fetali degli art
74 delle zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio è stato osservato dopo la somministrazione giornaliera di netupitant in conigli, a una dose di 10 mg/kg/die e superiore, durante il periodo dell’organogenesi. In uno studio pilota per la determinazione della dose condotto nel coniglio, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di un’unica figliata, nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. Non è nota la rilevanza di questi risultati per gli esseri umani. Non sono disponibili dati ottenuti da studi sugli animali con netupitant riguardanti il passaggio transplacentare e l’allattamento. Netupitant non è mutageno.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Glicerolo (E 422) Gomma di xantano Acido citrico Sodio citrato diidrato Sorbato di potassio Sorbitolo, liquido (non cristallizzante) (E 420) Acqua depurata
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Bustina da 10 mL in PET/ALU/PE (poliestere/alluminio/polietilene). Disponibile in confezione da 1 o 4 bustine singole confezionate in un imballaggio esterno singolo. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irland
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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EU/1/15/1001/005 EU/1/15/1001/006
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 maggio 2015 Data del rinnovo più recente: 9 gennaio 2020
10. Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.e
ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL
A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart Dublin 15 Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).