ANORO ELLIPTA

1. Denominazione del medicinale

ANORO ELLIPTA 55 microgrammi/22 microgrammi polvere per inalazione, pre-dosata

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola inalazione fornisce una dose rilasciata (dose che fuoriesce dal boccaglio) di 65 microgrammi di umeclidinio bromuro equivalente a 55 microgrammi di umeclidinio e 22 microgrammi di vilanterolo (come trifenatato). Ciò corrisponde a una dose pre-dosata di 74,2 microgrammi di umeclidinio bromuro equivalente a 62,5 microgrammi di umeclidinio e 25 microgrammi di vilanterolo (come trifenatato). Eccipiente con effetti noti Ogni dose rilasciata contiene circa 24 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per inalazione, pre-dosata (polvere per inalazione). Polvere bianca in un inalatore grigio chiaro (ELLIPTA) con coperchio del boccaglio rosso ed un contatore di dosi.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ANORO ELLIPTA è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata e massima è una inalazione una volta al giorno. Al fine di mantenere la broncodilatazione ANORO ELLIPTA deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. In caso di dimenticanza la dose successiva deve essere inalata alla solita ora del giorno seguente. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragraf

3 5.2). Compromissione epatica Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso di ANORO ELLIPTA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non c’è alcuna indicazione per l’utilizzo di ANORO ELLIPTA nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) nell'indicazione di BPCO. Modo di somministrazione Solo per uso inalatorio. Le istruzioni per l’inalatore da 30 dosi (riserva per 30 giorni) descritte di seguito si applicano anche all’inalatore da 7 dosi (riserva per 7 giorni). L’inalatore ELLIPTA contiene dosi pre-dosate ed è pronto all'uso. L'inalatore è confezionato in un vassoio contenente una bustina di essiccante, per ridurre l'umidità. L’essiccante deve essere gettato via e non deve essere aperto, mangiato o inalato. Il paziente deve essere avvertito di non aprire il vassoio fino a quando non è pronto per inalare la dose. L'inalatore sarà nella posizione 'chiusa' quando viene estratto per la prima volta dal suo vassoio sigillato. La data di “Eliminare entro” deve essere scritta sull’etichetta dell’inalatore nello spazio apposito. La data di “Eliminare entro” è 6 settimane dalla data di apertura del vassoio. Dopo questa data l’inalatore non deve più essere usato. Il vassoio può essere eliminato dopo la prima apertura. Se il coperchio dell’inalatore viene aperto e chiuso senza che venga inalato il medicinale, la dose sarà perduta. La dose mancata sarà mantenuta all’interno dell’inalatore in maniera sicura, ma non sarà più disponibile per essere inalata. Non è possibile assumere accidentalmente medicinale in più o una doppia dose in un’unica inalazione. Istruzioni per l’uso: a) Preparare una dose Aprire il coperchio quando si è pronti ad inalare una dose. Non agitare l'inalatore. Far scorrere il coperchio verso il basso finché non si sente un 'click'. Il medicinale è ora pronto per essere inalato. Il contatore delle dosi conta alla rovescia di 1 per conferma. Se il contatore di dosi non conta alla rovescia quando si sente il 'click', l'inalatore non rilascerà la dose e dovrà essere riportato al farmacista per un consiglio. b) Come inalare il medicinale L'inalatore deve essere tenuto lontano dalla bocca espirando fino a che possibile senza espirare nell’inalatore. Il boccaglio deve essere posto tra le labbra e le labbra devono essere chiuse fermamente intorno ad esso. Durante l’uso le prese d'aria non devono essere ostruite con le dita.

4 • Inalare con una lunga, costante, e profonda inspirazione. Questo respiro deve essere trattenuto il più a lungo possibile (almeno 3-4 secondi). • Rimuovere l'inalatore dalla bocca. • Espirare lentamente e delicatamente. Può non essere possibile avvertire alcun gusto del medicinale né avvertirne la consistenza, anche quando si utilizza correttamente l'inalatore. Prima di chiudere il coperchio si può pulire il boccaglio usando un panno asciutto. c) Chiudere l’inalatore Far scorrere il coperchio verso l'alto fino in fondo, per coprire il boccaglio.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Asma Questo medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con asma, poiché non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Broncospasmo paradosso La somministrazione di umeclidinio/vilanterolo può produrre broncospasmo paradosso, che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica broncospasmo paradosso, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa. Non per uso in acuto Umeclidinio/vilanterolo non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. Peggioramento della malattia L'aumento dell'uso di broncodilatatori a breve durata d'azione per alleviare i sintomi indica un peggioramento del controllo. Nel caso di un peggioramento della BPCO durante il trattamento con umeclidinio/vilanterolo, si deve rivalutare il paziente ed il regime di trattamento della BPCO. Effetti cardiovascolari Dopo la somministrazione di antagonisti dei recettori muscarinici e simpaticomimetici, inclusi umeclidinio/vilanterolo, possono essere osservati effetti cardiovascolari, quali aritmie cardiache come, ad esempio, fibrillazione atriale e tachicardia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che avevano una patologia cardiovascolare non controllata in maniera clinicamente significativa sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, umeclidinio/vilanterolo deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari severe. Attività antimuscarinica A causa della sua attività antimuscarinica, umeclidinio/vilanterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria o con glaucoma ad angolo stretto.

Ipopotassiemia Gli agonisti beta2-adrenergici possono provocare in alcuni pazienti una significativa ipopotassiemia, che ha il potenziale di indurre effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione. Nessun effetto clinicamente rilevante di ipopotassiemia è stato osservato negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate. Quando umeclidinio/vilanterolo viene utilizzato con altri medicinali che possono causare ipopotassiemia è necessario usare cautela (vedere paragrafo 4.5). Iperglicemia Gli agonisti beta2-adrenergici possono provocare in alcuni pazienti iperglicemia transitoria. Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato sul glucosio plasmatico negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alle dosi terapeutiche raccomandate. Nei pazienti diabetici il glucosio plasmatico deve essere monitorato attentamente dopo l’inizio del trattamento con umeclidinio/vilanterolo. Condizioni concomitanti Umeclidinio/vilanterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con disordini convulsivi o tireotossicosi, e in pazienti che rispondono agli agonisti beta2-adrenergici in maniera inusuale. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le interazioni clinicamente significative mediate da umeclidinio/vilanterolo alle dosi cliniche sono considerate improbabili a causa delle basse concentrazioni plasmatiche raggiunte dopo la somministrazione per via inalatoria. I beta-bloccanti I beta2 bloccanti adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta2-adrenergici, come vilanterolo. L’uso concomitante dei beta-bloccanti adrenergici sia non selettivi che selettivi deve essere evitato, a meno che non vi siano motivi validi per il loro utilizzo. Interazioni metaboliche e interazioni trasportatore-mediate Il vilanterolo è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, claritromicina, itraconazolo, ritonavir, telitromicina) può inibire il metabolismo di vilanterolo e aumentare l'esposizione sistemica ad esso. La co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg) in volontari sani ha aumentato l’AUC(0-t) e la Cmax medie di vilanterolo del 65% e 22%, rispettivamente. L'incremento dell'esposizione al vilanterolo non è stato associato ad un aumento degli effetti sistemici correlati all’agonismo beta-adrenergico sulla frequenza cardiaca, sulla potassiemia o sull’intervallo QT (corretto con il metodo Fridericia). È consigliata attenzione nella co-somministrazione di umeclidinio/vilanterolo e ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4 noti, poichè esiste la possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica di vilanterolo, che può portare ad un aumento del rischio di reazioni avverse. Il verapamil, un inibitore moderato del CYP3A4, non ha alterato significativamente la farmacocinetica di vilanterolo. Umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). La farmacocinetica allo steady-state di umeclidinio è stata valutata in volontari sani privi di CYP2D6 (metabolizzatori lenti). Nessun effetto sulla AUC o sulla Cmax di umeclidinio è stato osservato ad una dose 8 volte più alta di quella raccomandata. Una AUC di umeclidinio maggiore di circa 1,3 volte è stata osservata ad una dose 16 volte più alta di quella raccomandata senza alcun effetto sulla Cmax di umeclidinio. In base alla grandezza di queste variazioni, nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è prevista quando umeclidinio/vilanterolo è co

6 somministrato a inibitori del CYP2D6 o se somministrato a pazienti geneticamente carenti di attività CYP2D6 (metabolizzatori lenti). Sia umeclidinio che vilanterolo sono substrati per il trasportatore della glicoproteina-P (P-gp). L'effetto del verapamil, inibitore moderato della P-gp (240 mg una volta al giorno), sulla farmacocinetica allo steady-state di umeclidinio e vilanterolo è stato valutato in volontari sani. Nessun effetto di verapamil è stato osservato sulla Cmax di umeclidinio o vilanterolo, mentre è stato osservato un incremento della AUC di umeclidinio di circa 1,4 volte senza alcun effetto sulla AUC di vilanterolo. In base alla grandezza di queste variazioni, nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è attesa quando umeclidinio/vilanterolo viene cosomministrato ad inibitori della P-gp. Altri antimuscarinici e simpaticomimetici La co-somministrazione di umeclidinio/vilanterolo con altri antagonisti muscarinici a lunga durata di azione, beta2-agonisti adrenergici a lunga durata di azione o di prodotti medicinali contenenti uno di questi agenti non è stata studiata e non è raccomandata in quanto può potenziare effetti indesiderati noti degli antagonisti dei recettori muscarinici inalatori o degli agonisti beta2-adrenergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Ipopotassiemia Il trattamento concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti beta2-adrenergici, utilizzare quindi con cautela (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali per la BPCO Sebbene formalmente non siano stati effettuati studi di interazione farmacologica in vivo, umeclidinio/vilanterolo per via inalatoria è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali per la BPCO tra cui broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria, senza evidenza clinica di interazioni farmacologiche.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l'uso di umeclidinio/vilanterolo nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad esposizioni non clinicamente rilevanti dopo somministrazione di vilanterolo (vedere paragrafo 5.3). Umeclidinio/vilanterolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se umeclidinio o vilanterolo siano escreti nel latte umano. Tuttavia, altri agonisti beta2adrenergici vengono rilevati nel latte umano. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con umeclidinio/vilanterolo tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di umeclidinio/vilanterolo sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti di umeclidinio/vilanterolo sulla fertilità.

7

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sia umeclidinio che vilanterolo non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa riportata più frequentemente è la nasofaringite (9%). Elenco delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza di ANORO ELLIPTA si basa sulla valutazione della sicurezza di umeclidinio/vilanterolo, e dei singoli componenti, provenienti dal piano di sviluppo clinico che ha compreso 6.855 pazienti con BPCO e da segnalazioni spontanee. Il piano di sviluppo clinico ha compreso 2.354 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo una volta al giorno negli studi clinici di fase III della durata di 24 settimane o più. Di questi 1.296 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di studio di 12 mesi. Le frequenze assegnate alle reazioni avverse identificate nella tabella di seguito includono i tassi grezzi di incidenza osservati dall’integrazione di 5 studi a 24 settimane con lo studio di safety a 12 mesi. La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi ed organi Reazioni avverse Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione del tratto urinario Sinusite Nasofaringite Faringite Infezioni delle vie aeree superiori Comune Comune Comune Comune Comune Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità che comprendono: Eruzione cutanea Anafilassi, angioedema e orticaria Non comune Raro Patologie del sistema nervoso Mal di testa Tremore Disgeusia Capogiro Comune Non comune Non comune Non nota Patologie dell’occhio Visione offuscata Glaucoma Aumento della pressione intraoculare Dolore oculare Raro Raro Raro Raro Patologie cardiache Fibrillazione atriale Tachicardia sopraventricolare Ritmo idioventricolare Tachicardia Extrasistole sopraventricolari Non comune Non comune Non comune Non comune Non comun

Classificazione per sistemi ed organi Reazioni avverse Frequenza Palpitazioni Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dolore orofaringeo Disfonia Broncospasmo paradosso Comune Comune Non comune Raro Patologie gastrointestinali Stipsi Secchezza delle fauci Comune Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Non comune Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Disuria Ostruzione allo svuotamento vescicale Raro Raro Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di umeclidinio/vilanterolo produrrà con elevata probabilità segni e sintomi dovuti alle azioni dei singoli componenti, coerenti con le reazioni avverse note degli antagonisti muscarinici per via inalatoria (ad es. secchezza delle fauci, disturbi di accomodazione visiva e tachicardia) o con le reazioni avverse da sovradosaggio di altri beta2-agonisti adrenergici (ad esempio aritmie, tremore, mal di testa, palpitazioni, nausea, iperglicemia e ipokaliemia). In caso di sovradosaggio il paziente deve essere supportato da un monitoraggio adeguato secondo il bisogno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in combinazione con anticolinergici ivi comprese triplici associazioni con corticosteroidi, codice ATC: R03AL03. Meccanismo di azione Umeclidinio/vilanterolo è una combinazione per via inalatoria di un antagonista dei recettori muscarinici e di un beta2-adrenergico, a lunga durata d’azione (LAMA/LABA). A seguito di inalazione orale entrambi i composti agiscono localmente sulle vie respiratorie per produrre broncodilatazione con meccanismi distinti. Umeclidinio Umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (noto anche come anticolinergico). È un derivato della chinuclidina con attività che si esplica attraverso più sottotipi di recettori muscarinici. Umeclidinio esercita la sua attività broncodilatatoria mediante inibizione competitiva del legame dell'acetilcolina con i recettori muscarinici sulla muscolatura liscia delle vie aeree. Esso dimostra un

9 lenta reversibilità al sottotipo recettoriale muscarinico umano M3 in vitro e una lunga durata d'azione in vivo, quando somministrato direttamente nei polmoni in modelli pre-clinici. Vilanterolo Il vilanterolo è un agonista a lunga durata d'azione del recettore selettivo beta2-adrenergico (LABA). Gli effetti farmacologici degli agonisti beta2-adrenergici, compreso il vilanterolo, sono almeno in parte attribuibili alla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di adenosina trifosfato (ATP) a adenosina-3',5' ciclico monofosfato (AMP ciclico). L’aumento dei livelli di AMP ciclico causa il rilascio della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio di mediatori dell’ipersensibilità immediata delle cellule, in particolare dai mastociti. Effetti farmacodinamici In studi di Fase III a 6 mesi umeclidinio/vilanterolo ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al placebo della funzione polmonare (misurata come volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]) nelle 24 ore dopo monosomministrazione giornaliera, che erano evidenti 15 minuti dopo la somministrazione della prima dose (miglioramento rispetto a placebo di 112 ml (p<0.001*)). Miglioramenti nel picco del FEV1 medio entro le prime 6 ore dopo la somministrazione rispetto al placebo è stato pari a 224 ml (p <0,001) alla settimana 24. Non c'è stata nel tempo evidenza di tachifilassi come effetto del trattamento con ANORO ELLIPTA. Elettrofisiologia cardiaca L'effetto di umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio QT-controllato con placebo e controllo attivo (moxifloxacina) che prevede la somministrazione una volta al giorno di umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi o 500/100 microgrammi (dose pre-dosata di umeclidinio ad una dose pari a 8 volte quella raccomandata e vilanterolo ad una dose pari a 4 volte quella raccomandata) per 10 giorni in 103 volontari sani. La differenza massima media dell’allungamento dell'intervallo QT (corretto con il metodo Fridericia, QTcF) rispetto al placebo dopo correzione rispetto al basale era 4,3 (IC 90% = 2,26,4) millisecondi osservata 10 minuti dopo la somministrazione di umeclidinio/vilanterolo113/22 microgrammi e 8,2 (90% IC = 6,2-10,2) millisecondi osservata 30 minuti dopo la somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 500/100 microgrammi. Non si è osservata una attività pro-aritmica clinicamente rilevante riferita all’allungamento dell'intervallo QT con umeclidinio/vilanterolo È stato anche osservato un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza media massima della frequenza cardiaca rispetto a placebo dopo correzione rispetto al basale era 8,4 (90% CI = 7,0 a 9,8) battiti/minuto e 20,3 (90% CI = 18,9 a 21,7) battiti/minuto osservati 10 minuti dopo la somministrazione di umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi e 500/100 microgrammi, rispettivamente. ________________________________________ * In questo studio è stata usata un’analisi statistica con test “step-down” e il confronto è risultato inferiore al confronto che non ha ottenuto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica di questo confronto non può essere dedotta.

Inoltre, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul ritmo cardiaco in 53 pazienti con BPCO che erano stati trattati con umeclidinio/vilanterolo 55/22 microgrammi una volta al giorno in uno studio a 6 mesi, o in ulteriori 55 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo 113/22 microgrammi una volta al giorno in un altro studio a 6 mesi e 226 pazienti che hanno ricevuto 113/22 microgrammi una volta al giorno nello studio a 12 mesi e che sono stati monitorati con Holter nelle 24 ore. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia clinica di umeclidinio/vilanterolo somministrati una volta al giorno è stata valutata in otto studi clinici di Fase III su 6.835 pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO; 5.618 pazienti provenivano da 5 studi a 6 mesi (due controllati con placebo e tre controllati con comparatore attivo [tiotropio]), 655 pazienti provenivano da due studi a 3 mesi di valutazione del rapporto tra tolleranza all’esercizio fisico e funzione polmonare e 562 pazienti provenivano da uno studio di supporto a 12 mesi. Effetti sulla funzione polmonare ANORO ELLIPTA ha dimostrato un miglioramento della funzionalità polmonare (definito come cambiamento rispetto al basale del FEV1) in diversi studi. In uno studio di Fase III a 6 mesi ANORO ELLIPTA ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del FEV1 (endpoint primario) alla settimana 24 rispetto al placebo e rispetto ad ogni braccio di trattamento con i monocomponenti. In aggiunta, ANORO ELLIPTA ha dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del FEV1 rispetto a tiotropio in due dei tre studi con comparatore attivo a 6 mesi e un miglioramento numericamente maggiore rispetto a tiotropio nel terzo studio con comparatore attivo (vedere Tabella 1). Non c’è stata attenuazione dell'effetto broncodilatatore nel tempo. Esiti sulla sintomatologia Affanno: ANORO ELLIPTA ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa dell’affanno valutato come aumento del punteggio focale TDI alla settimana 24 (end-point secondario chiave) rispetto al placebo (vedere Tabella 1). Il miglioramento del punteggio focale TDI rispetto a ciascun componente in monoterapia e a tiotropio non è stato statisticamente significativo (vedere Tabella 1). La proporzione di pazienti che ha risposto con almeno una differenza minima clinicamente rilevante (MCID) di 1 unità del punteggio focale TDI alla settimana 24 è stata maggiore per ANORO ELLIPTA (58%) rispetto al placebo (41%) e ciascun componente in monoterapia (53% per umeclidinio e 51% per vilanterolo). Qualità della vita correlata alla salute: ANORO ELLIPTA ha mostrato anche un miglioramento nella qualità della vita correlata alla salute, misurata con il St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ), come indicato dalla riduzione del punteggio totale del SGRQ alla settimana 24 rispetto al placebo e a ciascun componente in monoterapia (vedere Tabella 1). ANORO ELLIPTA ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del punteggio totale del SGRQ rispetto a tiotropio in ciascuno dei tre studi con comparatore attivo (vedere Tabella 1). La proporzione di pazienti che ha risposto con almeno una differenza minima clinicamente importante (MCID) del punteggio SGRQ (definita come una diminuzione di 4 unità rispetto al basale) alla settimana 24 è stata superiore per ANORO ELLIPTA (49%) rispetto al placebo (34%) e a ciascun componente in monoterapia (44% per umeclidinio e 48% per vilanterolo). In uno studio con comparatore attivo, percentuale maggiore di pazienti che ha ricevuto ANORO ELLIPTA ha risposto con un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio SGRQ alla settimana 24 (53%) rispetto a tiotropio (46%). Negli altri due studi con comparatore attivo, una simile proporzione di pazienti ha raggiunto almeno il MCID con ANORO ELLIPTA e tiotropio; 49% e 54% per ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi, e 52% e 55% per tiotropio. Uso di terapia rescue ANORO ELLIPTA ha ridotto l'uso di terapia rescue con salbutamolo nelle settimane 1-24 rispetto al placebo e umeclidinio (vedere Tabella 1) e ha dimostrato un incremento rispetto al basale nella proporzione di giorn

11 in cui non è stata necessaria alcuna terapia rescue (in media 11,1%) a fronte di una riduzione dal basale nel gruppo placebo (in media il 0,9%). Nei tre studi con comparatore attivo di controllo a 6 mesi, ANORO ELLIPTA ha ridotto l'uso di terapia rescue con salbutamolo rispetto a tiotropio, con riduzioni statisticamente significative osservate in due di tali studi (vedere Tabella 1). ANORO ELLIPTA ha anche dimostrato un maggiore incremento dal basale nella proporzione di giorni in cui nessuna terapia rescue è stata necessaria nei tre studi (media compresa nel range da 17,6% a 21,5%)) rispetto a tiotropio (media compresa nel range da 11,7% a 13,4%). Tabella 1 Esiti sulla funzione polmonare, sulla sintomatologia e sulla qualità di vita correlata alla salute alla settimana 24 Differenza di trattamento1 (95% intervallo di confidenza, valore di p) Trattamento di confront con ANORO ELLIPTA FEV1 pre-trattamento e pre-dose (ml) TDI Punteggio Focale SGRQ Punteggio Totale Uso di terapia rescue3 ANORO ELLIPTA (N=413) versus Placebo (N=280) 167 (128, 207) <0,001 1,2 (0,7,1,7) <0,001 -5,51 (-7,88, -3,13) <0,001 -0,8 (-1,3,-0,3) 0,001* ANORO ELLIPTA (N=413) versus Umeclidinio 55 mcg (N=418) 52 (17, 87) 0,004 0.3 (-0,2, 0,7) 0,244 -0.82 (-2,90, 1,27) 0,441 -0,6 (-1,0, -0,1) 0,014 ANORO ELLIPTA (N=413) versus Vilanterolo 22 mcg (N=421) 95 (60, 130) <0,001 0,4 (-0,1, 0,8) 0,117 -0,32 (-2,41, 1,78) 0,767 0,1 (-0,3, 0,5) 0,675 ANORO ELLIPTA (N=454) versus tiotropio 18 mcg (N=451) (Studio ZEP117115) 112 (81, 144) <0,001 n/v -2,10 (-3,61, -0,59) 0,006 -0,5 (-0,7, -0,2) <0,001 ANORO ELLIPTA (N= 207) versus tiotropio 18 mcg (N=203) (Studio DB2113360) 90 (39, 141) <0,001 0,12 (-0,4, 0,5) 0,817 0,75 (-2,12, 3,63) 0,607 -0,7 (-1,2, -0,1) 0,022 ANORO ELLIPTA (N= 217) versus tiotropio 18 mcg (N=215) (Studio DB2113374) 60 (10, 109) 0,018* -0,17 (-2,85, 2,52) 0,904 -0.6 (-1,2, 0,0) 0,069 N= numero di soggetti nella popolazione Intent-to-treat mcg = microgrammi n/v = non valutato 1. Media dei minimi quadrati 2. Dati aggregati da Studio DB2113360 e Studio DB2113374 3. Differenza nel numero medio di puff al giorno nelle settimane da 124 _______________________________ * In questo studio è stata usata un’analisi statistica con test “step-down” e il confronto è risultato inferiore al confronto che non ha ottenuto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica di questo confronto non può essere dedotta.

Una dose più elevata di umeclidinio/vilanterolo (113/22 microgrammi) è stata anche studiata in uno studio clinico controllato con placebo a 24 settimane e in due dei tre studi attivi controllati a 24 settimane. I risultati sono stati simili a quelli ottenuti con la dose di ANORO ELLIPTA e hanno fornito prove ulteriori a supporto dell'efficacia di ANORO ELLIPTA. Riacutizzazioni della BPCO In uno studio a 24 settimane, controllato con placebo in pazienti con BPCO sintomatica, ANORO ELLIPTA ha ridotto il rischio di riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO del 50% rispetto al placebo (analisi basata sul tempo alla prima riacutizzazione: Hazard Ratio (HR) 0,5; IC 95%: 0,3, 0,8; p =0,004*); del 20% rispetto al umeclidinio (HR 0,8; IC 95%: 0,5, 1,3; p = 0,391), e del 30% rispetto a vilanterolo (HR 0,7; IC 95%: 0,4, 1,1; p = 0,121). Dai tre studi con comparatore attivo in pazienti con BPCO sintomatica, il rischio di una riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO rispetto a tiotropio è stato ridotto del 50% in uno studio (HR 0,5; IC 95%: 0,3, 1,0; p= 0,044). In altri due studi, il rischio di riacutizzazione di grado moderato/grave della BPCO è stato aumentato del 20% e del 90% (HR 1,2; 95% CI: 0.5, 2.6; p = 0,709 e HR 1,9,; IC 95%: 1,0, 3,6; p = 0,062, rispettivamente). Questi studi non sono stati specificamente progettati per valutare l'effetto dei trattamenti sulle riacutizzazioni di BPCO ed i pazienti venivano ritirati dallo studio nel caso si fosse verificata una riacutizzazione. Studi di efficacia di supporto In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 52 settimane (CTT116855, IMPACT) 10.355 pazienti adulti con BPCO sintomatica ed una storia di 1 o più riacutizzazioni moderate o gravi nei 12 mesi precedenti sono stati randomizzati (1:2:2) per ricevere umeclidinio/vilanterolo (UMEC/VI 55/22 microgrammi), fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgrammi), o fluticasone furoato/vilanterolo (FF/VI 92/22 microgrammi) somministrati una volta al giorno in un singolo inalatore. L'endpoint primario era il tasso annuale di riacutizzazioni moderate e gravi durante il trattamento nei soggetti trattati con FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI. Il tasso medio annuo di riacutizzazioni è stato pari a 0,91, 1,07 e 1,21 per FF/UMEC/VI, FF/VI, e UMEC/VI rispettivamente. Il confronto tra FF/UMEC/VI e FF/VI e UMEC/VI ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 14,8% del rischio di riacutizzazione moderata/grave (basata sull'analisi del tempo alla prima riacutizzazione) (Hazard Ratio 0,85; CI 95%: 0,80, 0,91; p<0,001) e una riduzione del rischio di riacutizzazione moderata/grave del 16,0%, (basata sull'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (Hazard Ratio 0,84; CI 95%: 0,78, 0,91; p<0,001), rispettivamente. Resistenza all’esercizio e volumi polmonari ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha migliorato il tempo di resistenza all’esercizio fisico rispetto a placebo, come valutato con l’Endurance Shuttle Walk Test (ESWT), in uno studio ma non nel secondo e ha migliorato le misurazioni dei volumi polmonari in entrambi gli studi rispetto a placebo nei pazienti adulti con BPCO con iperinsufflazione (capacità funzionale residua [FRC]>120%). Nel primo studio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante (basato sulla minima differenza clinica importante (MCID) tra 45 e 85 secondi) rispetto al placebo nel tempo di tolleranza allo sforzo fisico (EET) ottenuto 3 ore dopo la somministrazione alla settimana 12 (69,4 secondi [p=0,003), rispettivamente. Un miglioramento nell’EET rispetto al placebo è stato visto al Giorno 2 ed è stato mantenuto alle settimane 6 e 12. Nel secondo studio, la differenza di trattamento nell’EET tra ANORO ELLIPTA e placebo è stata pari a 21,9 secondi (p = 0,234) alla settimana 12. ______________________________________________________________________________________ * Un’analisi statistica con test “step-down” è stata usata in questo studio e il confronto è risultato inferiore al confronto che non ha ottenuto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica di questo confronto non può essere dedotta.

ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha anche mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nella variazione dal basale delle misurazioni dei volumi polmonari pre-dose – prebroncodilatatore e a 3 ore post-dose alla settimana 12 nel primo studio (capacità inspiratoria: 237 ml e 316 ml rispettivamente, volume residuo: -466 ml e -643 ml rispettivamente; capacità funzionale residua: -351 ml e -522 ml rispettivamente; tutti p <0,001). Nel secondo studio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammi ha dimostrato un miglioramento rispetto al placebo nella variazione rispetto al basale del volume polmonare misurato pre-dose – pre-broncodilatatore e a 3 ore postdose alla settimana 12 (capacità inspiratoria: 198 ml e 238 ml rispettivamente, volume residuo: -295 ml e -351 ml rispettivamente e capacità funzionale residua: - 238 ml e - 302 ml rispettivamente; tutti p<0,0011*). Popolazione pediatrica L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ANORO ELLIPTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Quando umeclidinio e vilanterolo sono stati somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando ciascuna sostanza attiva è stata somministrata separatamente. Ai fini della farmacocinetica ogni componente può quindi essere considerato separatamente. Assorbimento Umeclidinio Dopo somministrazione per via inalatoria di umeclidinio in volontari sani, la Cmax si è osservata tra 5 e 15 minuti. La biodisponibilità assoluta di umeclidinio inalato era in media il 13% della dose, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di umeclidinio per via inalatoria, lo steady state è stato raggiunto entro 7-10 giorni con un accumulo da 1,5 a 1,8 volte. Vilanterolo Dopo somministrazione per via inalatoria di vilanterolo in volontari sani, la Cmax si è osservata tra 5 e 15 minuti. La biodisponibilità assoluta di vilanterolo per via inalatoria è stata del 27%, con un trascurabile apporto dall’assorbimento orale. A seguito di una dose ripetuta di vilanterolo inalato, lo steady state è stato raggiunto entro sei giorni con un massimo di accumulo di 2,4 volte. Distribuzione Umeclidinio Dopo somministrazione per via endovenosa a volontari sani, il volume medio di distribuzione è di 86 litri. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, dell’89%. Vilanterolo Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani, il volume medio di distribuzione allo steady state è stato di 165 litri. Il vilanterolo ha una bassa associazione con i globuli rossi. Il legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano in vitro è stato, in media, del 94%. _______________________________________________ * In questo studio è stata usata un’analisi statistica con test “step-down” e il confronto è risultato inferiore al confronto che non ha ottenuto la significatività statistica. Pertanto, la significatività statistica di questo confronto non può essere dedotta.

Biotrasformazione Umeclidinio Studi in vitro hanno dimostrato che umeclidinio viene metabolizzato in primo luogo dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ed è un substrato del trasportatore glicoproteina-P (P-gp). Le vie metaboliche principali per umeclidinio sono l’ossidazione (idrossilazione, O-dealchilazione) seguita da coniugazione (glucuronidazione, ecc), che producono una serie di metaboliti o con ridotta attività farmacologica o per i quali non è stata stabilita l'attività farmacologica. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Vilanterolo Studi in vitro hanno dimostrato che vilanterolo viene metabolizzato in primo luogo dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato del trasportatore P-gp. Le vie metaboliche principali per il vilanterolo sono Odealchilazione che produce una serie di metaboliti con un’attività beta1e beta2agonista adrenergica significativamente ridotta. I profili metabolici del plasma dopo somministrazione orale di vilanterolo in uno studio con radiomarcatore sull’uomo sono stati coerenti con l’elevato metabolismo di primo passaggio. L'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Eliminazione Umeclidinio La clearance plasmatica dopo somministrazione endovenosa è stata pari a 151 litri/ora. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose marcata somministrata (o il 73% della radioattività riscontrata) era escreta nelle feci entro 192 ore dopo la somministrazione. L’eliminazione urinaria rappresenta il 22% della dose marcata somministrata a 168 ore (27% della radioattività rilevata). L'escrezione del materiale correlato al farmaco con le feci dopo somministrazione endovenosa è indice della secrezione biliare. Dopo somministrazione per os a volontari sani di sesso maschile, la radioattività totale è stata escreta soprattutto nelle feci (92% della dose marcata somministrata o 99% della radioattività riscontrata) entro168 ore post - dose. Meno dell'1% della dose somministrata per via orale (1% della radioattività rilevata) è stata escreta nelle urine, suggerendo un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale. L’emivita plasmatica di umeclidinio a seguito di inalazione per 10 giorni è stata in media di 19 ore in volontari sani, con il 3% - 4% escreto immodificato nelle urine allo steady - state. Vilanterolo La clearance plasmatica di vilanterolo dopo somministrazione endovenosa era di 108 litri/ora. Dopo somministrazione orale di vilanterolo radiomarcato, il bilanciamento della massa ha dimostrato che il 70% della dose radiomarcata era nelle urine e il 30% nelle feci. L’eliminazione primaria di vilanterolo è per via metabolica seguita da escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci. L’emivita plasmatica di vilanterolo a seguito di inalazione per 10 giorni è stata in media di 11 ore. Popolazioni speciali Anziani Un'analisi farmacocinetica della popolazione ha evidenziato che la farmacocinetica di umeclidinio e vilanterolo sono risultate simili tra i pazienti con BPCO di 65 anni di età e più anziani e quelli di età inferiore ai 65 anni. Compromissione renale Pazienti con compromissione renale severa, non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell’esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) in seguito alla somministrazione di umeclidinio/vilanterolo con umeclidinio al doppio della dose raccomandata e vilanterolo alla dose raccomandata e non si è osservata alcuna alterazione del legame con le proteine in pazienti con compromissione renale severa rispetto ai volontari sani. Compromissione epatica Pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B del Child-Pugh) non hanno mostrato alcuna evidenza di un aumento dell'esposizione sistemica a umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) in seguito all

15 somministrazione di umeclidinio/vilanterolo con umeclidinio al doppio della dose raccomandata e vilanterolo alla dose raccomandata e nessuna evidenza di alterazione del legame alle proteine tra pazienti con compromissione epatica moderata e volontari sani. Umeclidinio/vilanterolo non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa. Altre popolazioni speciali Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che non sono necessari aggiustamenti della dose per umeclidinio o vilanterolo sulla base degli effetti di età, razza, sesso, uso di corticosteroidi per via inalatoria, o peso. Uno studio in metabolizzatori lenti del CYP2D6 non ha mostrato alcuna evidenza di un effetto clinicamente significativo del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull’esposizione sistemica a umeclidinio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici con umeclidinio e vilanterolo, in monoterapia e in associazione, i risultati sono stati quelli tipicamente associati con la farmacologia primaria sia degli antagonisti dei recettori muscarinici che dei beta2-agonisti adrenergici, rispettivamente, e/o con l’irritazione locale. I dati seguenti riflettono gli studi condotti sui singoli componenti. Genotossicità e cancerogenicità Umeclidinio non è risultato genotossico in una batteria standard di studi e non è risultato cancerogeno in studi di inalazione in vita in topi o ratti a livelli di esposizione  26 o 22 volte l'esposizione clinica nell'uomo di umeclidinio 55 microgrammi, in base alla AUC, rispettivamente. Negli studi di tossicità genetica, vilanterolo (come alfa - fenilcinnamato) e acido trifenilacetico non era genotossico indicando che vilanterolo (come trifenatato) non rappresenta un rischio genotossico per l'uomo. Coerentemente con i risultati di altri beta2agonisti adrenergici, in studi di inalazione a vita, vilanterolo trifenatato ha causato effetti proliferativi nel ratto femmina e del tratto riproduttivo del topo e nella ghiandola pituitaria del ratto. Non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di tumori nei ratti o topi con esposizioni di 0,5 o 13 volte l'esposizione clinica nell'uomo di vilanterolo 22 microgrammi in base all’AUC, rispettivamente. Tossicità della riproduzione Umeclidinio non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. In uno studio pree post-natale, la somministrazione sottocutanea di umeclidinio in ratti ha provocato un minore aumento del peso corporeo materno e minor consumo di cibo e una leggera diminuzione del peso corporeo pre - svezzamento dei cuccioli femmina dato alla dose di 180 microgrammi/kg al giorno (circa 80 volte l' esposizione umana clinica di umeclidinio 55 microgrammi, in base alla AUC). Vilanterolo non è risultato teratogeno nel ratto. Negli studi di inalazione nei conigli, vilanterolo ha causato effetti simili a quelli osservati con altri agonisti beta2-adrenergici (palatoschisi, palpebre aperte, fusione sterno-vertebrale e flessione/malrotazione degli arti) a concentrazioni 6 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all’AUC. Quando somministrato per via sottocutanea non ci sono stati effetti ad esposizioni cliniche 36 volte maggiori di quella nell’uomo di vilanterolo 22 microgrammi, in base all’AUC.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni Validità durante l’utilizzo dopo apertura del vassoio: 6 settimane

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 30°C. Se conservato in frigorifero si deve tenere l’inalatore a temperatura ambiente per almeno un’ora prima dell’uso. Tenere l'inalatore all'interno del vassoio sigillato allo scopo di proteggere il medicinale dall'umidità e rimuovere solo immediatamente prima del primo utilizzo. Scrivere la data in cui l’inalatore deve essere eliminato sull’etichetta nell’apposito spazio. La data deve essere apposta non appena l’inalatore è stato estratto dal vassoio.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

L'inalatore ELLIPTA è costituito da un corpo grigio chiaro, il coperchio del boccaglio di colore rosso ed un contatore di dosi, imballato in un vassoio di alluminio laminato contenente un sacchetto di essiccante a base di gel di silicio. Il contenitore è sigillato con un coperchio rimovibile. L'inalatore è un dispositivo multi-componente composto di polipropilene, polietilene ad alta densità, poliossimetilene, polibutilene tereftalato, acrilonitrile butadiene stirene, policarbonato e acciaio inossidabile. L'inalatore contiene due blister con fogli di alluminio laminato da 7 o 30 dosi. Confezioni da 1 inalatore con 7 o 30 dosi. Confezioni multiple contenenti 90 (3 inalatori x 30) dosi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublino 24 Irlanda D24 YK11

17

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/14/898/001 EU/1/14/898/002 EU/1/14/898/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 Maggio 2014 Data dell’ultimo rinnovo: 15 Gennaio 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Glaxo Wellcome Production Zone Industrielle No.2, 23 Rue Lavoisier, 27000 Evreux, Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della Direttiva D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).