ANDEMBRY

1. Denominazione del medicinale

ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita Ogni siringa pre-riempita contiene 200 mg di garadacimab* in 1,2 mL di soluzione. ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita Ogni penna pre-riempita contiene 200 mg di garadacimab* in 1,2 mL di soluzione. *Garadacimab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umano prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni siringa/penna pre-riempita contiene 19,3 mg di prolina e 0,24 mg di polisorbato 80. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. La soluzione è un liquido da leggermente opalescente a limpido, da giallo-brunastro a giallo. La soluzione ha un pH di circa 6,1 e un'osmolalità di circa 470 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ANDEMBRY è indicato per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario (hereditary angioedema, HAE) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un professionista sanitario esperto nella gestione di pazienti con HAE. Posologi

La dose raccomandata di ANDEMBRY, negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, è una dose di carico iniziale di 400 mg somministrata per via sottocutanea come due iniezioni da 200 mg il primo giorno di trattamento, seguita da una dose mensile di 200 mg. Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti affetti da HAE con C1INH normale (nC1-INH) che hanno mostrato una riduzione insufficiente degli attacchi dopo 3 mesi di trattamento (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). ANDEMBRY non è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di HAE (vedere paragrafo 4.4). Dosi dimenticate Se dimentica una dose di ANDEMBRY, il paziente deve prendere la dose il prima possibile. Popolazioni particolari Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di garadacimab nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione ANDEMBRY è destinato esclusivamente all'uso sottocutaneo. Ogni unità di ANDEMBRY (siringa pre-riempita o penna pre-riempita) è esclusivamente monouso (vedere paragrafo 6.6). L'iniezione deve essere limitata ai seguenti siti di iniezione: l'addome, le cosce e la parte superiore esterna delle braccia (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di ruotare i siti di iniezione. ANDEMBRY può essere autosomministrato o somministrato da un caregiver solo dopo una formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea da parte di un professionista sanitario.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni di ipersensibilit

Non sono state osservate reazioni di ipersensibilità, ma in linea teorica potrebbero verificarsi. In caso di reazioni severe di ipersensibilità, si deve interrompere la somministrazione di garadacimab e istituire un trattamento appropriato. Generalità ANDEMBRY non è destinato al trattamento degli attacchi acuti di HAE. In caso di attacco acuto di HAE, deve essere iniziato un trattamento individualizzato con un medicinale di salvataggio approvato. Sono disponibili dati limitati sull'uso di garadacimab in pazienti affetti da HAE con nC1-INH (vedere paragrafo 5.1). Alcune sottocategorie di HAE nC1-INH potrebbero non rispondere al trattamento con garadacimab a causa di vie alternative che non includono l'attivazione di FXII. Si raccomanda di eseguire test genetici, se disponibili, secondo le attuali linee guida dell’HAE e di interrompere il trattamento se non si osserva una risposta clinica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Interferenza con il test di coagulazione ANDEMBRY può prolungare il tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time, aPTT) a causa di un'interazione di garadacimab con il test aPTT. L'entità del prolungamento dell'aPTT potrebbe essere variabile a seconda dell'esposizione al farmaco e di parametri aggiuntivi, come la variazione naturale dei livelli di FXII e altri fattori della coagulazione. I reagenti utilizzati nel test di laboratorio aPTT avviano la coagulazione intrinseca attraverso l'attivazione di FXII nel sistema di contatto, quindi l'inibizione di FXIIa plasmatico da parte di ANDEMBRY può prolungare l'aPTT in questo test. Eccipienti Questo medicinale contiene 19,3 mg di prolina in ogni siringa/penna pre-riempita che equivalgono a 16,1 mg/mL. La prolina può essere pericolosa per i pazienti con iperprolinemia, una rara malattia genetica caratterizzata da un accumulo di prolina nell’organismo. Questo medicinale contiene 0,24 mg di polisorbato 80 in ogni siringa/penna pre-riempita che equivale a 0,2 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica nell'uomo. Garadacimab è stato studiato solo in monoterapia e non in associazione con altri prodotti indicati per la profilassi a lungo termine dell'HAE. L'uso di farmaci analgesici, antibatterici, antistaminici, antinfiammatori e antireumatici non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di garadacimab. Per gli attacchi acuti di HAE, l'uso di farmaci di salvataggio come il C1-INH plasmaderivato e ricombinante o icatibant non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di garadacimab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di garadacimab nelle donne in gravidanza sono assenti o sono in numero limitato. Gli anticorpi monoclonali come garadacimab vengono trasportati attraverso la placenta principalmente durante il terzo trimestre di gravidanza; è quindi probabile che i potenziali effetti sul feto siano maggiori durante il terzo trimestre di gravidanza. Uno studio sullo sviluppo pre e post-natale condotto su coniglie gravide non ha evidenziato alcun danno sullo sviluppo del feto (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di garadacimab in gravidanza.

Allattamento Non è noto se garadacimab venga escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita e diminuiscono, raggiungendo basse concentrazioni, subito dopo. Di conseguenza, durante i primi giorni può verificarsi il trasferimento degli anticorpi IgG ai neonati attraverso il latte. In questo breve periodo non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Successivamente, se clinicamente necessario, è possibile utilizzare garadacimab durante l'allattamento. Fertilità L'effetto sulla fertilità umana non è stato valutato. Garadacimab non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nei conigli (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ANDEMBRY non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente osservate associate ad ANDEMBRY sono state le reazioni al sito di iniezione (injection site reactions, ISR), tra cui eritema al sito di iniezione, lividi al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione e orticaria al sito d’iniezione, cefalea e dolore addominale. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riassume le reazioni avverse osservate nello studio pivotal VANGUARD, che ha incluso 39 soggetti con HAE che hanno ricevuto almeno 1 dose di ANDEMBRY. La frequenza delle reazioni avverse elencate nella Tabella 1 è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000). Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (Adverse drug reactions, ADR) ottenute da studi clinici con ANDEMBRY Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa al farmaco Frequenza Patologie generali e condizioni della sede di somministrazione Reazioni al sito di iniezione* Comune Disturbi del sistema nervoso Cefalea Comune Disturbi gastrointestinali Dolore addominale Comune *Le reazioni al sito di iniezione includono eritema, lividi, prurito e orticaria al sito di iniezione Popolazione pediatrica La sicurezza di ANDEMBRY è stata valutata in un sottogruppo di 11 soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni. Non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza generale tra adulti e bambini. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni per individuare potenziali segni e sintomi di sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nell'angioedema ereditario, codice ATC: B06AC07 Meccanismo d'azione Garadacimab è un anticorpo monoclonale ricombinante IgG4/lambda completamente umano che si lega al dominio catalitico del fattore XII attivato (FXIIa e βFXIIa) inibendone l'attività catalitica. L'inibizione di FXIIa, il primo fattore attivato nel sistema di contatto, previene gli attacchi di HAE bloccando l'attivazione della pre-callicreina in callicreina e la generazione di bradichinina, che è associata all'infiammazione e al gonfiore negli attacchi di HAE. Effetti farmacodinamici L'inibizione concentrazione-dipendente dell'attività della callicreina mediata da FXIIa è stata dimostrata dopo somministrazione sottocutanea di ANDEMBRY una volta al mese in pazienti con HAE. Efficacia e sicurezza clinica Studio pivotal VANGUARD L'efficacia di ANDEMBRY per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con HAE di tipo I o II è stata studiata in uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli. Lo studio ha coinvolto 64 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, di cui 58 adulti e 6 pazienti pediatrici che hanno manifestato almeno 2 attacchi durante il periodo di run-in di un massimo 2 mesi. I pazienti sono stati randomizzati in 2 bracci di trattamento paralleli in un rapporto 3:2 (garadacimab 200 mg una volta al mese dopo una dose iniziale di carico di 400 mg o placebo di pari volume) per un periodo di trattamento di 6 mesi. Prima di entrare nello studio, i pazienti hanno dovuto interrompere altri trattamenti profilattici per l'HAE. Durante lo studio, a tutti i pazienti è stato consentito di utilizzare farmaci ondemand per il trattamento degli attacchi di HAE. Complessivamente, l'87,5% dei pazienti presentava HAE di tipo I. L'89,1% dei pazienti ha riferito una storia familiare di HAE, il 59,4% ha una storia di attacchi di edema laringeo e il 32,8% era in precedente trattamento profilattico per HAE. Durante il periodo di run-in dello studio sono stati osservati complessivamente tassi di attacco di ≥ 3 attacchi/mese nel 59,4% dei pazienti. Il numero medio di attacchi al mese al basale è stato di 3,07 nel gruppo ANDEMBRY rispetto a 2,52 nel gruppo placebo. L'endpoint di efficacia primario era il numero normalizzato nel tempo di attacchi di HAE dal giorno 1 sino alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Gli endpoint secondari principali erano: la riduzione percentuale del numero medio normalizzato nel tempo di attacchi di HAE, il numero di soggetti liber

7 da attacchi dal giorno 1 sino alla fine dei primi 3 mesi, la percentuale di soggetti con risposte buone o eccellenti allo SGART dal giorno 1 sino alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Tabella 2: Risultati delle principali misure di efficacia primarie e secondarie (set di analisi ITT) ANDEMBRY 200 mg (N = 39) Placebo (N = 25) Numero di pazienti valutabili, n 39 24a Endpoint primario Numero totale di attacchi di HAE dal giorno 1 al giorno 182 63 264 Numero di attacchi di HAE normalizzato nel tempo dal giorno 1 al giorno 182 Media (IC 95%) 0,27 (0,05, 0,49) 2,01 (1,44, 2,57) Valore P* < 0,001 LS medio aggiustatob (IC 95%) 0,22 (0,11, 0,47) 2,07 (1,49, 2,87) Endpoint secondari Riduzione percentuale del numero di attacchi di HAE normalizzati nel tempo rispetto al placeboc Media (IC 95%) 86,51 (57,84, 95,68) Valore P* < 0,001 Percentuale (numero) di soggetti che sono stati liberi da attacchi dal giorno 1 sino alla fine del mese 3 71,79 (28) 8,33 (2) Valore P* < 0,001 Percentuale (numero) di soggetti con risposta buona o eccellente a SGART al giorno 182 82 (31) 33(8) Valore P* < 0,001 HAE – hereditary angioedema, angioedema ereditario; ITT – intent-to-treat; N – numero di pazienti nel set di analisi ITT; LS – least squares, minimi quadrati; CI – confidence interval, intervallo di confidenza; SGART –– Subjects Global Assessment of Response to Therapy, Valutazione globale dei soggetti riguardo alla risposta alla terapia a Un paziente ha avuto un periodo di trattamento inferiore a 30 giorni e non è stato quindi incluso nell'analisi b Dopo aver aggiustato per la frequenza di attacco al basale c La riduzione percentuale mediana per questo endpoint è stata di 100 * Una procedura di test gerarchica controlla con il livello complessivo di alfa del 5% (a due code) Ulteriori endpoint secondari testati non gerarchicamente dal giorno 1 al giorno 182 sono stati il numero medio (mediano) normalizzato nel tempo di attacchi di HAE che hanno richiesto un trattamento ondemand, 0,23 (0,0) nei soggetti trattati con ANDEMBRY rispetto a 1,86 (1,35) nel gruppo placebo, e il numero medio (mediano) normalizzato nel tempo di attacchi di HAE da moderati a severi, 0,13 (0,0) nei soggetti trattati con ANDEMBRY rispetto a 1,35 (0,83) nel gruppo placebo. L'endpoint esplorativo dei punteggi totali e di dominio (funzionamento, stanchezza/umore, paura/vergogna e nutrizione) del Questionario sulla qualità della vita con angioedema (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) rispetto al placebo al giorno 182 (Tabella 3) ha mostrato un miglioramento nei pazienti trattati con ANDEMBRY. Una riduzione di sei punti nell'AE-QoL è stata definita come la differenza minima clinicamente importante (minimal clinically important difference,

MCID). Nell'88% dei pazienti trattati con ANDEMBRY sono state osservate variazioni rispetto al basale superiori alla MCID. Tabella 3: Punteggio totale AE-QoL e variazione dei domini dal basale al giorno 182 (ITT Analysis Set)a Punteggio totale AE-QoL e variazione dei domini dal basale al giorno 182b , media (SD) ANDEMBRY 200 mg (N=39) Placebo (N=25) Pazienti inclusi nell'analisi, n 33 20 Punteggio totale -26,5 (17,9) -2,2 (19,1) Funzionamento -35,8 (23,2) 1,9 (29,6) Stanchezza/Umore -21,1 (22,9) -5,8 (27,1) Paure/Vergogna -28,0 (24,1) -2,5 (18,6) Nutrizione -16,7 (23,3) -0,6 (16,5) ITT = intention-to-treat; N = numero di pazienti nell’ITT Analysis Set; SD = standard deviation, deviazione standard. a Al Questionario sulla qualità della vita con angioedema hanno risposto solo pazienti di età ≥ 18 anni. b Un punteggio AE-QoL più basso rappresenta un miglioramento maggiore. Il profilo di efficacia nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni (n=6) era sovrapponibile a quello della popolazione complessiva. Studio di estensione in aperto VANGUARD I pazienti che hanno completato VANGUARD (n=57), in aggiunta a pazienti provenienti da uno studio di fase 2 (n=35), sono passati allo studio di estensione in aperto VANGUARD, che ha arruolato anche 69 nuovi pazienti. Dall'inizio del trattamento fino a 16,7 mesi (durata mediana dell'esposizione 9,49 mesi) 96 pazienti su 161 (59,6%) sono rimasti liberi da attacchi. Il profilo di sicurezza ed efficacia nei pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (n=10) è stato sovrapponibile a quello della popolazione complessiva. Popolazione con HAE C1-INH normale L'HAE C1-INH normale comprende pazienti con mutazioni note o sconosciute. La sicurezza e l'efficacia di garadacimab sono state valutate in 6 pazienti con mutazioni note: HAE-FXII (n=3) o HAE-PLG (plasminogeno) (n=3) nello studio di fase 2 2001. Fra i tre pazienti arruolati con HAE-FXII geneticamente confermata, uno si è ritirato durante il secondo mese del periodo di trattamento per mancata efficacia dopo aver mostrato una riduzione del tasso di attacchi complessivo da 4,35 a 3,51 attacchi al mese e una riduzione degli attacchi severi da 1,09 a 0,58 attacchi al mese. I restanti due pazienti hanno completato il periodo di trattamento iniziale di 12 settimane, con uno che ha dimostrato una riduzione del tasso di attacchi da 3,24 a 0,36 attacchi al mese e l'altro che è diventato libero da attacchi partendo da un tasso di attacchi iniziale di 3,20 attacchi al mese. Entrambi i pazienti hanno continuato il trattamento con garadacimab per la durata del secondo periodo di trattamento di 20 mesi e 17 mesi, dopo il quale entrambi i pazienti sono passati allo Studio di estensione di fase 3 e hanno ricevuto garadacimab per altri 18 mesi, e sono rimasti liberi da attacchi. Inoltre, i 3 pazienti con HAE-PLG hanno completato il periodo di trattamento iniziale di 12 settimane e non hanno proseguito nel periodo di estensione del trattamento stesso. Un paziente ha riportato una diminuzione del tasso di attacchi complessivo mensile fino a 1,75 e del tasso di attacchi severi fino a 0,35 durante il periodo di trattamento, in confronto rispettivamente a 3,20 e 1,60 durante il periodo di run-in. I restanti due pazienti hanno riportato un aumento dei loro tassi di attacchi mensili fino a 6,8 e 3,17 durante il periodo di trattamento in confronto rispettivamente a 2,28 e 1,45 durante il periodo di run-in. Nessuno degli attacchi segnalati è stato classificato come attacco severo.

Nel complesso, il profilo di sicurezza di garadacimab nei pazienti con nC1-INH è risultato simile a quello osservato nei pazienti con HAE-C1-INH. Immunogenicità Il trattamento con ANDEMBRY è stato associato allo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) a basso titolo emergenti dal trattamento nel 2,9% dei soggetti trattati (5 su 172). A causa del basso titolo di ADA registrato in questi soggetti, non è stato possibile rilevare gli anticorpi neutralizzanti. Pertanto, non è stato possibile stabilire appieno la rilevanza clinica di ADA. I dati disponibili indicano che non vi è stato alcun impatto apparente della presenza di ADA sulla sicurezza o sull'efficacia. Popolazione pediatrica L'Agenzia europea per i medicinali ha differito l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ANDEMBRY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione degli attacchi di angioedema ereditario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nello studio pivotal VANGUARD, pazienti trattati con 200 mg di garadacimab per via sottocutanea una volta al mese presentavano un'area sotto la curva media (SD) allo stato stazionario (AUCtau,ss), concentrazione massima allo stato stazionario (Cmax,ss) e concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) rispettivamente di 10 300 (3 380) mcg∙h/mL, 21,2 (6,58) mcg/mL e 9,30 (3,73) mcg/mL. L'esposizione allo stato stazionario di garadacimab è stata raggiunta dopo l’iniziale somministrazione sottocutanea di una dose di carico di 400 mg (2 dosi da 200 mg). Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di circa 6 giorni. Il sito di iniezione sottocutanea (coscia, braccio o addome) non ha influenzato l'assorbimento di garadacimab. Il tasso di assorbimento di garadacimab è stato di 0,00824/h. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità assoluta media di garadacimab nei pazienti con HAE è stata del 39,5%. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione medio (SD) di garadacimab nei pazienti con HAE era di 7,42 litri (4,20). Garadacimab è un anticorpo monoclonale e non è previsto che si leghi alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Analogamente ad altri anticorpi monoclonali, ci si attende che garadacimab venga degradato mediante proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e amminoacidi. Con garadacimab non sono stati quindi condotti studi specifici sul metabolismo. Eliminazione Garadacimab ha presentato una clearance apparente media (SD) di 0,0217 L/h (0,00793) e un'emivita di eliminazione terminale di circa 19 giorni. Popolazioni speciali Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di garadacimab in popolazioni di pazienti con caratteristiche specifiche, tra cui sesso, età, donne in gravidanza.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, dopo la correzione per peso corporeo (da 43,3 a 153 kg), non è risultata evidente alcuna influenza di sesso, età (da 12 a 73 anni), etnia sulla clearance o sul volume di distribuzione di garadacimab. Sebbene il peso corporeo sia stato identificato come un'importante covariata che descrive la variabilità della clearance e del volume di distribuzione, la differenza non era clinicamente rilevante e non sono raccomandati aggiustamenti della dose. Compromissione renale ed epatica Non sono stati condotti studi dedicati su soggetti con compromissione renale o epatica. Poiché gli anticorpi monoclonali IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare, non si prevede che la compromissione renale o epatica influenzi la clearance di garadacimab. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione epatica non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di garadacimab. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata: ≥90 mL/min [normale, N=149], da 60 a <90 mL/min [lieve, N=22] e da 30 a <60 mL/min [moderata, N=1]) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di garadacimab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e di tossicità a dosi ripetute. Tossicità per la riproduzione La fertilità maschile e femminile non è risultata influenzata, poiché non sono stati osservati risultati avversi su accoppiamento, fecondità, indici di fertilità, parametri riproduttivi materni, sopravvivenza embrionale o valutazione degli spermatozoi nei conigli sessualmente maturi che hanno ricevuto garadacimab per via endovenosa una volta ogni tre giorni, con conseguente esposizione (basata sull'AUC) di circa 83 e 103 volte, rispettivamente nelle femmine e nei maschi, rispetto alla dose umana raccomandata di 200 mg per via sottocutanea una volta al mese. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale, alle coniglie gravide è stato somministrato garadacimab per via sottocutanea una volta ogni cinque giorni dall'impianto allo svezzamento. Non c'è stata tossicità correlata a garadacimab - materna e della prole, fino ai sei mesi di età - nelle coniglie trattate con garadacimab per via sottocutanea, con esposizione clinica (basata sull'AUC) circa 53 volte superiore alla dose raccomandata nell'uomo di 200 mg per via sottocutanea una volta al mese. Garadacimab ha attraversato la placenta nelle coniglie. Con la somministrazione sottocutanea di garadacimab corrispondente a circa 53 volte l'esposizione clinica (basata sull'AUC) alla dose raccomandata nell'uomo di 200 mg per via sottocutanea una volta al mese, al giorno di gestazione 29 le concentrazioni plasmatiche fetali erano pari al 40,8% delle concentrazioni materne.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Arginina monocloridrato Prolina Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. ANDEMBRY può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25°C) per un unico periodo fino a massimo 2 mesi, ma non oltre la data di scadenza.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 ⁰C – 8 ⁰C). Non congelare. Tenere la siringa pre-riempita o la penna pre-riempita nell'imballaggio esterno per proteggerla dalla luce. Non rimettere ANDEMBRY in un luogo di stoccaggio refrigerato dopo averlo conservato a temperatura ambiente.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita 1,2 mL di soluzione in una siringa di vetro pre-riempita (vetro di tipo I) con tappo in bromobutile, ago speciale saldato a parete sottile (special thin-walled, STW) 27G x 1/2 5B, e assemblata con una flangia estesa di protezione delle dita e un dispositivo di sicurezza per l’ago. ANDEMBRY è disponibile in confezioni singole contenenti 1 siringa pre-riempita assemblata, e in confezioni multiple contenenti 3 siringhe pre-riempite assemblate (3 confezioni da 1). ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita 1,2 mL di soluzione in una siringa di vetro pre-riempita (vetro di tipo I) con tappo in bromobutile, ago speciale saldato a parete sottile (STW) 27G x 1/2 5B. Ogni siringa pre-riempita è assemblata con una penna. ANDEMBRY è disponibile in confezioni singole contenenti 1 penna pre-riempita assemblata e in confezioni multiple contenenti 3 penne pre-riempite assemblate (3 confezioni da 1). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima dell'uso, ANDEMBRY deve essere ispezionato visivamente per verificarne l'aspetto, capovolgendolo delicatamente. La soluzione deve essere da leggermente opalescente a limpida, da giallo-brunastra a gialla. Non utilizzare soluzioni di colore alterato o contenenti particelle. Non agitare. Fasi di somministrazion

ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita Dopo aver tolto dal frigorifero la siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza dell'ago, attendere 30 minuti prima dell'iniezione per consentire alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente. Iniettare ANDEMBRY per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Si raccomanda l’alternanza dei siti di iniezione (vedere paragrafo 4.2). Ogni siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza dell’ago è monouso. Dopo aver completato l'iniezione, gettare la siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza dell'ago in un contenitore per oggetti taglienti o in un contenitore chiuso resistente alla perforazione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. ANDEMBRY 200 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita Dopo aver tolto la penna pre-riempita dal frigorifero, attendere 30 minuti prima dell'iniezione per consentire alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente. Iniettare ANDEMBRY per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Si raccomanda l’alternanza dei siti di iniezione (vedere paragrafo 4.2) . L'iniezione con la penna pre-riempita può richiedere fino a 15 secondi. Attendere il primo "clic" (che segnala l'inizio dell'iniezione: lo stantuffo giallo inizierà a spostarsi lungo la finestra). Continuare a premere e osservare lo stantuffo giallo muoversi verso il basso fino riempire la finestra. Si sentirà un secondo "clic" e la finestra di osservazione sarà completamente gialla. Attendere altri 5 secondi per assicurarsi che sia stata somministrata l'intera dose. Ogni penna pre-riempita è monouso. Dopo aver completato l'iniezione, gettare la penna pre-riempita in un contenitore per oggetti taglienti o in un contenitore chiuso resistente alla perforazione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Germania

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EU/1/24/1885/001 EU/1/24/1885/002 EU/1/24/1885/003 EU/1/24/1885/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate sul medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea per i Medicinali https://ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico CSL Behring (Australia) Pty Ltd 189-209 Camp Road Broadmeadows, Victoria 3047 Australia Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 35041 Marburg Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2) C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR relativo a questo medicinale entro 6 mesi successivi all'autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. È necessario presentare un RMP aggiornato: • su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio viene modificato, in particolare se vengono ricevute nuove informazioni che possono comportare un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).