ANKTIVA

1. Denominazione del medicinale

ANKTIVA 400 microgrammi concentrato per sospensione endovescicale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino (0,4 mL) contiene 400 microgrammi di nogapendekin alfa inbakicept. Nogapendekin alfa inbakicept è un complesso composto da due nogapendekin alfa legati a inbakicept, prodotto nella linea cellulare dell'ovaio di criceto cinese (CHO-K1) mediante tecnologia ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per sospensione endovescicale. Nogapendekin alfa inbakicept è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla, pH 7,4.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ANKTIVA in associazione al bacillo di Calmette-Guérin (BCG) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro alla vescica non muscolo-invasivo (NMIBC), con carcinoma in situ (CIS) non reattivo a BCG con o senza tumori papillari.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Terapia di induzione ANKTIVA è raccomandato a una dose di 400 microgrammi; somministrato per via endovescicale miscelato con BCG, è raccomandato a una dose di 50 mL una volta alla settimana per 6 settimane. Un secondo ciclo di induzione (reinduzione) può essere somministrato in caso di CIS +/- Ta di alto grado residui alla prima valutazione dopo l'induzione (alla settimana 12) (vedere paragrafo 4.4 riguardante la riconsiderazione della cistectomia nei pazienti con malattia residua). Per le proprietà farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1. Terapia di mantenimento Dopo la terapia di induzione con BCG e ANKTIVA, nei pazienti con assenza di malattia o Ta di basso grado, si raccomanda di continuare il trattamento a una dose di 400 microgrammi somministrata per via endovescicale con BCG una volta alla settimana per 3 settimane consecutive ai mesi 4, 7, 10 13 e 19 (per un totale di 15 dosi).

La presenza di un Ta di basso grado necessiterà di un intervento per la resezione transuretrale di tumore della vescica (TURBT) prima dell'instillazione. Se necessario, il trattamento può essere posticipato fino a 28 giorni dopo l'intervento di TURBT. Nei pazienti che presentano una risposta completa continua, come definita dai risultati negativi della cistoscopia [con TURBT/biopsie come applicabile] e citologia urinaria al mese 25 e successivi, le instillazioni con ANKTIVA e BCG possono essere somministrate una volta alla settimana per 3 settimane consecutive ai mesi 25, 31 e 37 fino a un massimo di 9 instillazioni aggiuntive. La valutazione dello stato del tumore deve essere effettuata ogni 3 mesi fino a un massimo di 24 mesi. La valutazione di risposta continua oltre al mese 24 viene effettuata secondo i protocolli locali in vigore. La durata del trattamento raccomandata è fino alla persistenza della malattia dopo il secondo ciclo di induzione (iniziale o, se somministrata, la seconda induzione), recidiva o progressione di malattia (nuovo CIS e/o qualsiasi tumore di stadio T1 o superiore), tossicità inaccettabile o durata massima del trattamento di 37 mesi. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nella popolazione anziana. Compromissione epatica e/o renale Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica e/o renale. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ANKTIVA nella popolazione pediatrica nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per l’indicazione di NMIBC con CIS non reattivo a BCG con o senza tumori papillari. Modo di somministrazione Per uso endovescicale. Non agitare. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione endovescicale, vedere paragrafo 6.6. ANKTIVA viene somministrato per via endovescicale con BCG nella vescica tramite catetere. Collegare un catetere direttamente al contenitore della sospensione oppure utilizzando una siringa da 50 mL collegata a un ago/connettore di dimensioni appropriate, prelevare 50 mL della miscela di ANKTIVA con BCG e fissarla a un catetere urinario. Instillare la miscela nella vescica attraverso il catetere urinario. Rimuovere il catetere dopo aver completato l'instillazione. La miscela di ANKTIVA in associazione a BCG viene trattenuta nella vescica per 2 ore e quindi eliminata. Se necessario, si deve consentire ai pazienti che non sono in grado di trattenere la sospensione per 2 ore, di urinare prima che sia trascorso questo periodo di tempo. La dose non deve essere ripetuta se il paziente urina prima di 2 ore. Per le informazioni sulla ritenzione nella vescica e il posizionamento del paziente durante l'instillazione nella vescica, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto per BCG.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Solo per uso endovescicale. ANKTIVA non deve essere somministrato per via sottocutanea, endovenosa o intramuscolare. Infezioni/reazioni sistemiche gravi al BCG Prima di iniziare la terapia con BCG, si devono prendere in considerazione la possibilità di infezioni sistemiche severe da BCG e la necessità di terapia antitubercolare. Per lo specifico BCG utilizzato vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Rischio di progressione al cancro alla vescica muscolo-invasivo e metastatico con cistectomia ritardata Il ritardo della cistectomia in pazienti affetti da NMIBC con CIS non reattivo a BCG con presenza o assenza di tumori papillari trattati con ANKTIVA in associazione a BCG potrebbe portare allo sviluppo di cancro alla vescica muscolo-invasivo o metastatico. Dei 100 pazienti valutabili con CIS non reattivo a BCG trattati con ANKTIVA in associazione a BCG nello studio QUILT-3.032, il 10% (n = 10; IC al 95% 4,9-17,6%), ha mostrato una progressione al cancro alla vescica muscolo-invasivo (T2 o superiore), compresi 2 casi manifestatisi durante il periodo di trattamento. Di questi 10 pazienti, 3 hanno raggiunto la risposta completa (CR) prima della progressione (periodo di trattamento 16,1-108,0 settimane), mentre 7 non hanno raggiunto la CR (periodo di trattamento 5,3-24,1 settimane). Quattro di questi 7 soggetti senza CR hanno ricevuto una seconda induzione (reinduzione). Quattro pazienti hanno manifestato una progressione determinata al momento della cistectomia. Il tempo mediano tra la determinazione di CIS persistente o recidivante e la progressione alla malattia muscolo-invasiva è stato di 224 giorni (intervallo: 0-854). Tra tutti i partecipanti allo studio QUILT-3.032 con un follow-up fino a 63,5 mesi, il 5% dei partecipanti ha sviluppato malattia metastatica entro 24 mesi (nessuno a 12 mesi). La progressione alla malattia muscolo-invasiva o metastatica si è manifestata in cinque su settanta (5/70) pazienti che non erano stati reindotti e in cinque su trenta (5/30) pazienti che avevano ricevuto un secondo ciclo di induzione(reinduzione). Nei pazienti che avevano ricevuto reinduzione (n = 30, 30%) il tasso di CR è stato pari al 50% (IC al 95%: 31,3, 68,7) e la durata della risposta completa (DoR) è stata di 12,0 mesi (IC al 95%: 3,9, 21,5). Nel sottogruppo di pazienti in cui non è stata necessaria la reinduzione (n = 70), il tasso di CR è stato pari all'80% (IC al 95%: 68,7, 88,6) e la DoR è stata di 28,7 mesi (IC al 95%: 20,7, non raggiunta). Se i pazienti con CIS che dal punto di vista medico sono candidati alla cistectomia non hanno raggiunto una CR (assenza di malattia o Ta di basso grado) al trattamento dopo un ciclo di induzione di ANKTIVA in associazione a BCG alla valutazione a 12 settimane, la cistectomia deve essere riconsiderata come alternativa alla reinduzione (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di sviluppare cancro alla vescica muscolo-invasivo o metastatico aumenta quanto più si ritarda la cistectomia in presenza di CIS persistente. Eccipienti Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso del trattamento in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati effettuati studi di riproduzione sugli animali con ANKTIVA; tuttavia, in modelli murini di gravidanza, la via di IL-15 aumenta i linfociti killer naturali uterini, producendo di conseguenza interferone-gamma (INF-γ). Ciò compromette la tolleranza materna al feto e provoca un aumento della perdita embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale. Il trattamento non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non si prevede che nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2) a nogapendekin alfa inbakicept di donne che allattano a seguito di somministrazione endovescicale è trascurabile (al di sotto del limite di quantificazione). I dati relativi alla presenza di nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) nel latte materno o agli effetti sul lattante o sulla produzione del latte non esistono. Il trattamento può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non esistono dati clinici relativi agli effetti del trattamento sulla fertilità. Non si prevede che possano manifestarsi effetti sulla fertilità, dal momento che l’esposizione sistemica a nogapendekin alfa inbakicept a seguito di somministrazione endovescicale è al di sotto del limite di quantificazione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il trattamento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaci più comuni derivate dallo studio QUILT-3.032 sono state: disuria (35%), ematuria (35%), pollachiuria (32%), infezione delle vie urinarie (24%), urgenza della minzione (22%), stanchezza (20%), brividi (13%), dolore muscoloscheletrico (11%) e piressia (10%). Le frequenze delle reazioni avverse da farmaci presentate potrebbero non essere completamente attribuibili al farmaco in sé, ma potrebbero contenere contributi derivanti dalla malattia sottesa o da altri farmaci utilizzati in associazione. Più di un paziente ha manifestato le seguenti reazioni avverse di grado ≥ 3; infezione delle vie urinarie (4 pazienti, 2%), batteriemia (2 pazienti, 1%), sepsi (2 pazienti, 1%), ematuria (5 pazienti, 3%), dolore muscoloscheletrico (2 pazienti, 1%) e mialgia (2 pazienti, 1%).

Più di un paziente ha manifestato le seguenti reazioni avverse gravi; infezione delle vie urinarie (3 pazienti, 2%), batteriemia (2 pazienti, 1%), ematuria (5 pazienti, 3%). Elenco tabellare delle reazioni avverse La Tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate in uno studio clinico (n = 180) in cui ANKTIVA in associazione a BCG è stato somministrato a soggetti (età compresa tra 46 e 93 anni). La frequenza delle reazioni avverse è stata determinata in base ai seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse da farmaci sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in ordine di frequenza. Tabella 1: Reazioni avverse con ANKTIVA in associazione a BCG Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione delle vie urinarie Comune Cistite, Batteriuriaa , Batteriemia, Sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemiab , Leucocitosi, Linfoadenopatia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto, Disidratazione Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro, Cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, Nausea, Dolore addominalec , Stipsi, Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Sudorazioni notturne, Prurito, Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletricod Comune Mialgiae , Artralgia, Debolezza muscolare Non comune Artrite Patologie renali e urinarie Molto comune Ematuriaf , Disuria, Pollachiuria, Urgenza della minzione Comune Spasmo vescicale, Cistite non infettiva, Nicturia, Incontinenza urinaria, Dolore delle vie urinarieg , Ritenzione di urina,

Dolore vescicaleh , Incontinenza da urgenza, Sintomi del tratto urinario inferiore, Esitazione minzionale, Flusso urinario diminuito, Leucocituriai Non comune Alterazione dell'urina, Poliuria, Velocità di filtrazione glomerulare ridotta, Urea ematica aumentata Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Dolore genitalej , Prostatite, Iperplasia prostatica benigna Non comune Secrezione del pene Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza, Brividi, Piressia Comune Malattia simil-influenzale, Dolore toracico Non comune Dolore in sede di instillazione Esami diagnostici Comune Creatinina ematica aumentata, Cellule cancerogene nelle urine presenti a comprende batteriuria, batteriuria asintomatica e ricerca di batteri positiva b comprende anemia e anemia macrocitica c comprende dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore sovrapubico d comprende dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore al fianco e dolore a un arto e comprende mialgia e dolore f comprende ematuria, cistite emorragica e sangue nell'urina presente g comprende dolore delle vie urinarie e fastidio alle vie urinarie h comprende dolore vescicale, fastidio alla vescica e irritazione vescicale i comprende leucocituria e globuli bianchi nelle urine j comprende dolore al pene, sensazione di bruciore al pene, sensazione di bruciore vulvovaginale Eventi avversi immuno-correlati Considerato il meccanismo di attivazione immunitaria di nogapendekin alfa inbakicept, non si possono escludere tossicità immuno-correlate, sebbene l'esposizione sistemica a seguito di somministrazione endovescicale sia al di sotto del limite di quantificazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono dati che indichino che un sovradosaggio possa causare altri sintomi oltre agli effetti indesiderati descritti. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere instaurato un trattamento sintomatico appropriato.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Interleuchine, Codice ATC: L03AC03 Meccanismo d’azione Nogapendekin alfa inbakicept è un agonista del recettore IL-15. I segnali di IL-15 vengono trasmessi tramite un recettore eterotrimerico composto dalla subunità della catena gamma comune (γc), dalla subunità della catena beta (βc) e dalla subunità alfa specifica di IL-15, il recettore α di IL-15. IL-15 è transpresentata dal recettore α di IL-15 al recettore condiviso IL-2/IL-15 (βc e γc) sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ e dei linfociti NK. Il legame di nogapendekin alfa inbakicept al suo recettore determina la proliferazione e l'attivazione dei linfociti NK, CD4+, CD8+ e T della memoria senza proliferazione dei linfociti Treg immunosoppressivi. Effetti farmacodinamici Immunogenicità Nello studio QUILT-2.005 di fase 2b, il 5% dei soggetti ha manifestato anticorpi antifarmaco emergenti dal trattamento. Nello studio QUILT-3.032, il 3% dei soggetti ha manifestato anticorpi antifarmaco emergenti dal trattamento. Non sono state osservate evidenze dell'impatto degli ADA su farmacocinetica, efficacia o sicurezza. I dati sono tuttavia limitati. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia del trattamento è stata valutata in QUILT-3.032, uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto condotto su 100 adulti con NMIBC con CIS ad alto rischio, non reattivo a BCG con o senza malattia papillare Ta/T1 dopo resezione transuretrale. NMIBC con CIS ad alto rischio, non reattivo a BCG è stato definito come CIS persistente o recidivante da solo o con malattia Ta/T1 entro 12 mesi dal completamento di una terapia con BCG adeguata. Una terapia con BCG adeguata è stata definita come la somministrazione di almeno 5 dosi su 6 di un ciclo di induzione iniziale più almeno 2 dosi su 3 di terapia di mantenimento o almeno 2 dosi su 6 di un secondo ciclo di induzione. Prima del trattamento, tutti i pazienti con malattia Ta o T1 erano stati sottoposti a resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) per asportare tutta la malattia resecabile. È stato consentito il CIS residuo non suscettibile di resezione completa, folgorazione o cauterizzazione. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi o evidenza di cancro alla vescica muscolo-invasivo (ad esempio, T2, T3, T4), localmente avanzato, metastatico e/o extravescicale (ad esempio uretra, uretere o pelvi renale) e pazienti immunocompromessi in terapia steroidea sistemica cronica in corso (> 10 mg di prednisone orale al giorno o equivalente). I pazienti hanno ricevuto 400 microgrammi di ANKTIVA con BCG settimanalmente per 6 settimane consecutive durante il periodo di trattamento di induzione e, successivamente, una volta alla settimana ogni 3 settimane a 4, 7, 10, 13 e 19 mesi (per un totale di 15 dosi) nei pazienti con assenza di malattia o Ta di basso grado. La presenza di malattia Ta di basso grado ha richiesto un intervento di TURBT prima dell'instillazione. Se necessario, è stato permesso un ritardo nel trattamento fino a 28 giorni dopo l'intervento di TURBT. I pazienti con CIS persistente o malattia Ta di alto grado a 3 mesi erano eleggibili a ricevere un secondo ciclo di induzione. Nei pazienti con CR continua, come definita dai risultati negativi di cistoscopia (con TURBT/biopsie come applicabile) e citologia urinaria a 25 mesi erano eleggibili a ricevere instillazioni aggiuntive una volta alla settimana ogni 3 settimane consecutive ai mesi 25, 31 e 37 fino a un massimo di 9 instillazioni aggiuntive. La valutazione dell

9 stato del tumore è stata effettuata ogni 3 mesi fino a un massimo di due anni. La valutazione di risposta continua oltre al mese 24 è stata effettuata conformemente ai protocolli locali in vigore. Per confermare la CR è stato necessario eseguire biopsie casuali o dirette da cistoscopia entro i primi 6 mesi dall'inizio del trattamento. La principale misura dell'esito di efficacia è stata la risposta completa (CR) in qualsiasi momento in base a revisione patologica locale e durata della risposta. La CR è stata definita come: a. Cistoscopia negativa e citologia urinaria negativa (compresa atipica) o b. Cistoscopia positiva con NMIBC benigno confermato da biopsia o di stadio Ta di basso grado e citologia negativa o c. Cistoscopia negativa con citologia urinaria maligna, se entrambi i seguenti criteri sono soddisfatti: i) il cancro viene rilevato nel tratto superiore o nell'uretra prostatica e ii) le biopsie casuali della vescica sono negative. d. È considerata una risposta completa quando una visita conferma una cistoscopia negativa con una o più citologie urinarie consecutive mancanti, sospette o maligne, e la successiva citologia urinaria è negativa o atipica e una cistoscopia normale (o una biopsia negativa se la cistoscopia è sospetta o anomala). L'età mediana dei pazienti era 73 anni (intervallo, 50-91 anni); l'87% era di sesso maschile; la razza era bianca (90%), nera (7%), asiatica (1%), nativa americana o nativa dell'Alaska (1%) o non nota (1%) e i pazienti presentavano un Performance status secondo ECOG di 0 (83%) o 1 (17%). Nello studio QUILT-3.032 non è stato raccolto lo stato di fumatore. Del numero totale di pazienti partecipanti agli studi clinici di ANKTIVA per NMIBC non reattivo al BCG, l'84% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 40% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. Le caratteristiche del tumore al momento dell'ammissione nello studio erano CIS senza malattia papillare Ta/T1 (74%), CIS con malattia papillare Ta (17%) o CIS con malattia papillare T1 con o senza Ta (9%). Al basale, lo stato della malattia NMIBC ad alto rischio era 44% refrattario e 56% recidivante. Il numero mediano di dosi di BCG ricevute in precedenza era di 12 dosi (intervallo: 5-48 dosi); il 13% aveva ricevuto precedenti dosi parziali di BCG. La modalità di imaging cistoscopico al basale era solo luce bianca (63%), luce bianca e blu (28%), banda stretta (6%) e non nota (3%). La durata mediana del follow-up era 25,68 mesi. I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 2. Il trenta percento (n = 30) di pazienti ha ricevuto un secondo ciclo di induzione. Tabella 2: Risultati di efficacia nello studio QUILT-3.032 ANKTIVA con BCG (n = 100) Tasso di risposta completa (IC al 95%) 71% (61, 80) Durata della risposta completa (DoR) mediana (n = 71) 26,6 mesi (13,0, 49,9) Intervallo in mesia 0,0, 54+ mesi Tasso di CR dei responder a 12 e 24 mesi % (n) con CR a 12 mesi 66% (47/71) % (n) con CR a 24 mesi 42% (30/71) +Denota risposta continua a Basato su 71 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa in qualsiasi momento; riflette il periodo dal momento in cui è stata raggiunta la risposta completa. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ANKTIVA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del cancro alla vescica. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L'esposizione sistemica di nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) è stata inferiore a 100 pg/mL seguendo la dose raccomandata approvata in tutti i pazienti. In tutti i pazienti questo valore era al di sotto del limite inferiore di quantificazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità mediante somministrazione endovenosa o sottocutanea, poiché l'esposizione sistemica clinica a nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) a seguito di somministrazione endovescicale è trascurabile. Non sono stati effettuati studi di riproduzione sugli animali con ANKTIVA. Si ritiene che il pathway di IL-15 sia coinvolto nel mantenimento della tolleranza al feto durante la gravidanza. In modelli murini di gravidanza, è stato dimostrato che il meccanismo di segnalazione secondaria di IL-15 aumenta i linfociti killer naturali uterini. Ciò produce interferone-gamma (IFN-γ) che compromette la tolleranza materna al feto e ha dimostrato di provocare un aumento della perdita embrio-fetale. Non sono stati effettuati studi di fertilità sugli animali con nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA). In uno studio di tossicità a dosi ripetute su ratti e scimmie, rispettivamente di 13 settimane e di 1 mese, non sono stati osservati effetti notevoli sugli organi riproduttivi di maschi e femmine. Tuttavia, le scimmie non erano sessualmente mature.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio fosfato Potassio diidrogeno fosfato Cloruro di sodio Acqua per soluzioni iniettabili Acido cloridrico (per regolazione del pH) Idrossido di sodio (per regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. La stabilità chimica e fisica in uso della miscela di ANKTIVA con: • OncoTICE è stata dimostrata per un periodo fino a 2 ore a 2 °C-8 °C, protetta dalla luce. • BCG-medac è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2 °C-8 °C, protetta dalla luce.

ANKTIVA è stato studiato solo con OncoTICE e BCG-medac. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,4 mL di soluzione in flaconcino di vetro con un tappo di siero (elastomero di clorobutile con rivestimento di Flurotec B2-40) e un sigillo in lega di alluminio contenente una capsula di chiusura a strappo gialla in plastica propilene. Numero di unità posologiche: 1 flaconcino monodose.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e colore anormale, ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo consentano. Smaltire il flaconcino se si osservano particelle visibili. Preparare la sospensione di BCG secondo le istruzioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per il BCG specifico utilizzato. Si devono utilizzare solo OncoTICE e BCG-medac. Prendere un flaconcino di ANKTIVA (non agitare), rimuovere la capsula di chiusura a strappo e disinfettare il tappo. Aspirare 0,4 mL di ANKTIVA utilizzando un ago e una siringa sterili (1-3 mL). Adottando una tecnica pulita, aggiungere immediatamente ANKTIVA alla soluzione di cloruro di sodio contenente la sospensione di BCG mediante connettori e/o setto appropriati (come necessario), a seconda del contenitore di soluzione fisiologica utilizzato per la sospensione di BCG. Miscelare delicatamente la soluzione. Qualsiasi quantità di miscela di ANKTIVA BCG eventualmente versata deve essere pulita coprendo l'area per almeno 10 minuti con salviette di carta imbevute di disinfettante tubercolicida. ANKTIVA con BCG non utilizzato e tutti gli accessori, forniture e contenitori a contatto con la miscela devono essere manipolati e smaltiti come materiali biologicamente pericolosi. L'esposizione accidentale alla miscela ANKTIVA BCG può verificarsi tramite autoinoculazione, esposizione dermica attraverso una ferita aperta o ingestione di ANKTIVA con BCG. L'esposizione non dovrebbe avere effetti avversi significativi sulla salute di soggetti sani. Tuttavia, in caso di sospetta autoinoculazione accidentale, si consiglia di effettuare il test cutaneo PPD al momento dell'incidente e dopo sei settimane, per rilevare la conversione del test cutaneo. Precauzioni da adottare prima della manipolazione o somministrazione del medicinale Le precauzioni standard dei dispositivi di protezione individuale sono le stesse del BCG. Non sono necessarie precauzioni aggiuntive per ANKTIVA oltre a quelle richieste per BCG.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ImmunityBio Ireland Limited 6th Floor, 2 Grand Canal Square Dublin 2, Irlanda, D02 A342

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico AGC Biologics, Inc. 21511 23rd Dr SE Bothell, WA 98021 Stati Uniti d'America Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Bilthoven Biologicals Antonie van Leeuwenhoeklaan 9 3721 MA Bilthoven Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Per confermare l'efficacia e la sicurezza di nogapendekin alfa inbakicept in associazione al bacillo di Calmette-Guérin (BCG) per il trattamento di pazienti adulti con cancro alla vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) non reattivo a BCG con carcinoma in situ (CIS) con presenza o assenza di tumori papillari, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare i risultati dello studio QUILT-2.005 di fase 2b, randomizzato, in aperto, in corso di svolgimento, per valutare l'efficacia e la sicurezza di BCG intravescicale in associazione a nogapendekin alfa inbakicept rispetto al solo BCG nei pazienti con NMIBC naïve a BCG. 30 giugno 2027 Per confermare l'efficacia e la sicurezza di nogapendekin alfa inbakicept in associazione al bacillo di Calmette-Guérin (BCG) per il trattamento di pazienti adulti con cancro alla vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) non reattivo a BCG con carcinoma in situ (CIS) con presenza o assenza di tumori papillari, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare i risultati finali, compreso il periodo di 5 anni di follow-up, per i pazienti dello studio QUILT-3.032 di fase II/III, a braccio singolo, in aperto, in corso di svolgimento. . 31 dicembre 2029