ALGHEDON

1. Denominazione del medicinale

Alghedon12 microgrammi/ora cerotto transdermico Alghedon 25 microgrammi/ora cerotto transdermico Alghedon 50 microgrammi/ora cerotto transdermico Alghedon 75 microgrammi/ora cerotto transdermico Alghedon 100 microgrammi/ora cerotto transdermico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cerotto transdermico Alghedon 12 microgrammi/ora contiene 1,375 mg di fentanil in un cerotto di 5 cm2 che rilascia 12,5 microgrammi di fentanil/ora. Ogni cerotto transdermico Alghedon 25 microgrammi/ora contiene 2,75 mg di fentanil in un cerotto di 10 cm2 che rilascia 25 microgrammi di fentanil/ora. Ogni cerotto transdermico Alghedon 50 microgrammi/ora contiene 5,5 mg di fentanil in un cerotto di 20 cm2 che rilascia 50 microgrammi di fentanil/ora. Ogni cerotto transdermico Alghedon 75 microgrammi/ora contiene 8,25 mg di fentanil in un cerotto di 30 cm2 che rilascia 75 microgrammi di fentanil/ora. Ogni cerotto transdermico Alghedon 100 microgrammi/ora contiene 11,0 mg di fentanil in un cerotto di 40 cm2 che rilascia 100 microgrammi di fentanil/ora. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Cerotto transdermico Alghedon cerotto transdermico è di forma rettangolare con i bordi arrotondati e una stampa sullo strato di supporto. È posizionato tra due pellicole protettive trasparenti sovradimensionate che devono essere rimosse prima dell'applicazione del cerotto. Ciascun cerotto porta impresso: Alghedon 12 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri arancioni alternate a strisce diagonali arancioni con ripetuto “12 μg/h” in carattere beige. Alghedon 25 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri rossi alternate a strisce diagonali rosse con ripetuto “25 μg/h” in carattere beige. Alghedon 50 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri verdi alternate a strisce diagonali verdi con ripetuto “50 μg/h” in carattere beige. Alghedon 75 µg/h strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri blu alternate a strisce diagonali blu con ripetuto “75 μg/h” in carattere beige Alghedon 100 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri grigi alternate a strisce diagonali grigie con ripetuto “100 μg/h” in carattere beige 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Adulti:

Alghedon è indicato nel trattamento del dolore cronico severo che richiede somministrazione continua a lungo termine di oppioidi. Bambini: Trattamento a lungo termine del dolore cronico severo nei bambini di età superiore a 2 anni che sono già in trattamento con oppioidi. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose di Alghedon deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata a intervalli regolari dopo l’applicazione. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare circa 12, 25, 50, 75, 100 mcg ora di fentanil nella circolazione sistemica, che rappresentano rispettivamente circa 0,3 , 0,6 , 1,2 , 1,8 e 2, 4 mg al giorno. Scelta del dosaggio iniziale La dose appropriata iniziale di Alghedon deve basarsi sull’uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare Alghedon in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni generali e mediche del paziente, inclusi il peso, l’età e il grado di debilitazione nonché il grado di tolleranza agli oppioidi Adulti: Pazienti con tolleranza agli oppioidi Per convertire i pazienti con tolleranza agli oppioidi dal trattamento con oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con Alghedon fare riferimento alla tabella di conversione di potenza equianalgesica sottostante. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario, con variazioni di 12 o 25 mcg/h in modo da raggiungere la dose minima appropriata di Alghedon a seconda della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari. Pazienti naïve agli oppioidi Generalmente la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere considerate vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a Alghedon con un rilascio di 12 mcg/h o 25 mcg/h. A questo punto i pazienti possono passare a Alghedon. In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e Alghedon è l’unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste anche se per iniziare la terapia viene utilizzata la dose più bassa di Alghedon (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Conversione della potenza equianalgesica Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di Alghedon deve essere basata sulla dose giornaliera dell’oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di Alghedon, seguire i passaggi riportati di seguito. 1. Calcolare la dose delle 24 ore (mg/die) dell’oppioide attualmente utilizzato. 2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore utilizzando i fattori di moltiplicazione nella Tabella 1 per la via di somministrazione appropriata. 3. Per ricavare la dose di Alghedon corrispondente alla dose equianalgesica calcolata di morfina per le 24 ore, usare la Tabella 2 o Tabella 3 di conversione della dose come segue: a. la Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell’oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1) b. la Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1).

Tabella 1: Tabella di conversione – Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi precedenti alla dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore (mg/die di oppioide precedente x fattore di moltiplicazione= dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore) Oppiode precedente Via di somministrazione Fattore di moltiplicazione morfina orale 1a parenterale 3 buprenorfina sublinguale 75 parenterale 100 codeina orale 0,15 parenterale 0,23b diamorfina orale 0,5 parenterale 6b fentanil orale - parenterale 300 idromorfone orale 4 parenterale 20b ketobemidone orale 1 parenterale 3 levorfanolo orale 7,5 parenterale 15b metadone orale 1,5 parenterale 3b ossicodone orale 1,5 parenterale 3 ossimorfone rettale 3 parenterale 30b petidina orale - parenterale 0,4b tapentadolo orale 0,4 parenterale - tramadolo orale 0,25 parenterale 0,3 a La potenza orale/IM per la morfina è basata sull’esperienza clinica in pazienti con dolore cronico. b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con morfina per stabilirne la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passa dalla via parenterale alla via orale. Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15. Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di Alghedon in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti con necessità di rotazione dell’oppioide o per i pazienti clinicamente meno stabili il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1)1 Morfina Orale nelle 24 ore Dose di Alghedon (mg/die) (mcg/h) <90 90-134 135-224 12 25 50 225-314 75

315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 1. Negli studi clinici questi intervalli di dosi giornaliere orali di morfina sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con Alghedon. Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di Alghedon in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1) Dose orale di morfina nelle 24 ore (mg/die) Dose di Alghedon (mcg/h)  44 12 45-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di Alghedon non può essere effettuata prima di 24 ore dall’applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto transdermico. Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente sino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica con Alghedon. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento Il cerotto di Alghedon deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata sulla base dell’impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L’aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 o di 25 mcg/h, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale 45/90 mg/die ≈ Alghedon 12/25 mcg/h) e dell’entità del dolore del paziente. In seguito a un incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto, dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerotto della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose. Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di un cerotto di Alghedon alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione per il dolore “breakthrough”. Quando la dose di Alghedon supera i 300 mcg/h per alcuni pazienti potrebbero essere necessari metodi addizionali o alternativi di somministrazione dell’oppioide.

In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4). Se l’analgesia è insufficiente, soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di Alghedon può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose, oppure la dose può essere aumentata dopo 72 ore. Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il paziente deve essere attentamente monitorato. Durata e obiettivi del trattamento Prima di iniziare il trattamento con Alghedon deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi dello stesso, e un piano per la conclusione del trattamento, in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4). Interruzione della terapia con Alghedon Se fosse necessario interrompere la terapia con Alghedon, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale, iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di Alghedon. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmatica di fentanil diminuisca del 50%. In generale, l’interruzione dell’analgesia di tipo oppiaceo deve essere graduale al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Vi sono state segnalazioni in merito alla comparsa di gravi sintomi da astinenza e dolore incontrollato dovuta a un'interruzione rapida di analgesici oppioidi in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. La riduzione progressiva della dose deve basarsi sulla dose individuale, sulla durata del trattamento e sulla risposta del paziente al dolore e ai sintomi da astinenza. Nei pazienti in trattamento da lungo tempo, può essere necessaria una riduzione della dose ancora più graduale. Nei pazienti in trattamento da breve tempo, si può prendere in considerazione uno schema di riduzione più rapida. I sintomi da astinenza da oppiacei possono insorgere in alcuni pazienti dopo la conversione o l’aggiustamento della dose. Le tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da altri oppioidi a Alghedon e non da Alghedon ad altre terapie, per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e di causare un possibile sovradosaggio. Popolazioni speciali Anziani I pazienti anziani devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di Alghedon. Compromissione renale ed epatica I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale o epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di Alghedon.

Popolazione pediatrica Bambini di età uguale o superiore ai 16 anni Seguire la posologia raccomandata per gli adulti. Bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni Alghedon deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) e che stanno già ricevendo almeno 30 mg di morfina orale equivalenti al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppiodi orali o parenterali a Alghedon, fare riferimento alla conversione della potenza Equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di Alghedon in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4). Tabella 4: Dose raccomandata di Alghedon per pazienti pediatrici1 in base alla dose giornaliera di morfina orale2 Morfina orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di Alghedon (mcg/h) 30-44 45-134 12 25 1 La conversione a Alghedon per dosi superiori a 25 mcg/h è uguale a quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2). 2 Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversione a Alghedon. In due studi pediatrici la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente: una dose giornaliera da 30 mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con un cerotto di Alghedon 12 mcg/h. Questa tabella di conversione per i bambini si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o suo equivalente) a Alghedon cerotti. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni da Alghedon ad altri oppioidi, poiché potrebbe comportare un sovradosaggio L’effetto analgesico della prima dose di cerotti di Alghedon non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto durante le prime 12 ore dopo il passaggio a Alghedon, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici. Nelle successive 12 ore, questi analgesici devono essere somministrati in base alla necessità clinica. Si raccomanda di monitorare il paziente per la valutazione degli eventi avversi, che possono includere ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con Alghedon o durante l’aumento graduale della dose (vedere Paragrafo 4.4). Alghedon non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento nei bambini Il cerotto di Alghedon deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l’effetto analgesico di Alghedon è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d’azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell’entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/h.

Modo di somministrazione Alghedon è un cerotto per uso transdermico. Alghedon deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio. Nei bambini piccoli la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto. La sede di applicazione deve essere depilata (un’area glabra è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell’applicazione. Se la sede di applicazione necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua (pulita). Non devono essere usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso. Cerotti tagliati, divisi, o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati. Alghedon deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dall'involucro sigillato. Per rimuovere il cerotto dalla bustina di protezione, individuare l’area di taglio (indicata sull’etichetta da una freccia). Tagliare lungo la linea indicata utilizzando le forbici, facendo attenzione a non danneggiare il cerotto, quindi strappare attentamente la bustina. Aprire ulteriormente l’involucro lungo entrambi i lati in modo da avere la bustina aperta come un libro. Rimuovere lo strato protettivo facilmente rimovibile. Quindi rimuovere il rivestimento partendo da un angolo del cerotto. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi accertandosi che i bordi siano ben aderenti, quindi lavarsi le mani in acqua corrente. Alghedon deve essere portato per 72 ore ininterrottamente. Ogni nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto della pelle diverso dal precedente dopo la rimozione di quest’ultimo. Lasciar passare diversi giorni prima di applicare un nuovo cerotto nella stessa area cutanea. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Dolore acuto o postoperatorio, poiché non è possibile aumentare gradualmente la dose durante un impiego a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. Severa depressione respiratoria. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego I pazienti che hanno manifestato eventi avversi seri devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di Alghedon, o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e si riducono a circa il 50% dopo 20-27 ore. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che Alghedon contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l'uso. A causa dei rischi, inclusi gli esiti fatali, associati all'ingestione accidentale, all'uso improprio e all'abuso, è necessario raccomandare ai pazienti e alle persone che si occupano di loro di tenere Alghedon in un luogo sicuro e protetto, inaccessibile ad altre persone. Pazienti naïve e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi L’uso di cerotti transdermici di fentanil in pazienti naïve agli oppioidi è stato associato con rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato come terapia oppioide iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di Alghedon come terapia iniziale in pazienti naïve agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o renale. L

tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di utilizzare Alghedon in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Depressione respiratoria Con Alghedon, in alcuni pazienti, si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto di Alghedon. L’incidenza di depressione respiratoria aumenta con l’aumentare della dose di Alghedon (vedere paragrafo 4.9). Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, come apnea centrale del sonno (ACS) e ipossia correlata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in maniera dose-dipendente. Nei pazienti che presentano ACS, valutare la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Rischio derivante dall'uso concomitante di depressivi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati, alcol e farmaci narcotici depressivi del SNC L'uso concomitante di Alghedon e medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati, alcol o medicinali narcotici depressivi del SNC, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi deve essere riservata per quei pazienti per cui non sono disponibili opzioni alternative di trattamento. Se si è deciso di prescrivere Alghedon in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In virtù di ciò, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Malattia polmonare cronica Alghedon può avere effetti indesiderati più severi in pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti gli oppioidi possono ridurre il drive respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree. Effetti del trattamento a lungo termine e tolleranza: In tutti i pazienti, nel caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza agli effetti analgesici, iperalgesia, dipendenza fisica e dipendenza psicologica, mentre si sviluppa una tolleranza incompleta per alcuni effetti indesiderati come la stitichezza indotta da oppioidi. In particolare nei pazienti con dolore cronico non oncologico, è stato segnalato che potrebbero non sperimentare un miglioramento significativo dell'intensità del dolore dal trattamento continuo con oppioidi a lungo termine. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Quando si decide che non vi sono benefici per la continuazione, si deve applicare una graduale riduzione della dose per affrontare i sintomi di astinenza. Non interrompere bruscamente l'assunzione di Alghedon in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. In caso di brusca interruzione della terapia o riduzione della dose può insorgere una sindrome da astinenza. Vi sono state segnalazioni in merito alla possibile comparsa di gravi sintomi di astinenza e dolore incontrollato dovuta a una riduzione rapida di Alghedon in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Quando un paziente non necessita più della terapia, è consigliabile ridurre la dose gradualmente per minimizzare i sintomi di astinenza. La riduzione graduale di una dose elevata può richiedere da settimane a mesi. La sindrome da astinenza da medicinali oppioidi è caratterizzata da alcuni o da tutti i seguenti sintomi: irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sbadigli, sudorazione, brividi, mialgia, midriasi e palpitazioni. Possono insorgere anche altri sintomi come irritabilità, agitazione, ansia, ipercinesia, tremore, debolezza, insonnia, anoressia, crampi addominali, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza respiratoria o della frequenza cardiaca. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) L'uso ripetuto di Alghedon può portare a disturbo da uso di oppioidi (OUD). Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abus

l'uso improprio intenzionale di Alghedon può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Alghedon e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito ai rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti trattati con medicinali oppioidi devono essere monitorati per segni di OUD, come comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es. richieste di nuove somministrazioni troppo precoci), in particolare in caso di pazienti a rischio aumentato. Ciò include la revisione di oppioidi concomitanti e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione la consultazione con uno specialista delle dipendenze, se si deve sospendere l'assunzione degli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Patologie del sistema nervoso centrale inclusa ipertensione intracranica Alghedon deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO2, come quelli con segni di aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o coma. Alghedon deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da tumori cerebrali. Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia e deve pertanto essere somministrato con cautela ai pazienti con bradiaritmie. Ipotensione Gli oppioidi possono causare ipotensione, soprattutto in pazienti con ipovolemia acuta. Ipotensione e/o ipovolemia sintomatiche sottostanti devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con cerotti transdermici di fentanil. Compromissione epatica Poiché fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica può ritardarne l’eliminazione. Se i pazienti con compromissione epatica ricevono Alghedon, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose di Alghedon deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi. Se pazienti con compromissione renale ricevono Alghedon, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Febbre/esposizione a sorgenti esterne di calore Le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare se la temperatura cutanea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto i pazienti con febbre devono essere monitorati per gli effetti indesiderati degli oppioidi e la dose di Alghedon deve essere aggiustata se necessario. È possibile che avvenga un aumento temeperatura-dipendente del rilascio di fentanil dal sistema che può portare a sovradosaggio e morte. Tutti i pazienti devono evitare l’esposizione del sito di applicazione di Alghedon a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti,

esposizioni intensive al sole, borse di acqua calda, lunghi bagni in acqua calda, saune e idromassaggi termali caldi. Sindrome serotoninergica Si raccomanda cautela, quando Alghedon è somministrato in concomitanza a medicinali che interessano i sistemi di trasmissione serotoninergica Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina come gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI), e alcuni principi attivi che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoamino ossidasi [IMAO]). La sindrome serotoninergica può verificarsi alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.5). La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (es. iperriflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta la sindrome serotoninergica il trattamento con Alghedon deve essere interrotto. Interazioni con altri medicinali Inibitori di CYP3A4: L’uso concomitante di Alghedon con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o a un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonché causare depressione respiratoria grave. Quindi, l’uso concomitante di Alghedon e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di Alghedon. La durata dell’inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di Alghedon, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore del CYP3A4 per conoscerne l’emivita del principio attivo e la durata dell’effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con Alghedon deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di Alghedon con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di Alghedon deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5). Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non utilizzatore (particolarmente nei bambini) mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un’overdose da oppioidi per il non-utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non-utilizzatore (vedi paragrafo 4.9). Uso in pazienti anziani I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minora capacità di eliminazione, un’emivita prolungata del farmaco e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con Alghedon devono essere tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta, se necessario (vedere paragrafo 5.2). Tratto gastrointestinal

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell'effetto costipante del fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi, e deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o sospettato ileo paralitico, il trattamento con Alghedon deve essere interrotto. Pazienti con miastenia grave Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave. Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Alghedon non deve esser somministrato a pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita, indipendentemente dalla dose somministrata di Alghedon sistema transdermico. Alghedon non è stato studiato e non deve essere usato in bambini al di sotto dei 2 anni. Alghedon deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Per premunirsi dall’ingestione accidentale da parte dei bambini, scegliere con cura il sito di applicazione per Alghedon (vedi paragrafi 4.2 e 6.6) e monitorare attentamente l’adesione del cerotto. Iperalgesia indotta da oppioidi: L'iperalgesia indotta da oppioidi (IIO) è una risposta paradossa a un oppioide caratterizzata da un aumento della percezione del dolore malgrado l'esposizione stabile o aumentata all'oppioide stesso. È diversa dalla tolleranza, in cui è necessario aumentare la dose di un oppioide per ottenere lo stesso effetto analgesico o trattare un dolore ricorrente. L'IIO può manifestarsi come un aumento del livello del dolore, un dolore più generalizzato (ossia meno focale) o un dolore derivante da stimoli (allodinia) normali (ossia non dolorosi) senza evidenze di progressione della malattia. In caso di sospetta IIO, la dose di oppioidi deve essere ridotta o diminuita gradualmente, se possibile. Effetti endocrini Gli oppioidi come il fentanil possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisario-surrene o - gonadico, specialmente dopo un uso prolungato. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati includono un aumento della prolattina sierica e diminuzione del cortisolo e testosterone plasmatici. Segni e sintomi clinici possono manifestarsi a causa di questi cambiamenti ormonali. Se si sospetta un effetto endocrino come l'iperprolattinemia o l'insufficienza surrenalica, è raccomandato un adeguato esame di laboratorio e dovrebbe essere considerata la sospensione del trattamento con ALGHEDON. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacodinamiche Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L'uso concomitante di Alghedon ed altri medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (comprendenti benzodiazepine e altri sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi, alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC, miorilassanti e gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. La prescrizione concomitante di sostanze depressive del SNC e di Alghedon deve essere riservata ai pazienti per cui non sono possibili opzioni terapeutiche alternative.

L'uso di uno qualsiasi di questi medicinali in concomitanza a Alghedon richiede un monitoraggio intenso e l’osservazione. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4). Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) L’uso di Alghedon non è raccomandato in pazienti che richiedono la somministrazione contemporanea di IMAO. Sono state segnalate interazioni severe e imprevedibili con gli IMAO, comprendenti un potenziamento degli effetti degli oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto Alghedon non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all’interruzione della terapia con IMAO. Medicinali serotoninergici La co-somministrazione di fentanil con medicinali serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Usare in concomitanza con cautela. Osservare attentamente il paziente, in particolare durante l'inizio del trattamento e l'aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicinali hanno elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa, quindi antagonizzano in parte l'effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza in pazienti dipendenti dagli oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) Fentanil, principio attivo ad elevata clearance, viene rapidamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. L’uso concomitante di Alghedon e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati e potrebbe causare depressione respiratoria grave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti di CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati. Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la co-somministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e Alghedon non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la co-somministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil e.v. a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4), la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione è nota, ma può essere maggiore che con la somministrazione e.v. a breve durata d’azione. Induttori del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e Alghedon. La dose di Alghedon può richiedere un aumento oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino al raggiungimento d

effetti stabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l’elenco non è completo). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non esistono dati adeguati sull’uso di Alghedon nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo, sebbene fentanil quando utilizzato per via endovenosa come anestetico abbia dimostrato di attraversare la barriera placentare nelle donne in gravidanza. È stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica con cerotti transdermici di fentanil durante la gravidanza. Alghedon non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. L’uso di Alghedon non è raccomandato durante il parto poiché non può essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil attraversa la placenta, l’uso di Alghedon durante il parto può provocare depressione respiratoria nel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocare sedazione/depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. L’allattamento con latte materno dovrà pertanto essere interrotto durante il trattamento con Alghedon e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Alghedon può compromettere le capacità psico-fisiche necessarie allo svolgimento di compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati La sicurezza dei cerotti transdermici di fentanil è stata valutata in 1565 soggetti adulti e 289 pediatrici che hanno preso parte ad 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato vs placebo; 7 in aperto, vs controllo attivo; 3 in aperto, non controllati) nel trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico.. Tutti questi soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose di cerotti transdermici di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥ 10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), costipazione (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%) e cefalea (11,8%). Le reazioni avverse riportate con l’uso di fentanil cerotto transdermico in questi studi clinici, incluse le reazioni avverse sopra menzionate, e quelle rilevate nell’ esperienza post-marketing, sono elencate nella Tabella 5 sottostante. Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili). Le reazioni avverse sono raggruppate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi ed in ordine decrescente di gravità all’interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico, Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide Patologie endocrine Carenza di androgeni Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Insonnia, Depressione, Ansia, Stato confusionale, Allucinazioni Agitazione, Disorientame nto, Umore euforico Delirium, dipendenza Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, Capogiro, Cefalea Tremore, Parestesia Ipoestesia, Convulsioni (incluse convulsioni cloniche e da grande male), Amnesia, Riduzione del livello di coscienza, perdita di coscienza Patologie dell’occhio Visione offuscata Miosi Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Palpitazioni, Tachicardia Bradicardia, Cianosi Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria, Sofferenza Respiratoria Apnea, Ipoventilazi one Bradipnea Patologie gastrointestina li Nausea, Vomito, Costipazione Diarrea, Bocca secca, Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Dispepsia Ileo, Disfagia Subile

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi, Prurito, Eruzione cutanea, Eritema Eczema, Dermatite allergica, patologia della cute, Dermatite, Dermatite da contatto Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Contrazione muscolare Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, Disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Affaticamento, Edema periferico, Astenia, Malessere, Sentire freddo Reazione in sede di applicazione, Malattia similinfluenzale, Percezione di variazione della temperatura corporea, Ipersensibilit à nella sede di applicazione, Sindrome da astinenza da droghe, piressia* Dermatite in sede di applicazione , Eczema in sede di applicazione Tolleranza al farmaco *La frequenza assegnata (non comune) si basa sulle analisi di incidenza che comprendono solo studi clinici su soggetti adulti e pediatrici con dolore non-oncologico. Popolazione pediatrica La sicurezza di fentanil cerotti transdermici è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno assunto almeno una dose di fentanil cerotti transdermici e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con fentanil cerotti transdermici è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all’uso di fentanil cerotti transdermici nei bambini di appena 2 anni se utilizzato come indicato.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza da questi 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), costipazione (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%). Tolleranza Con l’uso ripetuto può svilupparsi tolleranza. Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di Alghedon può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti è possibile osservare sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) in seguito alla conversione dal loro precedente trattamento analgesico con oppioidi ad Alghedon oppure se la terapia viene interrotta all’improvviso (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico di cerotti transdermici di fentanil durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza con farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi e segni Le manifestazioni di un sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria. Con il sovradosaggio di fentanil è stata osservata anche leucoencefalopatia tossica. Trattamento Per la gestione della depressione respiratoria, le contromisure immediate comprendono la rimozione del cerotto di Alghedon e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di un antagonista oppioide specifico, come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose di antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di “rinarcotizzazione” dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o l’infusione continua di naloxone. L’inversione dell’effetto narcotico può avere come risultato l’insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale; se appropriato, si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all'assistenza o al controllo della respirazione. Devono essere mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati. Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere considerata la possibile ipovolemia, e la condizione deve essere trattata con un'adeguata fluidoterapia per via parenterale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, Oppioidi, Derivati della fenilpiperidina. Codice ATC: N02AB03 Meccanismo d’azione Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce prevalentemente con il recettore oppioide μ. Le sue principali azioni terapeutiche sono analgesia e sedazione. Popolazione pediatrica La sicurezza di fentanil cerotto transdermico è stata valutata in 3 studi in aperto in 289 pazienti pediatrici con dolore cronico, di età compresa tra 2 e 17 anni, dei quali 80 avevano tra 2 e 6 anni. Dei 289 soggetti arruolati nei 3 studi, 110 hanno iniziato fentanil cerotto transdermico alla dose di 12 mcg/h. Tra questi 110 soggetti, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza <30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno, 66 (60,0%) 30-44 mg, e 12 (10,9%) >45 mg (dati non disponibili per 9 [8,2%] soggetti). I restanti 179 soggetti hanno usato dosaggi iniziali ≥25 mcg/h, 174 (97,2%) dei quali ricevevano dosi di oppioidi >45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno. Per quanto riguarda i 5 soggetti la cui dose iniziale è stata ≥ 25 mcg/h e la dose degli oppioidi precedenti era <45 mg equivalenti di morfina orale al giorno, 1 (0,6%) soggetto riceveva <30 mg e 4 (2,2%) ricevevano 30-44 mg (vedere paragrafo 4.8). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Alghedon fornisce il rilascio sistemico continuo di fentanil durante tutto il periodo di applicazione di 72 ore. In seguito all’applicazione di Alghedon, la cute al di sotto del sistema assorbe il fentanil, e un deposito di fentanil si concentra negli strati superiori della cute. Fentanil quindi entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati epidermici assicurano che la velocità di rilascio sia relativamente costante. Il gradiente di concentrazione esistente tra il sistema e la minore concentrazione cutanea spinge il rilascio del farmaco. La biodisponibilità media di fentanil dopo l’applicazione del cerotto transdermico è del 92%. Dopo la prima applicazione di Alghedon, le concentrazioni plasmatiche di fentanil aumentano gradualmente, stabilizzandosi generalmente tra 12 e 24 ore, e rimanendo relativamente costanti per il resto del periodo di applicazione di 72 ore. Al termine della seconda applicazione di 72 ore viene raggiunta la concentrazione di steady state, che viene mantenuta durante le successive applicazioni di un cerotto della stessa dimensione. A causa dell’accumulo, i valori di AUC e di Cmax nell’intervallo tra due somministrazioni allo steady state sono superiori del 40% circa a quelli dell’applicazione singola. I pazienti raggiungono e mantengono una concentrazione plasmatica di steady-state che è determinata dalla variabilità individuale della permeabilità cutanea e dell’eliminazione del fentanil dall’organismo. È stata osservata un’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche. Un modello farmacocinetico ha suggerito che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare del 14% (range 0-26%) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece dell’applicazione raccomandata dopo 72 ore. Un rialzo della temperatura cutanea può accentuare l’assorbimento di fentanil per via transdermica (vedere paragrafo 4.4). Un aumento della temperatura cutanea ottenuto collocando un termoforo (cuscinetto riscaldante) regolato a calore basso sopra il cerotto di Alghedon durante le prime 10 ore di un’applicazione singola ha aumentato il valore medio dell’AUC di fentanil di 2,2 volte e la concentrazione media al termine dell’applicazione del calore del 61%. Distribuzione Fentanil è rapidamente distribuito ai diversi tessuti e organi, come indicato dall’ampio volume di distribuzione (3-10 L/kg dopo somministrazione endovenosa nei pazienti). Fentanil si accumula nella muscolatura scheletrica e nel grasso e viene rilasciato lentamente nel sangue.

In uno studio in pazienti oncologici trattati con fentanil transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era mediamente del 95% (range 77-100%). Fentanil attraversa facilmente la barriera emato-encefalica; attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno. Biotrasformazione Fentanil è una sostanza con clearance elevata ed è rapidamente ed estesamente metabolizzato, principalmente dal citocromo CYP3A4, nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e gli altri metaboliti sono inattivi. Non sembra che la pelle metabolizzi fentanil rilasciato per via transdermica. Questo è stato determinato in un test in cheratociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal cerotto è stato ritrovato come fentanil immodificato apparso nella circolazione sistemica. Eliminazione Dopo applicazione del cerotto per 72 ore, l’emivita media di fentanil varia da 20 a 27 ore. In conseguenza all’assorbimento continuato di fentanil dal deposito cutaneo dopo la rimozione del cerotto, l’emivita del fentanil dopo somministrazione transdermica è circa 2-3 volte più lunga che dopo somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi della clearance totale di fentanil nei diversi studi in generale vanno da 34 a 66 L/h. Entro 72 ore dalla somministrazione di fentanil per via endovenosa circa il 75% della dose viene escreto nelle urine e circa il 9% nelle feci. L’escrezione avviene per la maggior parte sotto forma di metaboliti, con meno del 10% sotto forma di principio attivo. Linearità/Non linearità Le concentrazioni plasmatiche di fentanil raggiunte sono proporzionali alla dimensione del cerotto di Alghedon. La farmacocinetica di fentanil transdermico non cambia con applicazioni ripetute. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Esiste un’elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di fentanil, nelle relazioni tra concentrazioni, effetti terapeutici e indesiderati, e nella tolleranza agli oppioidi. La concentrazione minima efficace di fentanil dipende dall’intensità del dolore e dal precedente uso di terapia con oppioidi. Sia la concentrazione minima efficace sia la concentrazione tossica aumentano con la tolleranza. Pertanto non può essere stabilito un range di concentrazioni terapeutiche ottimali di fentanil. L’aggiustamento della dose individuale di fentanil deve essere necessariamente basato sulla risposta del paziente e sul suo livello di tolleranza. Si deve tenere conto di un tempo di latenza di 12-24 ore dopo l’applicazione del primo cerotto e dopo un incremento della dose. Popolazioni speciali Anziani I dati derivanti dagli studi con fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani possano avere una clearance ridotta, un’emivita prolungata ed essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti giovani. In uno studio condotto con fentanil cerotto transdermico, soggetti anziani sani mostravano una farmacocinetica di fentanil che non differiva significativamente dai soggetti giovani sani, sebbene i picchi delle concentrazioni plasmatiche tendessero ad essere inferiori e i valori medi di emivita erano prolungati a circa 34 ore. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per i segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Ci si aspetta che l’influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica di fentanil sia limitata, poiché l’escrezione urinaria di fentanil immodificato è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati per via renale. Tuttavia, poiché tale influenza non è stata valutata, si raccomanda cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica I pazienti con funzione epatica compromessa devono essere monitorati accuratamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose di Alghedon deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4). I dat

in soggetti con cirrosi e i dati simulati in soggetti con differenti gradi di compromissione della funzionalità epatica trattati con fentanil transdermico suggeriscono che le concentrazioni di fentanil possano essere aumentate e la clearance ridotta rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Le simulazioni suggeriscono che l’AUC allo steady-state dei pazienti con malattia epatica di Grado B di Child-Pugh (Punteggio Child-Pugh = 8) sia circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (Grado A; Punteggio Child-Pugh = 5,5). Per quanto riguarda i pazienti con epatopatia di Grado C (Punteggio Child-Pugh = 12,5), i risultati indicano che la concentrazione di fentanil si accumula ad ogni somministrazione, portando questi pazienti ad avere una AUC allo steady state circa 3,72 volte maggiore. Popolazione pediatrica Le concentrazioni di fentanil sono state misurate in oltre 250 bambini di età da 2 a 17 anni che hanno ricevuto cerotti di fentanil nel range di dose da 12,5 a 300 mcg/h. Aggiustando per il peso corporeo, la clearance (L/h/kg) sembra essere maggiore di circa l’80% nei bambini di età da 2 a 5 anni e del 25% in quelli di 6-10 anni, in confronto ai bambini di 11-16 anni che ci si aspetta abbiano una clearance simile agli adulti. Questi dati sono stati presi in considerazione per determinare le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute. Gli studi convenzionali di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo embrionale sono stati condotti somministrando fentanil per via parenterale. In uno studio sui ratti fentanil non ha influenzato la fertilità maschile. Alcuni studi su ratti femmina hanno mostrato riduzione della fertilità e aumento della mortalità embrionale. Gli effetti sull’embrione erano dovuti a tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull’embrione in via di sviluppo. Non c’è stata indicazione di effetti teratogeni in studi in due specie (ratto e coniglio). In uno studio sullo sviluppo pree post-natale il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che riducevano leggermente il peso delle madri. Questo effetto potrebbe essere dovuto a modificazioni delle cure materne o a un effetto diretto di fentanil sui piccoli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole. I test di mutagenicità nei batteri e nei roditori hanno prodotto risultati negativi. Fentanil ha indotto effetti mutageni in cellule di mammifero in vitro, analogamente agli altri analgesici oppioidi. Un rischio mutageno per l’uso di dosi terapeutiche sembra improbabile, poiché gli effetti sono apparsi solo a concentrazioni elevate. Uno studio di carcinogenicità (iniezioni sottocutanee giornaliere di fentanil HCl per due anni in ratti Sprague Dawley) non ha indotto reperti indicativi di potenziale oncogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Strato esterno di rivestimento Film di polietilene tereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Strato di supporto Film di polietilene tereftalato pigmentato/etilen-vinil-acetato copolimero. Strato adesivo del farmaco Silicone adesivo (polidimetilsiloxano, resina di silicati) Polidimetilsiloxano.

Membrana che controlla il rilascio Film di etilene vinilacetato copolimero. Strato adesivo alla pelle Silicone adesivo (polidimetilsiloxano, resina di silicati) Polidimetilsiloxano. Strato di rilascio Film di polietilene tereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Inchiostri di stampa Beige e arancione o rosso o verde o blu o grigio. 6.2. Incompatibilità Per prevenire interferenze con le proprietà adesive di Alghedon, non si devono applicare creme, oli, lozioni o polveri sull’area della cute dove è applicato il cerotto. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Il prodotto è confezionato in una bustina a prova di bambino, con un foglio di alluminio come barriera principale e uno strato sigillato a contatto con il cerotto. Il prodotto è posto tra le 2 pareti della bustina, con lo strato termosaldato (polietilen-co-acido metacrilico copolimero) di entrambe le sezioni a contatto con il prodotto. Confezioni: 1, 3, 5, 10, 16 e 20 cerotti transdermici. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Istruzioni per lo smaltimento: I cerotti usati devono essere ripiegati in modo tale che il lato adesivo aderisca su se stesso e successivamente devono essere eliminati in sicurezza. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. SPA Viale Amelia, 70 00181 - ROMA Su licenza di Lavipharm

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039014257 12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039014269 12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039014271 12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039014283 12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039014295 12 microgrammi/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039014307 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039014016 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039014028 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039014030 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039014042 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039014055 25 microgrammi/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039014067 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039014079 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039014081 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039014093 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039014105 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039014117 50 microgrammi/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039014129 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039014131 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039014143 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039014156 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039014168 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039014170 75 microgrammi/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039014182 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 1 cerotto in bustina AIC n. 039014194 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 3 cerotti in bustina AIC n. 039014206 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 5 cerotti in bustina AIC n. 039014218 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 10 cerotti in bustina AIC n. 039014220 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 16 cerotti in bustina AIC n. 039014232 100 microgrammi/ora cerotti transdermici, 20 cerotti in bustina AIC n. 039014244

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16/02/2010 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 22/05/2018

10. Data di revisione del testo

Settembre 2025