AMELUZ

1. Denominazione del medicinale

Ameluz 78 mg/g gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un grammo (g) di gel contiene 78 mg di acido 5-aminolevulinico (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Un grammo di gel contiene 2,4 mg di benzoato di sodio (E211), 3 mg di fosfatidilcolina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel di colore da bianco a giallastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della cheratosi attinica di severità da lieve a moderata (grado Olsen da 1 a 2; vedere

paragrafo 5.1) e della cancerizzazione di campo negli adulti.

Trattamento del carcinoma basocellulare superficiale e/o nodulare non adatto al trattamento chirurgico

a causa di possibile morbilità correlata al trattamento e/o a un insoddisfacente risultato cosmetico negli

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia negli adulti

Per il trattamento delle cheratosi attiniche (AK) di viso e cuoio capelluto, una seduta di terapia

fotodinamica (con luce solare naturale o una lampada a luce rossa o a luce solare artificiale) sarà

effettuata per lesioni singole o multiple o per campi interi di cancerizzazione (aree della pelle dove le

lesioni multiple di AK sono circondate da un’area caratterizzata da danno attinico e indotto dal sole

entro un campo limitato).

Per il trattamento delle cheratosi attiniche (AK) nelle regioni corporee di tronco, collo o estremità,

sarà effettuata una seduta di terapia fotodinamica a luce rossa a spettro ridotto.

Le lesioni causate da cheratosi attinica o i campi saranno valutati tre mesi dopo il trattamento. Le

lesioni o i campi trattati che non si sono risolti completamente dopo 3 mesi devono essere nuovamente

Per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC), due sedute di terapia fotodinamica con

lampada a luce rossa saranno effettuate per lesioni singole o multiple con un intervallo di circa una

settimana tra le sedute. Le lesioni da carcinoma basocellulare saranno valutate 3 mesi dopo l’ultimo

trattamento. Le lesioni che non si sono risolte completamente dopo 3 mesi devono essere nuovamente

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Ameluz nella popolazione pediatrica. Non ci

sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Ameluz è per uso cutaneo.

Ameluz deve essere somministrato sotto la guida di un medico, un infermiere o un altro operatore

sanitario esperto nell’uso della terapia fotodinamica. Quando è richiesto l’uso di una lampada a luce

rossa o a luce solare artificiale, il trattamento deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Trattamento della AK, della cancerizzazione di campo e del BCC con una lampada a luce rossa:

a) Preparazione delle lesioni: prima di somministrare Ameluz, tutte le lesioni devono essere pulite

accuratamente con un tampone di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la

pelle. È necessario rimuovere accuratamente desquamazioni e croste e tutte le superfici delle

lesioni devono essere delicatamente rese ruvide. Si

deve prestare attenzione affinché non si

verifichino emorragie. Le lesioni BCC nodulari sono spesso ricoperte da uno strato di cheratina

epidermica intatto che deve essere rimosso. Il materiale tumorale esposto deve essere rimosso

delicatamente senza tentare l’escissione oltre i margini del tumore.

b) Applicazione del gel: si deve applicare Ameluz sulla superficie della lesione o sui campi interi di

cancerizzazione e su 5 mm circa dell’area circostante formando una pellicola di circa 1 mm di

spessore (circa 20 cm2 di superficie per tubo). Il gel deve essere applicato utilizzando una spatola

o con la punta delle dita, dei guanti, e deve essere lasciato asciugare per 10 minuti circa prima di

coprire l’area da trattare con un bendaggio che impedisca il passaggio della luce. Dopo 3 ore di

incubazione, rimuovere il bendaggio ed eliminare il gel rimanente.

È possibile applicare il gel sulla pelle sana attorno alle lesioni. Si deve evitare il contatto diretto di

Ameluz con gli occhi e le mucose (mantenere una distanza di 1 cm). In caso di contatto

accidentale, si raccomanda di sciacquare con acqua.

c) Irraggiamento: dopo la pulizia delle lesioni, l’intera superficie da trattare verrà irraggiata con una

sorgente di luce rossa, con uno spettro ristretto di circa 630 nm e una dose di luce pari a circa

2 oppure con uno spettro più ampio e continuo nell’intervallo tra 570 e 670 nm con una

dose di luce compresa tra 75 e 200 J/cm2. È importante assicurare la somministrazione della

corretta dose di luce. La dose di luce totale si determina in base a fattori quali l’irradianza (o

equivalente), la dimensione del campo luminoso, la distanza tra la lampada e la superficie cutanea

e il tempo di irraggiamento. Tali fattori variano a seconda del tipo di lampada. La dose di luce

erogata deve essere controllata mediante un rilevatore adeguato, se disponibile. Durante la fase di

irraggiamento, la lampada deve essere posizionata a una determinata distanza dalla superficie

della pelle, come indicato nel manuale d’uso. Vedere anche paragrafo 6.6.

Si raccomanda uno spettro ridotto della lampada per ottenere un maggiore tasso di eliminazione.

Può essere valutato il trattamento sintomatico di reazioni avverse transitorie sulla parte trattata.

Nel caso in cui le sorgenti di luce a spettro ridotto non siano tollerate, è possibile utilizzare uno

spettro più ampio e continuo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Nota: l’efficacia di Ameluz nel trattamento dell’AK nelle regioni corporee di tronco, collo ed

estremità è stata dimostrata solo nell’ambito della terapia fotodinamica (PDT) a spettro ridotto.

Non ci sono dati relativi all’effetto della PDT con lampade a spettro più ampio o PDT a luce

solare naturale o artificiale su queste regioni corporee.

Le lesioni devono essere nuovamente valutate dopo tre mesi, in tale occasione le eventuali lesioni o i

campi residui possono essere sottoposti a un nuovo trattamento. Si raccomanda di confermare la

risposta delle lesioni BCC con esame istologico del materiale bioptico, ove ritenuto necessario.

Successivamente si raccomanda l’attento monitoraggio clinico a lungo termine della BCC, con esame

istologico se necessario.

Trattamento della AK e della cancerizzazione di campo di viso e cuoio capelluto con luce solare

naturale o artificiale:

a) Considerazioni prima del trattamento: Effettuare la PDT a luce solare naturale solo se le

condizioni sono tali da potersi trattenere comodamente all’aperto per due ore (con

temperature >10 °C). Non effettuare il trattamento con luce solare naturale se piove o è probabile

Per la PDT a luce solare naturale, applicare una crema solare 15 min prima del pretrattamento

delle lesioni per proteggere la pelle esposta al sole. Possono essere usate soltanto creme solari con

filtro chimico e fattore di protezione 30 o superiore. Non devono essere usate creme solari con

filtri fisici come biossido di titanio, ossido di zinco ecc., perché inibiscono l’assorbimento della

luce e possono quindi compromettere l’efficacia della terapia.

Per la PDT a luce solare artificiale, la crema solare non è necessaria poiché i pazienti non sono

esposti alla luce ultravioletta durante l’irraggiamento.

b) Preparazione delle lesioni: prima della somministrazione di Ameluz, pulire con cura le lesioni con

un batuffolo di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la pelle. Rimuovere

accuratamente desquamazioni e croste e irruvidire delicatamente tutte le superfici delle lesioni.

Prestare attenzione a evitare emorragie.

c) Applicazione del gel: applicare uno strato sottile di Ameluz sull’area della lesione o su tutti i

campi di cancerizzazione e su circa 5 mm dell'area circostante con la punta delle dita, indossando

dei guanti, o con una spatola. Un bendaggio occlusivo non è necessario durante l’incubazione. Può

essere utilizzato facoltativamente nella PDT a luce solare artificiale, ma deve essere rimosso al più

tardi prima dell’irraggiamento. Il gel può essere applicato sulla pelle sana intorno alle lesioni.

Evitare il contatto diretto di Ameluz con gli occhi o le mucose (mantenere una distanza di 1 cm).

In caso di contatto accidentale si raccomanda il risciacquo con acqua. Il gel non deve essere

rimosso durante l’intera PDT a luce solare.

d) Incubazione e irraggiamento con luce solare per il trattamento della AK:

PDT a luce solare naturale:

Se le condizioni sono favorevoli (vedere paragrafo a. Considerazioni prima del trattamento), i

pazienti devono uscire all’aperto entro 30 minuti dall’applicazione del gel e trattenersi in piena

luce solare per 2 ore consecutive. Se fa molto caldo è accettabile ripararsi all’ombra.

Un’interruzione del tempo trascorso all’aperto va compensata con un tempo di irraggiamento

maggiore. Rimuovere il gel rimanente al termine dell’esposizione alla luce.

PDT a luce solare artificiale:

Per garantire una sintesi sufficiente di protoporfirina IX (PpIX), la durata totale del trattamento

(comprensiva di incubazione e irraggiamento) deve essere di 2 ore e non deve superare le 2,5 ore.

Tuttavia, l’irraggiamento deve iniziare entro 30 minuti-1 ora dall’applicazione del gel al fine di

evitare un eccessivo accumulo di PpIX, che potrebbe portare a un aumento della sensazione di

dolore. Il tempo di irraggiamento può variare in base alle diverse caratteristiche (ad es. irradianza

e spettro di luce) dei dispositivi medici per PDT a luce solare artificiale con marchio CE. I

dispositivi devono avere uno spettro continuo o intermittente in grado di coprire uno/a o più

picchi/bande di assorbimento della PpIX nella gamma compresa tra 400 e 750 nm. Tutti i

dispositivi a luce solare artificiale studiati aventi attività dimostrata di attivazione della PpIX erano

in grado di raggiungere almeno il picco di assorbimento della PpIX nella gamma del rosso,

all’incirca a 631 nm. Per assicurare l’erogazione della dose di luce corretta, è necessario tenere

conto della dose di luce e delle condizioni di irraggiamento raccomandate nel manuale d’uso dei

dispositivi per luce solare artificiale. La dose minima applicata sulla superficie delle lesioni,

tuttavia, non deve essere inferiore a ~14 J/cm². Il paziente e l’operatore devono rispettare le

istruzioni di sicurezza fornite unitamente alla fonte luminosa. Rimuovere il gel rimanente al

termine dell’esposizione alla luce.

Le lesioni devono essere nuovamente valutate dopo tre mesi, in tale occasione le eventuali lesioni o i

campi residui possono essere sottoposti a un nuovo trattamento.

• Ipersensibilità al principio attivo, alle porfirine, alla soia o alle arachidi, o ad uno qualsiasi degli

eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Fotodermatosi note di varia origine e frequenza, ad es. patologie metaboliche quali

aminoaciduria, patologie idiopatiche o immunologiche come la reazione polimorfa solare,

malattie genetiche come xeroderma pigmentoso, e malattie aggravate o accelerate

dall’esposizione alla luce solare quali lupus eritematoso o pemfigo eritematoso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Rischio di amnesia totale transitoria (TGA)

In rari casi, la terapia fotodinamica (PDT) può essere un fattore precipitante per l’amnesia totale

transitoria. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, lo stress e il dolore associati alla PDT possono

aumentare il rischio di sviluppare l’amnesia transitoria. Qualora si osservasse amnesia, occorre

interrompere immediatamente la PDT (vedi par. 4.8).

Uso di immunosoppressori

Poiché la risposta infiammatoria è importante per l’effetto della PDT, gli studi volti a valutare

l’efficacia e la sicurezza di Ameluz hanno escluso i pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva.

Non vi è alcuna esperienza con l’uso di Ameluz in pazienti che assumono immunosoppressori.

Pertanto, l’uso di immunosoppressori durante il trattamento con Ameluz non è raccomandato.

Non utilizzare Ameluz su lesioni sanguinanti.

Eventuali sanguinamenti devono essere arrestati prima dell’applicazione del gel. Non esistono dati

sull’uso di Ameluz in pazienti che presentano difetti di coagulazione acquisiti o ereditari. Prestare

particolare attenzione onde evitare il sanguinamento durante la preparazione della lesione in tali

pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Rischio di irritazione delle membrane mucose e degli occhi

Ameluz può causare irritazione delle membrane mucose e degli occhi. L’eccipiente benzoato di sodio

può rivelarsi leggermente irritante per la pelle, gli occhi e le membrane mucose.

Prestare particolare attenzione onde evitare di applicare Ameluz negli occhi o nelle membrane

mucose. In caso di contatto accidentale, sciacquare la sede interessata con acqua.

Ameluz non deve essere usato su aree della pelle affette da altre malattie o sui tatuaggi.

L’esito positivo e la valutazione del trattamento possono essere compromessi dalla presenza di

malattie della pelle (ad es. infiammazione cutanea, infezione localizzata, psoriasi, eczema e tumori

della pelle maligni diversi da quelli indicati) sull’area trattata nonché di tatuaggi. Non esistono dati

riguardanti queste situazioni.

Una preparazione intensiva delle lesioni può determinare un aumento del dolore

Alcuni protocolli intensivi per la preparazione delle lesioni (ad es. peeling chimico seguito da

ablazione laser) possono aumentare la frequenza e l’intensità della sensazione di dolore durante la

PDT. Tale eventualità è stata osservata nel contesto della PDT a luce solare artificiale, ma deve essere

presa in considerazione anche per la PDT a luce rossa e la PDT a luce solare naturale.

Ameluz aumenta in modo transitorio la fototossicità

Prima del trattamento si deve interrompere qualsiasi terapia con raggi ultravioletti. A titolo di

precauzione generale, si deve evitare di esporre le lesioni trattate e la pelle circostante alla luce solare

per 48 ore circa dopo il trattamento. L’uso concomitante di medicinali con un noto potenziale

fototossico o fotoallergico quali iperico, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine,

solfonammidi, chinoloni e tetracicline possono aumentare la reazione fototossica alla terapia

Rischio di reazione allergica

Ameluz contiene fosfatidilcolina di soia e non deve essere applicato su pazienti allergici alle arachidi o

alla soia (vedere paragrafo 4.3).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

Ameluz non comporta un aumento significativo dei livelli plasmatici naturali di acido

5-aminolevulinico o protoporfirina IX in seguito ad applicazione topica (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati effettuati studi d’ interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati relativi all’uso di acido 5-aminolevulinico in donne in gravidanza non esistono o sono in numero

limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o

indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare

l’uso di Ameluz durante la gravidanza.

Non è noto se l’acido 5-aminolevulinico/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i

lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto per 12 ore dopo il

trattamento con Ameluz.

Non ci sono dati disponibili sull’effetto dell’acido 5-aminolevulinico sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ameluz non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici con Ameluz sono state osservate reazioni cutanee locali in corrispondenza della

sede di applicazione nella maggior parte dei soggetti trattati per cheratosi attinica e carcinoma

basocellulare. Si tratta di un effetto previsto, poiché il principio terapeutico della terapia fotodinamica

è basato sugli effetti fototossici della protoporfirina IX, la quale è sintetizzata dal principio attivo acido

I sintomi e i segni più comuni sono irritazione, eritema, dolore ed edema in corrispondenza della sede

di applicazione. L’intensità di tali effetti dipende dal tipo di luce impiegata per la terapia fotodinamica.

Effetti di maggiore intensità sono attribuibili al tasso di eliminazione più elevato delle lampade a luce

rossa a spettro ridotto (vedere paragrafo 5.1). In rari casi, le reazioni avverse, ad es. dolore, hanno

comportato l’interruzione o la sospensione dell’irraggiamento.

Lo studio condotto usando Ameluz con luce solare naturale e artificiale ha evidenziato tipi di effetti

indesiderati simili. Tuttavia, l’intensità di alcune reazioni avverse, in particolare del dolore, era minore

quando Ameluz veniva usato in combinazione con PDT a luce solare.

La maggior parte delle reazioni avverse si manifesta al momento dell’irraggiamento o subito dopo. I

sintomi sono generalmente di intensità lieve o moderata (valutazione

dei ricercatori su una scala di

4 livelli) e hanno una durata compresa tra 1 e 4 giorni nella maggior parte dei casi; in alcuni casi,

tuttavia, possono persistere per 1 o 2 settimane o per periodi più lunghi.

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito è elencata l’incidenza di reazioni avverse rilevate in 624 soggetti sottoposti a terapia

fotodinamica con Ameluz in studi clinici pivotal. Queste reazioni avverse erano tutte non gravi. La

tabella riporta anche le reazioni avverse gravi segnalate post-marketing. La frequenza è definita in

base ai seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000,

< 1/100), rara (≥ /10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere

definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti

indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: riassunto delle reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nei pazienti trattati con terapia

fotodinamica con acido 5-aminolevulinico

Classificazione per sistemi e

organi Frequenza Reazione avversa

Infezioni ed infestazioni Non comune Nella sede di applicazione: pustole

Non nella sede di applicazione: rash pustoloso

Disturbi psichiatrici Non comune Nervosismo

Patologie del sistema nervoso

Non comune Amnesia totale transitoria (incl. confusione e

Patologie dell’occhio Non comune Edema palpebrale, visione offuscata,

compromissione della visione

Patologie vascolari Non comune Vampata di calore

Patologie della cute e del

tessuto sottocutaneo Non comune Vescicole, secchezza cutanea, petecchie,

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Non comune Dolore dorsale

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla sede di

Nella sede di applicazione: eritema, dolore

(compreso dolore urente), irritazione, prurito,

edema, croste cutanee, esfoliazione,

Nella sede di applicazione: vescicole,

secrezione, erosione, reazione, fastidio,

iperalgesia, emorragia, calore

Nella sede di applicazione: cambiamento di

colore, ulcere, gonfiore, infiammazione,

eczema infetto, ipersensibilità*1

Non nella sede di applicazione: brividi,

sensazione di calore, piressia, dolore,

affaticamento, ulcera, tumefazione

Traumatismo, avvelenamento e

complicazioni da procedura Non comune Secrezione dalla ferita

* Dati del periodo post-marketing.

Questa reazione può anche verificarsi prima dell’irraggiamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Il sovradosaggio in seguito a somministrazione topica è improbabile e non è stato riscontrato da studi

clinici. Se accidentalmente ingerito, è improbabile che Ameluz provochi tossicità sistemica. Tuttavia,

si raccomanda di non esporre alla luce solare per 48 ore e di tenere sotto osservazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, sensibilizzanti utilizzati in terapia fotodinamica e

in radioterapia, codice ATC: L01XD04

In seguito ad applicazione topica di acido 5-aminolevulinico (ALA), la sostanza è metabolizzata in

protoporfirina IX (PpIX), un composto fotoattivo che si accumula a livello intracellulare nelle lesioni

trattate. La PpIX è attivata mediante irraggiamento con luce dotata di lunghezza d'onda ed energia

idonee. In presenza di ossigeno, si formano specie reattive dell’ossigeno. Queste ultime danneggiano i

componenti cellulari, distruggendo le cellule bersaglio.

Quando Ameluz viene utilizzato con il protocollo di PDT a luce rossa, la PpIX si accumula a livello

intracellulare nelle cellule bersaglio durante l’incubazione con un bendaggio che impedisca il

passaggio della luce. Il successivo irraggiamento attiva le porfirine accumulate, con conseguente

fototossicità ai danni delle cellule bersaglio esposte alla luce.

Quando Ameluz viene utilizzato con protocolli di PDT a luce solare naturale o artificiale, la PpIX

viene continuamente prodotta e attivata all’interno delle cellule bersaglio durante l’esposizione alla

luce, creando un effetto micro-fototossico costante. Un bendaggio occlusivo non è necessario, ma può

essere utilizzato facoltativamente durante l’incubazione nella PDT a luce solare artificiale.

La PDT con dispositivi a luce solare artificiale ha dimostrato risultati sovrapponibili a quelli ottenuti

con la PDT a luce solare naturale. I dispositivi per PDT a luce solare artificiale possono variare in

termini di spettro di luce, irradianza e tempo di irraggiamento specifici. L’analisi dei dispositivi a luce

solare artificiale presi come esempio (MultiLite®, Medisun® PDT 9000 e indoorLux®) ha indicato

che tutti i dispositivi testati determinavano un’attivazione sufficiente della PpIX.

Efficacia e sicurezza clinica

Trattamento della cheratosi attinica (AK) e della cancerizzazione di campo:

L’efficacia e la sicurezza di Ameluz per il trattamento della cheratosi attinica (AK) sono state valutate

in studi clinici effettuati su 746 pazienti. Nella fase clinica III, 486 pazienti in totale sono stati trattati

con Ameluz. Tutti i pazienti presentavano almeno 4 lesioni da cheratosi attinica di entità da lieve a

moderata. Per la preparazione della sede di applicazione e la durata di incubazione sono state seguite

le indicazioni di cui al paragrafo 4.2. Nei casi in cui le lesioni non sono state completamente eliminate

a 12 settimane dal trattamento iniziale, le lesioni o i campi di cancerizzazione sono state trattati una

seconda volta con regime identico.

A) Terapia fotodinamica con luce rossa per l’AK di viso e cuoio capelluto

Nello studio ALA-AK-CT002, uno studio clinico randomizzato con osservatore in cieco, effettuato su

571 pazienti AK, e con un periodo di follow-up di 6 e 12 mesi, è stata testata la terapia fotodinamica

con Ameluz per la non inferiorità rispetto a una crema a marchio registrato contenente il 16% di metil

aminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]) e per la superiorità rispetto al placebo. La

sorgente di luce rossa era una lampada a spettro ridotto (Aktilite CL 128 o Omnilux PDT) o una

lampada con spettro più ampio e continuo (Waldmann PDT 1200 L, o Hydrosun Photodyn 505 o 750).

L’endpoint primario era l’eliminazione completa delle lesioni nel paziente 12 settimane dopo l’ultima

terapia fotodinamica. Ameluz (78,2%) si è rivelato molto più efficace di MAL (64,2%,

[97,5%-intervallo di confidenza: 5,9; ∞]) e del placebo (17,1%, [95%-intervallo di confidenza: 51,2;

71,0]). I tassi complessivi di eliminazione delle lesioni erano più elevati per Ameluz (90,4%) rispetto a

MAL (83,2%) e placebo (37,1%). I tassi di eliminazione e la tollerabilità dipendevano dalla sorgente

di luce impiegata. La tabella seguente presenta l’efficacia e le reazioni avverse, quale dolore

transitorio ed eritema, riscontrate nella sede di applicazione durante la terapia fotodinamica con

diverse sorgenti di luce.

Tabella 2a: Efficacia e reazioni avverse (dolore transitorio ed eritema) riscontrati nella sede di

applicazione durante la terapia fotodinamica con diverse sorgenti di luce per il trattamento di AK nello

studio clinico ALA-AK-CT002

Eritema in sede di

Dolore in sede di

lieve moderato severo lieve moderato severo

Ameluz 85 13 43 35 12 33 46

MAL 68 18 43 29 12 33 48

Ameluz 72 32 29 6 17 25 5

MAL 61 31 33 3 20 23 8

L’efficacia clinica è stata nuovamente valutata in occasione delle visite di controllo dopo 6 e 12 mesi

dall’ultima terapia fotodinamica. I tassi di recidiva dopo 12 mesi erano leggermente migliori per

Ameluz (41,6%, [95%-intervallo di confidenza: 34,4; 49,1]) rispetto a MAL (44,8%, [95%-intervallo

di confidenza: 36,8; 53,0]) e dipendevano dallo spettro di luce utilizzato per l’irraggiamento, a favore

delle lampade con spettro ridotto. Prima della decisione di sottoporsi alla terapia fotodinamica, è

opportuno tenere conto che la probabilità per un soggetto di eliminare totalmente le lesioni a 12 mesi

dall’ultimo trattamento era del 53,1% o del 47,2% per il trattamento con Ameluz e del 40,8% o del

36,3% per il trattamento con MAL utilizzando, rispettivamente, lampade a spettro ridotto o tutti i tipi

di lampade. La probabilità per i pazienti del gruppo Ameluz di necessitare di un unico trattamento e di

eliminare completamente le lesioni dopo 12 mesi dall'ultima terapia fotodinamica era del 32,3%, per i

pazienti del gruppo MAL era del 22,4% in media con tutte le lampade.

Il risultato cosmetico valutato 12 settimane dopo l’ultima terapia fotodinamica (con punteggio di base

0 escluso) è stato giudicato: molto buono o buono dal 43,1% dei soggetti del gruppo Ameluz, dal

45,2% del gruppo MAL e dal 36,4% del gruppo placebo; e insoddisfacente o ridotto rispettivamente

per il 7,9%, 8,1% e 18,2% dei soggetti.

Nello studio ALA-AK-CT003, Ameluz è stato anche confrontato con il trattamento placebo in uno

studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto 122 pazienti AK. La sorgente di luce

rossa forniva uno spettro ridotto di circa 630 nm a una dose di luce pari a 37 J/cm

(Aktilite CL 128) o

uno spettro continuo e più ampio nell'intervallo compreso tra 570 e 670 nm a una dose di luce di

(Photodyn 750). L’endpoint primario era un'eliminazione completa delle lesioni nel paziente

12 settimane dopo l’ultima terapia fotodinamica. La terapia fotodinamica con Ameluz (66,3%) è

risultata molto più efficace di quella con placebo (12,5%, p <0,0001). L’eliminazione totale delle

lesioni è stata più elevata con Ameluz (81,1%) rispetto al placebo (20,9%). I tassi di eliminazione e la

tollerabilità dipendevano dalla sorgente di luce impiegata in favore di quella con spettro ridotto.

L’efficacia clinica è stata mantenuta durante i periodi di follow-up 6 e 12 mesi dopo l’ultima terapia

fotodinamica. Prima della decisione di sottoporsi alla terapia fotodinamica è opportuno tenere conto

che la probabilità per un soggetto di eliminare totalmente le lesioni a 12 mesi dall’ultimo trattamento

era del 67,5% o 46,8% per il trattamento con Ameluz utilizzando, rispettivamente, lampade a spettro

ridotto o tutti i tipi di lampade. La probabilità che un paziente necessitasse di un unico trattamento con

Ameluz e che le lesioni venissero eliminate completamente dopo 12 mesi era del 34,5% in media con

tutte le lampade.

Tabella 2b: Efficacia e reazioni avverse (dolore transitorio ed eritema) riscontrati nella sede di

applicazione durante la terapia fotodinamica con diverse sorgenti di luce per il trattamento di AK nello

studio clinico ALA-AK-CT003

Eritema in sede di

Dolore in sede di

lieve moderato severo lieve moderato severo

Ameluz 87 26 67 7 30 35 16

Ameluz 53 47 19 0 35 14 0

In entrambi gli studi AK ALA-AK-CT002 e -CT003 i tassi di eliminazione sono stati superiori in

seguito a irraggiamento con dispositivi a spettro di luce ridotto, ma l'incidenza e l'intensità delle

patologie relative alla sede di somministrazione (ad es. eritema, dolore transitorio) aumentavano nei

pazienti sottoposti a irraggiamento con tali dispositivi (vedere tabelle precedenti e paragrafo 4.8).

Il risultato cosmetico è stato valutato come molto buono o buono dal 47,6% dei soggetti del gruppo

Ameluz rispetto al 25,0% dei soggetti del gruppo placebo. Mentre si è trattato di un risultato cosmetico

insoddisfacente o ridotto per il 3,8% dei soggetti del gruppo Ameluz e per il 22,5% dei pazienti del

La cancerizzazione di campo è caratterizzata da un’area della pelle dove sono presenti lesioni causate

da cheratosi attinica ed è probabile che vi sia un’area sottostante e circostante con danno attinico (un

concetto noto come cancerizzazione di campo o cambiamento di campo); l’estensione di quest’area

potrebbe non essere evidente visivamente o all’esame fisico. In un terzo studio clinico randomizzato,

in doppio cieco, ALA-AK-CT007, nel quale sono stati arruolati 87 pazienti, Ameluz è stato

confrontato con il placebo su interi campi di trattamento (cancerizzazione di campo) comprendenti da

4 a 8 lesioni di cheratosi attinica in un’area di campo di massimo 20 cm

2. La sorgente di luce rossa

emanava uno spettro ristretto di circa 635 nm con una dose di luce di 37 J/cm2 (BF-RhodoLED).

Ameluz era superiore al placebo in termini di percentuali di eliminazione completa nel paziente

(90,9% vs. 21,9%, rispettivamente, per Ameluz e il placebo; p < 0,0001) e di percentuali di

eliminazione completa della lesione (rispettivamente 94,3% vs. 32,9%; p < 0,0001), in base ai

controlli 12 settimane dopo l’ultima terapia fotodinamica. Nel 96,9% dei pazienti con cheratosi

attinica sul viso o sulla fronte sono state eliminate tutte le lesioni, nell’81,8% dei pazienti con

cheratosi attinica sul cuoio capelluto l’eliminazione è stata completa. Le lesioni di severità lieve sono

state eliminate per il 99,1% vs. 49,2%, quelle di severità moderata per il 91,7% vs. 24,1%,

rispettivamente, con il trattamento con Ameluz e placebo. Dopo 1 sola terapia fotodinamica è stata

ottenuta l’eliminazione completa nel paziente nel 61,8% vs. 9,4% e l’eliminazione completa delle

lesioni nell’84,2% vs. 22,0%, rispettivamente, con il trattamento con Ameluz e placebo.

L’efficacia clinica è stata mantenuta nei periodi di follow-up di 6 e 12 mesi dopo l’ultima terapia

fotodinamica. Dopo il trattamento con Ameluz, il 6,2% delle lesioni ha presentato una recidiva dopo

6 mesi e un altro 2,9% dopo 12 mesi, rispettivamente (placebo: 1,9% dopo 6 mesi e un altro 0% dopo

12 mesi, rispettivamente). Le percentuali di recidiva nei pazienti sono state 24,5% e 14,3% dopo

6 mesi e un altro 12,2% e 0% dopo 12 mesi, rispettivamente, per Ameluz e il placebo.

Il trattamento di campo utilizzato in questo studio ha consentito la valutazione delle variazioni

qualitative cutanee al basale e 6 e 12 mesi dopo l’ultima terapia fotodinamica in termini di severità.

Nella tabella riportata di seguito sono elencate le percentuali di pazienti con compromissione cutanea

prima della terapia fotodinamica. Tutti i parametri cutanei qualitativi nell’area trattata sono migliorati

progressivamente fino all’intervallo di osservazione di follow-up a 12 mesi.

Tabella 3a: parametri cutanei qualitativi nell’area trattata durante il follow-up a 12 mesi (ALA-AK-

Severità AMELUZ Placebo

dopo la terapia

Assente 15 72 11 58

Lieve 50 26 56 35

Moderata/Severa 35 2 33 8

Assente 41 76 30 62

Lieve 52 24 59 35

Moderata/Severa 7 0 11 4

Assente 54 89 52 69

Lieve 43 11 44 27

Moderata/Severa 4 0 4 4

Assente 52 82 48 73

Lieve 44 17 41 15

Moderata/Severa 4 2 11 12

Assente 74 93 74 89

Lieve 22 7 22 12

Moderata/Severa 4 0 4 0

Atrofia Assente 69 96 70 92

Lieve 30 4 30 8

Moderata/Severa 2 0 0 0

B) Terapia fotodinamica con luce rossa per l’AK della regione di tronco, collo ed estremità

L’efficacia di Ameluz nel trattamento dell’AK in altre regioni corporee (estremità, tronco e collo) è

stata confrontata con il trattamento con placebo in uno studio clinico di fase III, randomizzato, in

doppio cieco, intraindividuale (ALA-AK-CT010), che ha comparato 50 pazienti con 4-10 AK su lati

opposti delle estremità e/o del tronco/collo. La sorgente di luce rossa forniva uno spettro ristretto di

circa 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm

2 (BF-RhodoLED). L’endpoint primario era l’eliminazione

completa delle lesioni 12 settimane dopo l’ultima terapia fotodinamica. Ameluz è risultato superiore al

placebo in termini di percentuali di eliminazione completa (86,0% vs. 32,9%, rispettivamente) e

percentuali di eliminazione completa nel paziente (67,3% vs. 12,2% rispettivamente per Ameluz e il

placebo), controllate 12 settimane dopo l’ultima PDT, mentre le percentuali di lesioni valutate come

completamente eliminate dallo sperimentatore e simultaneamente risultate eliminate secondo

l’istopatologia di una biopsia sono state inferiori in entrambi i gruppi: 70,2% nel gruppo Ameluz e

19,1% nel gruppo placebo.

C) Terapia fotodinamica con luce solare naturale per l’AK di viso e cuoio capelluto

L’efficacia di Ameluz in combinazione con PDT a luce solare naturale è stata valutata in uno studio

clinico randomizzato, con osservatore cieco, intraindividuale, di fase III (ALA-AK-CT009), nel quale

sono stati arruolati 52 pazienti con 3-9 AK su ogni lato del viso e/o del cuoio capelluto. Ameluz è stato

studiato in termini di non inferiorità a una crema contenente il 16% di metil-aminolevulinato (MAL,

metil-[5-amino-4-oxopentanoato]) registrata per l’uso commerciale nella PDT a luce solare naturale.

Ogni lato del viso/del cuoio capelluto è stato trattato con uno dei due prodotti. La PDT a luce solare

naturale è stata effettuata all’aperto, con esposizione alla piena luce solare per 2 ore consecutive. Nelle

giornate soleggiate, i pazienti potevano ripararsi all’ombra se si sentivano a disagio in piena luce

solare. In caso di pioggia o tempo trascorso al chiuso, l’esposizione all’aperto è stata prolungata di

conseguenza. Nei mesi invernali, in alcune regioni europee, la luce solare naturale può essere

insufficiente per il trattamento con Ameluz e luce solare. La terapia fotodinamica a luce solare

naturale con Ameluz può essere effettuata tutto l’anno nell’Europa meridionale, da febbraio a ottobre

nell’Europa centrale e da marzo a ottobre nell’Europa settentrionale.

Il tasso di eliminazione completa delle lesioni per Ameluz in combinazione con una singola PDT a

luce solare naturale è stata del 79,8%, contro il 76,5% per il prodotto di confronto MAL. Lo studio ha

dimostrato la non inferiorità di Ameluz rispetto a MAL crema [limite inferiore di confidenza al 97,5%:

0,0]. Gli eventi avversi e la tollerabilità dei due trattamenti erano paragonabili. L’efficacia clinica è

stata rivalutata alle visite di follow-up 6 e 12 mesi dopo l’ultima PDT a luce solare naturale. Le

percentuali di recidiva delle lesioni dopo 12 mesi sono state numericamente inferiori per Ameluz

(19,5%) rispetto a MAL (31,2%).

Tabella 3b: eliminazione totale delle lesioni (percentuale di eliminazione completa delle singole

lesioni) nello studio clinico ALA-AK-CT009

N BF-200 ALA

Media + DS

Media + DS

di confidenza del

PPS – non inferiorità 49 79,8 +/- 23,6 49 76,5 +/- 26,5 0,0 <0,0001

FAS – superiorità 51 78,7 +/- 25,8 51 75,0 +/- 28,1 0,0 0,1643

Trattamento del carcinoma basocellulare (BCC):

L’efficacia e la sicurezza di Ameluz per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) con

spessore <2 mm sono state valutate in 281 pazienti arruolati in una sperimentazione clinica di fase III

(ALA-BCC-CT008). In questo studio, 138 pazienti in totale sono stati trattati con Ameluz. Tutti i

pazienti presentavano da 1 a 3 lesioni BCC sul viso/sulla fronte, aree calve del cuoio capelluto,

estremità e/o collo/tronco. In questo studio, è stata testata la terapia fotodinamica con Ameluz per la

non inferiorità rispetto a una crema contenente il 16% di metil aminolevulinato (MAL, metil-[5-

amino-4-ossopentanoato]). La sorgente di luce rossa forniva uno spettro ristretto di circa 635 nm a una

dose di luce di 37 J/cm

2 (BF-RhodoLED). L’endpoint primario era l’eliminazione completa delle

lesioni 12 settimane dopo l’ultima terapia fotodinamica.

La percentuale di clearance completa dei pazienti per Ameluz è stata del 93,4%, e del 91,8% per il

prodotto di confronto MAL. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di Ameluz rispetto alla crema

MAL [97,5% -intervallo di confidenza -6,5]. Delle lesioni BCC, il 94,6% è stato eliminato con

Ameluz, il 92,9% con MAL. Per il BCC nodulare, l’89,3% delle lesioni è stato eliminato con Ameluz,

il 78,6% con MAL. Gli eventi avversi e la tollerabilità erano confrontabili per entrambi i trattamenti.

L’efficacia clinica è stata rivalutata durante il corso delle visite di follow-up 6 e 12 mesi dopo l’ultima

terapia fotodinamica. Le percentuali di recidiva delle lesioni dopo 6 e 12 mesi sono state del 2,9% e

6,7%, rispettivamente, per Ameluz, e del 4,3% e 8,2% per MAL.

Tabella 4: Efficacia della PDT nel trattamento del BCC per tutti i pazienti e sottogruppi selezionati

nello studio clinico ALA-BCC-CT008

Totale 121 113

Pazienti con più

di 1 BCC

Altri (inclusi i

BCC misti s/n)

Spessore >1 mm n.p. n.p. 8/11

n.p. n.p. 8/12

BCC sulla testa

BCC sul tronco

La distribuzione dei pazienti nei sottogruppi era simile per i due prodotti ed è rappresentativa della

distribuzione nella popolazione generale, dove più del 70% dei BCC è localizzato nella regione della

testa/del tronco. I BCC localizzati in questa regione appartengono per la maggior parte al sottotipo

superficiale. In conclusione, benché le dimensioni dei sottogruppi siano insufficienti per trarre

conclusioni significative su singoli gruppi, la distribuzione dei due prodotti nei sottogruppi rilevanti è

molto simile. Pertanto, non appare plausibile che questo possa influire negativamente

sull’affermazione di non inferiorità dell’endpoint primario dello studio o sulle tendenze generali

osservate in tutti i sottogruppi.

In uno studio clinico volto a valutare il potenziale di sensibilizzazione di ALA in 216 soggetti sani,

13 soggetti (6%) hanno sviluppato una dermatite da contatto allergica dopo esposizione continua per

21 giorni a dosi di ALA superiori a quelle normalmente utilizzate nel trattamento della cheratosi

attinica. In condizioni di trattamento regolari non sono stati osservati casi di dermatite da contatto

La severità della lesione da cheratosi attinica è stata classificata in base alla scala descritta da Olsen et

al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Grado Descrizione clinica del grado di severità

0 nessuno Assenza di lesioni da cheratosi attinica, né visibili né palpabili

1 lieve Macule di colore rosa e piane senza segni di ipercheratosi e eritema,

palpabilità minima, cheratosi attinica più palpabile che visibile.

2 moderato Papule da rosa a rossiccio e placche eritematose con superficie

ipercheratosica, cheratosi attinica moderatamente spessa, facilmente

visibile e palpabile

3 severo Cheratosi attinica molto spessa e/o evidente

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con Ameluz in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per cheratosi attinica. Per il

carcinoma basocellulare esiste una deroga per la classe di medicinali (vedere paragrafo 4.2 per

informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Sono stati condotti studi in vitro riguardanti l'assorbimento cutaneo su pelle umana utilizzando

Ameluz contenente acido 5-aminolevulinico radiomarcato (ALA). Dopo 24 ore l'assorbimento

cumulativo medio (compreso l'accumulo nel derma) attraverso la pelle umana era pari allo 0,2% della

dose somministrata. Non sono stati condotti studi corrispondenti su pelle umana con lesioni da

cheratosi attinica e/o superficie irruvidita.

In uno studio clinico di fase II, sono stati misurati i livelli sierici di acido 5-aminolevulinico e

protoporfirina IX e i livelli di ALA nelle urine prima della somministrazione di Ameluz per il

trattamento fotodinamico e a 3 e 24 ore dallo stesso. Nessuno dei livelli misurati dopo la

somministrazione era aumentato rispetto ai livelli naturali pre-dose, mostrando l'assenza di

assorbimento sistemico rilevante in seguito a somministrazione topica.

Uno studio di PK per valutare l’utilizzo massimo è stato condotto in 12 pazienti con almeno 10 lesioni

da cheratosi attinica da lievi a moderate sul viso o sulla fronte. Sono stati applicati un intero tubo di

placebo e Ameluz seguiti da terapia fotodinamica con sequenza fissa e periodo di sospensione di

7 giorni per valutare le concentrazioni plasmatiche di ALA e PpIX al basale e dopo Ameluz. Nella

maggior parte dei pazienti è stato osservato un aumento fino a 2,5 volte delle concentrazioni

plasmatiche di base di ALA nelle prime 3 ore successive all’applicazione di Ameluz; tale aumento

rimane tuttavia entro l’intervallo normale delle concentrazioni endogene di ALA riportate e pubblicate

in precedenza. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita PpIX erano generalmente basse in tutti i

pazienti e in nessun paziente è stato osservato un aumento evidente delle concentrazioni plasmatiche

di PpIX dopo l’applicazione di Ameluz.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi sulla tossicità dermica o

di studi riportati nella letteratura di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione.

Non sono stati condotti studi sulla carcinogenicità con ALA.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Gomma di xantano

Fosfatidilcolina di soia

Trigliceridi a catena media

Fosfato disodico diidrato

Sodio diidrogeno fosfato diidrato

Benzoato di sodio (E211)

6.3 Periodo di validità

Tubo chiuso: 24 mesi

Dopo la prima apertura: 4 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il tubo ben chiuso dopo la prima apertura.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una scatola esterna contenente un tubetto in alluminio con vernice epossifenolica all'interno e sigillo

in lattice, cappuccio a vite in polietilene ad alta densità. Ciascun tubetto contiene 2 g di gel.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

Ogni lampada deve essere utilizzata seguendo le indicazioni del manuale d’uso. Utilizzare

esclusivamente lampade con marchio CE, dotate dei necessari filtri e/o specchi riflettenti al fine di

ridurre al minimo l’esposizione al calore, alla luce blu (solo per la PDT a luce rossa) e alla radiazione

ultravioletta (UV). Le specifiche tecniche del dispositivo devono essere controllate prima di utilizzare

una sorgente di luce specifica ed è necessario rispettare i requisiti per lo spettro di luce previsto. Il

paziente e il personale medico che esegue la terapia fotodinamica devono rispettare le istruzioni di

sicurezza fornite unitamente alla fonte luminosa utilizzata. Durante l’irraggiamento, il paziente e il

personale medico devono indossare occhiali protettivi adatti per la PDT a luce rossa e, laddove

raccomandato, per la PDT a luce solare artificiale. Non è necessario proteggere la superficie cutanea

sana che circonda le lesioni sottoposte a trattamento.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biofrontera Bioscience GmbH

Hemmelrather Weg 201

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. EU/1/11/740/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 14 dicembre 2011

Data del rinnovo più recente: 21 novembre 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea

per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.