ANAGRELIDE TEVA

1. Denominazionedel medicinale

Anagrelide Teva 0,5 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativae quantitativa

Ciascuna capsula contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ciascuna capsula contiene lattosio monoidrato (28,0 mg) e lattosio (32,9 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Una capsula con un corpo e un cappuccio di colore bianco opaco lunga circa 14,3 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Anagrelide Teva è indicato per la riduzione di una conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia. Paziente a rischio Per paziente con trombocitemia essenziale a rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito: - Età > 60 anni, oppure - Conta piastrinica > 1.000 x 109 /l, oppure - Storia di eventi tromboemorragici

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Anagrelide Teva deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemiaessenziale. Posologia La dose iniziale di anagrelide raccomandata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose). Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire alla dose minima efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica a

2 di sotto di 600 x 109 /l, e se possibile a un livello fra 150 x 109 /l e 400 x 109 /l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell’arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die. Controllare regolarmente gli effettidel trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere ad una dose stabile di mantenimento. Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14 - 21 giorni dall’avvio del trattamento e nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l’assunzione di 1 – 3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici,vedere paragrafo 5.1). Anziani Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l’uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente. Nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all’età in questi pazienti.Tuttavia, come previsto, i pazienti in questa fascia di età presentavano un’incidenza doppia di eventi avversi gravi (principalmente di natura cardiaca). Danno renale I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per l’anagrelide, ed è pertanto prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienticon compromissione epatica moderata o grave. Prima di avviare il trattamento occorre valutare ipotenziali rischi e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epaticalievemente compromessa (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’anagrelide nei bambini non sono state stabilite. L’esperienza sull’uso di anagrelide nei bambini e negli adolescenti è molto limitata; in questo gruppo di pazienti l’anagrelide deve essere usata con cautela. In assenza di linee guida pediatriche specifiche, i criteri diagnostici dell’OMS per la diagnosi di trombocitemia essenziale negli adulti sono considerati pertinenti per la popolazione pediatrica. Le linee guida diagnostiche per la trombocitemia essenziale devono essere seguite accuratamente e la diagnosi deve essere rivalutata periodicamente in caso di incertezza,cercando di distinguerla dalla trombocitosi ereditaria o secondaria, eventualmente tramite un’analisi genetica e una biopsia del midollo osseo. Tipicamente nei pazienti pediatrici ad alto rischio viene presa in considerazione la possibilità di una terapia citoriduttiva. Il trattamento con anagrelide deve essere iniziato solo quando il paziente mostra segni di progressione della malattia o in caso di trombosi. Una volta iniziata la terapia, i benefici e i rischi del trattamento con anagrelide devono essere monitorati regolarmente e deve essere valutata periodicamente la necessità di proseguire il trattamento in corso. I livelli piastrinici target vengono stabiliti dal medico curante su base individuale per il singolo paziente. Nei pazienti pediatrici che non evidenziano una risposta soddisfacente al trattamento dopo circa 3 mesi si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Non frantumare né diluire il contenuto in un liquido.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Pazienti con danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione epatica Prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi e i possibili benefici della terapiacon anagrelide nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa. Il trattamento non èraccomandato in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite superiore della norma) (vedereparagrafi4.2 e 4.3). Danno renale Prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi4.2 e 4.3). Monitoraggio La terapia richiede un’attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo(emoglobina, conta leucocitaria e piastrinica), valutazione della funzionalità epatica (ALT e AST), della funzionalità renale (creatinina sierica e azotemia) e degli elettroliti (potassio, magnesio e calcio). Piastrine Si assisterà ad un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con anagrelide. Le piastrine torneranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10 – 14 giorni, con possibile rialzo al di sopra dei valori al basale. Pertanto, le piastrine devono essere monitorate frequentemente. Cardiovascolari Sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari gravi, inclusi casidi torsione di punta, tachicardiaventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo4.8). L’anagrelide deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per prolungamento dell’intervallo QT, come sindrome congenita del QT lungo, un’anamnesi positiva per prolungamento acquisito del QTc, assunzione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc ed ipokaliemia. Occorre usare cautela anche nelle popolazioni che possono avere una concentrazione plasmatica massima (Cmax) più elevata di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi-anagrelide, ad es. in caso di compromissione epatica o uso di inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5). È consigliabile un attento monitoraggio per rilevare un eventuale effetto sull’intervallo QTc. Per tutti i pazienti si raccomanda un esame cardiovascolare pre-trattamento, comprendente ECG basale ed ecocardiogramma, prima di iniziare la terapia con anagrelide. Si devono monitorare regolarmente tutti i pazienti nel corso del trattamento (ad es. con ECG o ecocardiogramma), per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami ed indagini cardiovascolari. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di anagrelide e monitorate periodicamente durante la terapia. L’anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III cAMP-dipendente e per via dei suoi effetti inotropi e cronotropi positivi deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertat

4 sospetta. Inoltre, eventi avversi cardiovascolari gravi si sono verificati anche in pazienti senza sospetta cardiopatia e con esito degli esami cardiovascolari, effettuati precedentemente altrattamento, nella norma. Anagrelide deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi. Ipertensione polmonare Casi di ipertensione polmonare sono stati segnalati in pazienti trattati con anagrelide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di una malattia cardiopolmonare di base prima di iniziare e durante la terapia con anagrelide. Popolazione pediatrica Si dispone di dati molto limitati sull’utilizzo di anagrelide nella popolazione pediatrica, e pertanto anagrelide deve essere utilizzato con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Come per la popolazione adulta, prima di iniziare il trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento si devono eseguire un emocromo completo e la valutazione della funzionalità cardiaca,epatica e renale. La malattia può progredire in mielofibrosi o leucemia mieloide acuta (LMA).Sebbene non si conosca il tasso di tale progressione, i bambini hanno un decorso della malattia più lungo e possono quindi avere un maggiore rischio di trasformazione maligna rispetto agli adulti. I bambini devono essere regolarmente monitorati per rilevare una progressione della malattia, secondo la pratica clinica standard, ad esempio tramite esame obiettivo, valutazione dei marcatori di malattia e biopsia del midollo osseo. Qualsiasi anomalia va valutata sollecitamente e devono essere adottate le misure opportune,che possono comprendere una riduzione della dose, la sospensione o l’interruzione del trattamento. Interazioni cliniche di rilievo L’anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III (PDE III) cAMP-dipendente. L’utilizzo concomitante di anagrelide e altri inibitori di PDE III, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone,olprinone e cilostazolo, non è raccomandato. L’utilizzo concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato ad eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Anagrelide Teva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra l’anagrelide e altri medicinali. Effetti di altri principi attivi sull’anagrelide - Studi di interazioni in vivo negli esseriumani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche dell’anagrelide. Inibitori del CYP1A2 - L’anagrelide viene metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui fluvoxamina ed enoxacina, e teoricamente questi farmacipotrebbero avere effetti negativi sulla clearance dell’anagrelide. Induttori del CYP1A2 - Gli induttori del CYP1A2 (come l’omeprazolo) potrebbero ridurre l’esposizione all’anagrelide, aumentando il suo principale metabolita attivo. Le conseguenze sul profilo di sicurezza e d

5 efficacia dell’anagrelide non sono state stabilite. Pertanto,si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico nei pazienti che assumono in concomitanza induttori del CYP1A2. Se necessario, potrebbe essere effettuato un aggiustamento della dose di anagrelide. Effetti dell’anagrelide su altri principi attivi - L’anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance,per es. la teofillina. - L’anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effettidi medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possano venire esacerbatidall’anagrelide. - Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseriumani hanno dimostrato che l’anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e di warfarin. - Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, l’anagrelide potrebbe potenziare l’effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico. - Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acidoacetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effettidi antiaggregazione piastrinica di ciascun principio attivo, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto,prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia. - L’anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in alcuni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali. Interazioni alimentari - L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica. - Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con anagrelide. Gravidanza Non si dispone di dati adeguati relativi all’uso di anagrelide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseriumani è sconosciuto. Pertanto, Anagrelide non è raccomandato durante la gravidanza. Se anagrelide viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa ilmedicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se anagrelide/metaboliti siano escretinel latte materno. I dati disponibili relativi agli animali hanno mostrato l’escrezione di anagrelide/metaboliti nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con anagrelide. Fertilità Nell’uomo non sono disponibili dati relativi all’effetto di anagrelide sulla fertilità. Nei maschi di ratto,l’anagrelide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine d

6 ratto, l’uso di dosi di anagrelide superiori all’intervallo terapeutico ha provocato alterazioni dell’impianto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In fase di sviluppo clinico sono stati riferiti comunemente capogiri. Si consiglia ai pazienti,se avvertono capogiri, di non guidare veicoli o usare macchinari mentre prendono anagrelide,.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza È stata esaminata la sicurezza dell’anagrelide in 4 studi clinici in aperto. In 3 di questi è stata valutata la sicurezza in 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell’ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni. Nello studio successivo è stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelidefino a 5 anni. Le reazioni avverse associate ad anagrelide e riferite con maggiore frequenza sono state cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%). Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia dell’anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose può aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2). Elenco tabulato delle reazioni avverse Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse derivate da studi clinici, studi di sicurezza postautorizzazione e segnalazioni spontanee. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi,sono elencate sotto i seguenti titoli: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a< 1/10); Non comune (≥1/1000 a < 1/100); Raro (≥1/10.000 a < 1/1000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente digravità. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza delle reazioni avverse Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie del Sistema emolinfopoietico Anemia Pancitopenia Trombocitopenia Emorragia Ecchimosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di liquidi Edema Calo ponderale Aumento ponderale Patologie del Sistema nervoso Cefalea Capogiro Depressione Amnesia Stato confusionale Insonnia Parestesia Ipoestesia Nervosismo Bocca secca Emicrania Disartria Sonnolenza Coordinazione anormale Patologie dell’occhio Diplopia Visione anormal

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza delle reazioni avverse Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Tachicardia ventricolare Insufficienza cardiaca congestizia Fibrillazione atriale Tachicardia sopraventricolare Aritmia Ipertensione Sincope Infarto miocardico Cardiomiopatia Cardiomegalia Versamento pericardico Angina pectoris Ipotensione posturale Vasodilatazione Torsione di punta Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipertensione polmonare Infezione polmonare Versamento pleurico Dispnea Epistassi Infiltrati polmonari Pneumopatia interstiziale incluse polmonite e alveolite allergica Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Dolore addominale Nausea Flatulenza Emorragia gastrointestinale Pancreatite Anoressia Dispepsia Stipsi Disturbo gastrointestinale Colite Gastrite Sanguinamento gengivale Patologie epatobiliari Enzimi epatici aumentati Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Alopecia Prurito Alterazione del colore della cute Cute secca Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Impotenza Insufficienza renale Nicturia Nefrite tubulointerstiziale Patolologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Dolore toracico Febbre Brividi Malessere Debolezza Sindrome similinfluenzale Dolore Astenia Esamidiagnostici Creatininaematic aaumentat

Popolazione pediatrica 48 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni (19 bambini e 29 adolescenti), nel contesto di studi clinici o di un registro di patologia, hanno ricevuto anagrelide per un massimo di 6,5 anni (vedere paragrafo5.1). La maggior parte degli eventi avversi osservati rientrava tra quelli elencati nell’RCP. Tuttavia, i dati relativi alla sicurezza sono limitati e non permettono un confronto significativo tra pazienti adulti e pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casidi sovradosaggio intenzionale con anagrelide. Isintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo. Se somministrato a dosi maggiori di quelle raccomandate,l’anagrelide ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri. Non si è identificato uno specifico antidoto per l’anagrelide. Nell’eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia. Si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione, se appropriato, fino al ripristino della conta piastrinica entro l’intervallo di valori normali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX35. Meccanismo d’azione Non è noto il preciso meccanismo con cui l’anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica. Negli studi condotti in colture cellulari, l’anagrelide ha soppresso l’espressione di fattori di trascrizione quali GATA-1 e FOG-1, necessariper la megacariocitopoiesi, provocando in definitiva una riduzione della produzione piastrinica. Gli studi in vitro sulla megacariocitopoiesi umana hanno stabilito che le azioni inibitorie dell’anagrelide sulla piastrinogenesi nell’uomo sono mediate tramite il ritardo della maturazione dei megacariociti e la loro riduzione in termini di dimensioni e ploidia. Sono emerse prove di azioni simili in vivo,in campioni di biopsie midollari dei pazienti trattati. L’anagrelide è un inibitore della fosfodieresterasiIII cAMP dipendente. Efficacia e sicurezza clinica La sicurezza e l’efficacia dell’anagrelide come agente in grado di ridurre la conta piastrinica sono state valutate nell’ambito di quattro studi clinici non controllati in aperto (studi numero 700-012, 700-014,700-999 e 13970-301), che hanno incluso oltre 4000 pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN). Nei pazienti con trombocitemia essenziale la risposta completa è stata definita in termini di calo della conta piastrinica ≤600 x109 /l oppure in termini di una riduzione ≥50% rispetto ai valori basali e del mantenimento di detta riduzione per almeno 4 settimane. Negli studi 700-012, 700-014, 700-999 e13970-301 il tempo alla risposta completa andava da 4 a 12 settimane. Il beneficio clinico in termini di eventi tromboemorragici non è stato dimostrato in modo convincente.

Effetti su frequenza cardiaca e su intervallo QTc L’effetto dei due livelli di dose di anagrelide (dosi singole da 0,5 mg e 2,5 mg) sulla frequenza cardiaca e sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato,controllato verso placebo e verso farmaco attivo, in uomini e donne adulti sani. Un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca è stato osservato durante le prime 12 ore, con un aumento massimo registrato intorno al raggiungimento delle concentrazioni massime. La variazione massima della frequenza cardiaca media si è verificata 2 ore dopo la somministrazione ed è stata pari a+7,8 battiti al minuto (bpm) per la dose da 0,5 mg e a +29,1 bpm per la dose da 2,5 mg. Un aumento transitorio del QTc medio è stato osservato, per entrambe le dosi, durante i periodi di aumento della frequenza cardiaca e la variazione massima del QTcF (correzione di Fridericia) è stata pari a +5,0 ms, osservata a 2 ore per la dose da 0,5 mg, e a +10,0 ms, osservata a 1 ora per la dose da 2,5 mg. Popolazione pediatrica In uno studio clinico in aperto, in 8 bambini e 10 adolescenti (compresi pazienti mai sottoposti a trattamento con anagrelide o precedentemente trattaticon anagrelide per un massimo di 5 anni prima dello studio), la conta piastrinica mediana si è ridotta ai livelli di controllo dopo 12 settimane di trattamento. La dose giornaliera media era tendenzialmente più elevata negli adolescenti. In uno studio da registro pediatrico, in 14 pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale (4 bambini,10 adolescenti) trattati con anagrelide, la conta piastrinica mediana si è ridotta rispetto alla diagnosi e si è mantenuta così per un periodo fino a 18 mesi. In studi precedenti in aperto, è stata osservata una riduzione della conta piastrinica mediana in 7 bambini e 9 adolescenti, trattati per un periodo compreso fra 3 mesi e 6,5 anni. La dose giornaliera media totale di anagrelide in tutti gli studi condotti in pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale era altamente variabile; tuttavia, nel complesso i dati suggeriscono che gli adolescenti potrebbero adottare dosi iniziali e di mantenimento simili a quelle degli adulti, e che una dose iniziale inferiore pari a 0,5 mg/die sarebbe più appropriata per i bambini al di sopra di 6 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). In tutti i pazienti pediatrici è necessaria un’attenta titolazione della dose giornaliera specifica per il paziente. Il medicinale di riferimento contenente anagrelide è stato autorizzato in“circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e,se necessario, il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito della somministrazione orale di anagrelide nell’uomo, almeno il 70% del medicinale viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Nei soggetti a digiuno, i livelli plasmatici di picco insorgono circa 1 ora dopo la somministrazione. I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l’assunzione di cibo diminuisce la Cmax dell’anagrelide del 14%, ma aumenta l’AUC del 20%. L’assunzione di cibo riduceva inoltre del 29% la Cmax del metabolita attivo, il 3-idrossi-anagrelide, sebbene non avesse effetti sull’AUC. Biotrasformazione L’anagrelide viene metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2 per formare 3-idrossi anagrelide, che viene ulteriormente metabolizzato tramite il CYP1A2 nel metabolita inattivo 2-ammino-5, 6dicloro-3, 4-diidrochinazolina.

Eliminazione L’emivita plasmatica dell’anagrelide è di solo 1,3 ore circa e,come prevedibile dall’emivita,non esistono evidenze dell’accumulo nel plasma. Meno dell’1% viene riscontrato nelle urine come anagrelide. Il recupero medio di 2-ammino-5, 6-dicloro-3, 4-diidrochinazolina nelle urine è circa il 18-35% della dose somministrata. Inoltre, questi risultati non mostrano segni di autoinduzione della clearance dell’anagrelide. Linearità Si è riscontrata proporzionalità alla dose nell’intervallo di dosaggio compreso fra 0,5 mg e 2 mg. Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età compresa fra 7 e 16 anni) affetti da trombocitemia essenziale esposti a digiuno indicano che i valori relativi all’ esposizione di anagrelide, Cmax e AUC,normalizzati in base alla dose, tendevano a essere superiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. C’è stata anche una tendenza ad una maggiore esposizione,dosenormalizzata, al metabolita attivo. Anziani I dati farmacocinetici su pazienti anziani a digiuno (di età fra 65 e 75 anni) con trombocitemia essenziale(ET), rispetto a pazienti adulti a digiuno (di età fra 22 e 50 anni), indicano che la Cmaxe l’AUC dell’anagrelide erano superiori, rispettivamente, del 36% e 61% nei pazienti anziani, ma che la Cmax e l’AUC del metabolita attivo, 3-idrossi anagrelide, erano inferiori rispettivamente del 42% e 37% nei pazienti anziani. È probabile che tali differenze siano state causate da un ridotto metabolismo pre-sistemico dell’anagrelide in 3-idrossi anagrelide nei pazienti anziani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità per somministrazioni ripetute A seguito della somministrazione orale ripetuta di anagrelide nei cani, a dosi di 1 mg/kg/die o superiori sono state osservate emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale nei maschi e nelle femmine, con una maggiore suscettibilità negli individui di sesso maschile. Il livello a cui non sono stati osservati effetti(NOEL) per i cani maschi (0,3 mg/kg/die) corrisponde a 0,1, 0,1 e 1,6 volte l’AUC nell’uomo rispettivamente per anagrelide 2 mg/die e per i metaboliti BCH24426 e RL603. Tossicità riproduttiva Fertilità Nei maschi di ratto, è stato riscontrato che anagrelide, a dosi orali fino a 240 mg/kg/die (>1000 volte ladose di 2 mg/die, sulla base della superficie corporea), non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, a una dose di 30 mg/kg/die sono stati osservati aumento delle perdite pree post-impianto e riduzione del numero medio di embrioni vivi. Il NOEL(10 mg/kg/die) per questo effetto è stata 143, 12 e 11 volte più elevata dell’AUC nell’uomo dopo somministrazione rispettivamente di una dose di anagrelide di 2 mg/die e dei metaboliti BCH24426 eRL603. Studi sullo sviluppo embriofetale Dosi materne tossiche di anagrelide nel ratto e nel coniglio sono state associate a maggiore riassorbimento embrionale e innalzata mortalità fetale. In uno studio sullo sviluppo pree post-natale nelle femmine di ratto, l’anagrelide a dosi orali≥10 mg/kg ha prodotto un prolungamento non dannoso della durata della gestazione. Al NOEL(3 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente 14, 2 e 2 volte più elevate rispetto alle AUC dei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide. L’anagrelide a una dose≥60 mg/kg ha aumentato la durata del parto per la madre e la mortalità del feto.Al NOEL (30 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente 425, 31 e 13 volte più elevate rispetto alle AUC nei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide.

Potenziale mutageno e cancerogeno Gli studi sul potenziale genotossico dell’anagrelide non hanno identificato effettimutageni o clastogenici. In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto sul ratto sono stati rilevati reperti nonneoplastici e neoplastici, correlati o attribuiti ad un effetto farmacologico eccessivo. Tra questi,l’incidenza di feocromocitoma surrenale è risultata aumentata rispetto ai controlli in tutti gli esemplari di sesso maschile a tutti i livelli di dosaggio(≥3 mg/kg/die) e negli esemplari di sesso femminile trattati con una dose di 10 mg/kg/die o superiore. La dose più bassa nei maschi (3 mg/kg/die) corrisponde a 37 volte l’esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno. Gli adenocarcinomi uterini di origine epigenetica potevano essere correlatiad un’induzione degli enzimi della famiglia CYP1. Questo tipo di tumore è stato rilevato in esemplari di sesso femminile trattati con la dose di 30 mg/kg/die, corrispondenti a 572 volte l’esposizione AUC umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone K 29/32 Lattosio Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Diossido di titanio (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare ad una temperatura superiore a 30o C. Conservare il medicinale nella sua confezione originale per proteggerlo dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE),con chiusura in polipropilene (PP)a prova di bambino ed essiccante,contenenti 42 e 100 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva BV Swensweg 5 2031 GA Haarlem PaesiBassi

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045705011 – “0,5 mg capsule rigide” 42 capsule in flacone HDPE 045705023 – “0,5 mg capsule rigide” 100 capsule in flacone HDPE

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo