AQUMELDI

1. Denominazione del medicinale

AQUMELDI 0,25 mg, compresse orodispersibili AQUMELDI 1 mg, compresse orodispersibili

2. Composizione qualitativa e quantitativa

AQUMELDI 0,25 mg, compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 0,25 mg di enalapril maleato. AQUMELDI 1 mg, compresse orodispersibili Ogni compressa orodispersibile contiene 1 mg di enalapril maleato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa orodispersibile AQUMELDI 0,25 mg, compresse orodispersibili Compresse orodispersibili di colore bianco, rotonde, biconvesse, del diametro di 2 mm. AQUMELDI 1 mg, compresse orodispersibili Compresse orodispersibili di colore da giallastro a giallo, rotonde, biconvesse, del diametro di 2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

AQUMELDI è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca nei bambini dalla nascita fino a meno di 18 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con AQUMELDI deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento di pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca. Posologia Dose iniziale/dose di prova Da 0,01 a 0,04 mg/kg (max 2 mg) come singola dose iniziale. • Prima di somministrare una dose di prova è necessario controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale. Se la pressione arteriosa sistolica (PAS) è al di sotto del 5° percentile o la creatinina è al di sopra del limite normale per l’età, enalapril non deve essere somministrato. • La dose di prova deve essere all’estremità inferiore dell’intervallo per i pazienti meno stabili e per i neonati di età < 30 giorni.

3 • La pressione arteriosa deve essere monitorata a intervalli di 1-2 ore dopo la dose iniziale. Se la PAS è inferiore al 5º percentile, enalapril deve essere interrotto e deve essere prestata un’adeguata assistenza clinica. Dose target/di mantenimento Da 0,15 a 0,3 mg/kg (max 20 mg) al giorno in una o due dosi separate, 8 ore dopo la dose di prova. La dose deve essere personalizzata in base alla pressione arteriosa, alla creatinina sierica e alla risposta del potassio. • Se la pressione arteriosa sistolica (PAS) è maggiore o uguale al 5° percentile e la creatinina sierica non è superiore a 1,5 × al basale, valutare la possibilità di aumentare progressivamente la dose di enalapril. • Se la PAS è inferiore al 5° percentile e la creatinina sierica è superiore a 2 × al basale, enalapril deve essere interrotto. • Se la PAS è inferiore al 5° percentile e la creatinina sierica è compresa tra 1,5 e 2 × al basale, la dose di enalapril deve essere diminuita gradualmente. • Se la PAS è pari o superiore al 5° percentile e la creatinina sierica è superiore a 2 × al basale, la dose di enalapril deve essere diminuita gradualmente. • Se la PAS è pari o superiore al 5° percentile e la creatinina sierica è compresa tra 1,5 e 2 × al basale, la somministrazione di enalapril deve proseguire alla stessa dose. In qualsiasi fase, se il potassio è ≥ 5,5 mmol/L, interrompere il trattamento con enalapril. Una volta risolta l’iperkaliemia, riprendere il trattamento con enalapril allo stesso dosaggio o a un dosaggio inferiore. Qualora l’iperkaliemia si ripresenti, ripetere quanto sopra e riprendere il trattamento a un dosaggio inferiore. Se il potassio è ripetutamente superiore a 5,5 mmol/L, nonostante diverse riduzioni della dose, interrompere l’assunzione di enalapril. Se si dimentica una dose di AQUMELDI, la dose successiva deve essere assunta come di consueto. Non prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. Popolazioni speciali Compromissione renale Precauzioni speciali devono essere adottate nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. paragrafi 4.3 e 4.4): • enalapril è controindicato nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 mL/min/1,73 m2 (cfr. paragrafo 4.3); • VFG ≥ 50 mL/min/1,73 m2 : non è necessario alcun adattamento della dose; • VFG ≥ 30-< 50 mL/min/1,73 m2 : iniziare con il 50 % della dose singola e una dose a intervalli di 12 ore; • per la dialisi: iniziare con il 25 % della dose singola normale e una dose a intervalli di 12 ore. In base all’effetto la dose deve essere aumentata fino alla massima dose tollerata. In base alle condizioni cliniche del paziente, le concentrazioni di creatinina e potassio devono essere controllate entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente almeno una volta all’anno. Compromissione epatica Non sono disponibili dati per il trattamento di soggetti pediatrici con compromissione epatica. L’adattamento della dose non è ritenuto necessario; tuttavia, tali pazienti devono essere trattati con enalapril solo sotto stretto monitoraggio. Il trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese con compromissione epatica non è raccomandato (cfr. paragrafo 4.4). Bambini di età inferiore a 30 giorni I neonati di età < 30 giorni devono essere sottoposti a trattamento solo sotto stretto monitoraggio (con controllo di pressione arteriosa, livelli sierici di potassio e funzionalità renale).

Modo di somministrazione Solo per uso orale. Posizionare sulla lingua o nella cavità buccale e fare sciogliere. AQUMELDI può essere assunto con o senza cibo. Per le istruzioni sulla somministrazione delle dosi iniziali < 0,25 mg e in caso di somministrazione attraverso un sondino per l’alimentazione, cfr. paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori). • Anamnesi di angioedema associato a un precedente trattamento con un ACE inibitori, • Angioedema ereditario o idiopatico. • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. paragrafi 4.4 e 4.6). • L’uso concomitante di AQUMELDI con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (VGF < 60 mL/min/1,73 m2 ) (cfr. paragrafi 4.5 e 5.1). • Associazione con sacubitril/valsartan (un medicinale contenente un inibitore della neprilisina) a causa del rischio aumentato di angioedema. AQUMELDI non deve essere somministrato entro 36 ore dal passaggio a o da sacubitril/valsartan (cfr. paragrafi 4.4 e 4.5). • Pazienti pediatrici con compromissione renale severa (VGF < 30 mL/min/1,73 m2 ) (cfr. paragrafo 4.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione sintomatica Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Tale affezione è più probabile che si verifichi nei pazienti con forme severe di insufficienza cardiaca, come risulta dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, da iponatriemia o da compromissione della funzione renale. Per tali pazienti la terapia deve essere avviata sotto controllo medico e i pazienti devono essere seguiti attentamente ogniqualvolta viene modificata la dose di AQUMELDI e/o del diuretico. Considerazioni analoghe possono valere per pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe provocare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca i cui valori di pressione arteriosa sono normali o bassi, AQUMELDI può provocare un ulteriore calo della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e, solitamente, non è un motivo sufficiente per interrompere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o di AQUMELDI. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) iniettabile. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce controindicazione all’assunzione di ulteriori dosi, che solitamente possono essere somministrate senza difficoltà dopo l’aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia. Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Come per tutti i vasodilatatori, gli ACE inibitori devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione alla valvola ventricolare sinistra e al tratto di efflusso, e sono da evitare in caso di shock cardiogeno e di ostruzione significativa a livello emodinamico.

Compromissione renale È stata riferita insufficienza renale in associazione con enalapril, osservata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca severa o malattia renale sottostante, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente e trattata in modo appropriato, l’insufficienza renale è solitamente reversibile se associata al trattamento con enalapril (cfr. paragrafo 4.8). Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna evidente malattia renale pregressa hanno sviluppato aumenti dell’urea e della creatinina nel sangue quando enalapril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Può rendersi necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o la sospensione del diuretico (cfr. paragrafo 4.2). Questa situazione deve far pensare alla possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (cfr. la sezione “Ipertensione renovascolare” che segue). Ipertensione renovascolare C’è un aumento del rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante sono trattati con ACE inibitori. La perdita di funzione renale può verificarsi anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere avviata sotto stretta sorveglianza medica a basse dosi, con modifiche accurate della dose e monitoraggio della funzione renale. Trapianto renale Non vi è esperienza riguardante la somministrazione di AQUMELDI in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale. Il trattamento con AQUMELDI non è pertanto raccomandato. Compromissione epatica Raramente gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a culminare in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcati innalzamenti degli enzimi epatici, devono interrompere l’ACE inibitori e sottoporsi a un adeguato controllo medico. Neutropenia/agranulocitosi Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza altre complicanze, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collageno, in terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori complicanti, in particolare in caso di pregressa compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni severe che, in alcuni casi, non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se in tali pazienti si usa enalapril, si consiglia il monitoraggio periodico della conta leucocitaria; i pazienti devono inoltre ricevere istruzioni di riferire qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/angioedema In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso enalapril, sono stati riferiti angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Tale reazione può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, AQUMELDI deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio per garantire la completa scomparsa dei sintomi prima che il paziente venga dimesso. Anche nei casi in cui si manifesta solo gonfiore della lingua, senza sofferenza respiratoria, può essere necessario mettere i pazienti sotto osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati decessi dovuti ad angioedema associato a edema laringeo o edema della lingua. I pazienti con interessamento della lingua, della glottide o della laringe possono andare incontro a un’ostruzione delle vie aeree, in particolare quelli con anamnesi di chirurgia delle vie aeree. In caso di interessamento della lingua, della glottide o della laringe suscettibile di causare ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata immediatamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione per via sottocutanea di epinefrina 1:1 000 e/o misure per assicurare la pervietà delle vie aeree. Nei pazienti neri trattati con ACE inibitori è stata riferita una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlata alla terapia con ACE inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE inibitori (cfr. paragrafo 4.3). Si deve usare cautela nell’avviare il trattamento con racecadotril, mTOR inibitori (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente già in trattamento con un ACE inibitore. I pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori e inibitori della neprilisina (ad es. sacubitril, racecadotril) possono essere a maggior rischio di angioedema (cfr. paragrafo 4.5). La combinazione di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (cfr. paragrafo 4.3). La terapia con sacubitril/valsartan non deve essere avviata prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose del trattamento con enalapril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan è sospeso, la terapia con enalapril non deve essere avviata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. paragrafi 4.3 e 4.5). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione agli imenotteri Raramente i pazienti trattati con ACE inibitore durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori durante l’aferesi della lipoproteina a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate dalla temporanea sospensione della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Pazienti emodializzati Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69® ) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitori. Per tali pazienti occorre prendere in considerazione l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di antipertensivi. Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano la terapia con un ACE inibitori devono essere avvisati di monitorare attentamente l’eventuale insorgenza di ipoglicemia, in particolare durante il primo mese di uso concomitante (cfr. paragrafo 4.5). Tosse A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata riferita la comparsa di tosse. Generalmente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con medicinali che producono ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensativo di renina. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkaliemia Sono stati osservati innalzamenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, tra cui enalapril. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono i pazienti con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, oppure i pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (ad esempio eparina, prodotti contenenti trimetoprim come il cotrimossazolo). I neonati sono esposti a un rischio maggiore di sviluppare iperkaliemia. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico, in particolare in pazienti con funzione renale compromessa, può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. Se l’uso concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei suddetti agenti è ritenuto appropriato, essi devono essere utilizzati con cautela controllando di frequente i livelli sierici di potassio (cfr. paragrafo 4.5). Litio La combinazione di litio ed enalapril è generalmente non raccomandata (cfr. paragrafo 4.5). Blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) È dimostrato che l’uso concomitante di ACE inibitori, di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o di aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e diminuisce la funzione renale (provocando persino insufficienza renale acuta). Il blocco del RAAS tramite l’uso concomitante di ACE inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (cfr. paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia di doppia inibizione è considerata assolutamente necessaria, essa deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista ed essere soggetta a frequenti controlli rigorosi della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE inibitori e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza Il trattamento con ACE inibitori non deve essere avviato durante la gravidanza. A meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerato essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se del caso, deve essere avviata una terapia alternativa (cfr. paragrafi 4.3 e 4.6). Differenze etniche Come con altri ACE inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione arteriosa nei soggetti neri rispetto ai soggetti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati caratterizzati da un basso livello di renina nella popolazione nera ipertesa.

Popolazione pediatrica AQUMELDI non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’insufficienza cardiaca. Si raccomanda cautela nei lattanti di età inferiore a 1 mese, in quanto possono essere molto sensibili al medicinale. I dati disponibili negli studi clinici sull’uso di AQUMELDI nei lattanti di età inferiore a 1 mese sono scarsi (n = 4). Eventuali segni di eventi avversi e squilibri elettrolitici devono essere attentamente monitorati. Compromissione epatica Non sono disponibili dati per il trattamento di pazienti pediatrici con patologie epatiche pregresse. Tali pazienti devono pertanto essere trattati con enalapril solo sotto stretto monitoraggio. Il trattamento di lattanti di età inferiore a 1 mese con compromissione epatica non è raccomandato. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire che è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con AQUMELDI nella popolazione adulta o pediatrica. Studi di interazione con enalapril sono stati effettuati solo negli adulti. Blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) tramite l’uso combinato di ACE inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un solo principio attivo che agisce sul RAAS (cfr. paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, prodotti contenenti trimetoprim come cotrimossazolo) possono portare a un aumento significativo del potassio sierico. Se l’uso concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei suddetti agenti è ritenuto appropriato, essi devono essere utilizzati con cautela controllando di frequente i livelli sierici di potassio (cfr. paragrafo 4.4). Diuretici (diuretici tiazidici o dell’ansa) Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può comportare una deplezione del volume e un rischio di ipotensione all’inizio della terapia con enalapril (cfr. paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’apporto di sale o avviando una terapia con una bassa dose di enalapril. Antipertensivi L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o di altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Litio Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può innalzare ulteriormente i livelli di litio e aumentare il rischio di tossicità da litio con ACE inibitori. L’uso di enalapril con litio è non raccomandato, ma se la combinazione si rende necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (cfr. paragrafo 4.4). Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici L’uso concomitante di determinati medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può comportare una riduzione della pressione arteriosa (cfr. paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi del ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri antipertensivi. Pertanto l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli ACE inibitori può essere attenuato dai FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. La somministrazione concomitante di FANS (compresi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE inibitori esercita un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può provocare un deterioramento della funzione renale. Tali effetti sono solitamente reversibili. Raramente può verificarsi compromissione renale acuta, specialmente nei pazienti con compromissione della funzione renale (come gli anziani o i pazienti con deplezione del volume, compresi quelli in terapia diuretica). Pertanto l’associazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzione renale compromessa. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente nel prosieguo. Oro Raramente sono state riferite reazioni nitritoidi (con sintomi quali vampate alla faccia, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitore, compreso enalapril. Inibitori del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR) I pazienti trattati in concomitanza con un mTOR inibitore (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) possono presentare un rischio aumentato di angioedema (cfr. paragrafo 4.4). Inibitori della neprilisina I pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori e inibitori della neprilisina (ad es. sacubitril, racecadotril) possono essere a maggior rischio di angioedema (cfr. paragrafo 4.4). L’uso concomitante di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicato, in quanto la concomitante inibizione di neprilisina e dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare il rischio di angioedema. La terapia con sacubitril/valsartan non deve essere avviata prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose del trattamento con enalapril. La terapia con enalapril non deve essere iniziata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (cfr. paragrafi 4.3 e 4.4). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

Antidiabetici Studi epidemiologici hanno indicato che la somministrazione concomitante degli ACE inibitori e antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti per via orale) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante nel sangue con il rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra verificarsi più facilmente durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con compromissione renale (cfr. paragrafi 4.4 e 4.8). I pazienti che ricevono in concomitanza una terapia a base di vildagliptin possono essere maggiormente a rischio di angioedema (cfr. paragrafo 4.4). Alcol L’alcol aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti Enalapril può essere somministrato in modo sicuro in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti. Ciclosporina Può presentarsi iperkaliemia durante l’uso concomitante di ACE inibitori con ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Può presentarsi iperkaliemia durante l’utilizzo concomitante di ACE inibitori con eparina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sulla base dei dati disponibili sugli esseri umani, gli ACE inibitori, compreso enalapril, causano malformazioni congenite (funzione renale ridotta, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio, contrazioni degli arti, deformazioni cranio-facciali e ipoplasia polmonare) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) se somministrati durante la gravidanza. AQUMELDI è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza e non è raccomandato nel primo trimestre (cfr. paragrafi 4.3 e 4.4). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 1 settimana dopo il trattamento. Si è verificato oligoidramnios materno, che presumibilmente indica una diminuzione della funzione renale fetale, che può provocare contrazioni degli arti, deformazioni cranio-facciali e ipoplasia polmonare. In caso di esposizione agli ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere sottoposti ad attenta osservazione per controllare eventuali segni di ipotensione (cfr. paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento AQUMELDI e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in misura tale che non si possono escludere effetti sui neonati/lattanti allattati al seno (cfr. paragrafo 5.2).

È necessario decidere se interrompere l’allattamento o sospendere/astenersi dalla terapia con AQUMELDI, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di enalapril sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti non è stato riscontrato alcun effetto sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento a base di enalapril (cfr. paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

AQUMELDI altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono manifestarsi capogiri o affaticamento suscettibili di avere effetti sulla concentrazione e sulla coordinazione. Ciò può alterare la capacità di svolgere compiti che richiedono particolari abilità come guidare, andare in bicicletta o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti correlate al medicinale, riferite nei bambini, sono state tosse (5,7 %), vomito (3,1 %), microalbuminuria (3,1 %), iperkaliemia (2,9 %), ipotensione (1,4 %) e capogiro posturale (1,2 %). Tabella delle reazioni avverse al medicinale Bambini La frequenza delle reazioni avverse di cui alla tabella 1 deriva dagli studi clinici condotti su bambini sottoposti a terapia con AQUMELDI contro insufficienza cardiaca. In tali studi, a 86 bambini in totale è stato somministrato enalapril per un periodo massimo di 1 anno; pertanto i dati sono limitati. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la relativa frequenza, partendo dalle reazioni più frequenti, secondo le classi di frequenza seguenti: molto comune (≥ 1/10); comune ((≥ 1/100 - < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 - < 1/100); rara (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di severità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse nei bambini con insufficienza cardiaca. Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro posturale Comune Patologie vascolari Ipotensione Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Patologie gastrointestinali Vomito Comune Esami diagnostici Iperkaliemia Comune Microalbuminuria Comun

Adulti Le compresse di enalapril sono state valutate ai fini della sicurezza in più di 10 000 pazienti adulti e in studi clinici controllati condotti su 2 314 pazienti ipertesi e 363 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Le reazioni avverse e la frequenza nella popolazione adulta sono elencate nella tabella 2. Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse nella popolazione adulta Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia aplastica Non comune Anemia emolitica Non comune Anemia Non comune Depressione midollare Rara Neutropenia Rara Agranulocitosi Rara Pancitopenia Rara Trombocitopenia Rara Linfoadenopatia Rara Emoglobina diminuita Rara Ematocrito diminuito Rara Disturbi del sistema immunitario Angioedema Comune Malattie autoimmuni Rara Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Depressione Comune Confusione Non comune Nervosismo Non comune Insonnia Non comune Sogni anormali Rara Disturbi del sonno Rara Patologie del sistema nervoso Capogiro Molto comune Cefalea Comune Sincope Comune Alterazione del gusto Comune Parestesia Non comune Sonnolenza Non comune Vertigine Non comune Patologie dell’occhio Visione annebbiata Molto comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Patologie cardiache Dolore toracico Comune Disturbi del ritmo cardiaco Comune Angina pectoris Comune Tachicardia Comune Infarto miocardico Non comune Accidente cerebrovascolare Non comune Palpitazioni Non comun

Reazioni avverse Frequenza Patologie vascolari Ipotensione Comune Ipotensione ortostatica Non comune Rossore Non comune Fenomeno di Raynaud Rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Molto comune Dispnea Comune Asma Non comune Broncospasmo Non comune Mal di gola Non comune Rinorrea Non comune Raucedine Non comune Infiltrati polmonari Rara Alveolite allergica Rara Polmonite eosinofila Rara Rinite Rara Patologie gastrointestinali Nausea Molto comune Diarrea Comune Dolore addominale Comune Vomito Comune Ileo Non comune Pancreatite Non comune Ulcera peptica Non comune Stipsi Non comune Anoressia Non comune Irritazione gastrica Non comune Dispepsia Non comune Bocca secca Non comune Stomatite Rara Ulcerazione aftosa Rara Glossite Rara Angioedema intestinale Molto rara Patologie epatobiliari Compromissione epatica Rara Colestasi Rara Epatite Rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Prurito Non comune Diaforesi Non comune Alopecia Non comune Eritema multiforme Rara Sindrome di Stevens-Johnson Rara Dermatite esfoliativa Rara Necrolisi epidermica tossica Rara Pemfigo Rara Eritroderma Rara Reazioni cutanee severe (*) Non nota Reazioni di ipersensibilità Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Non comun

14 * È stato riferito un complesso di sintomi che può includere alcune o tutte le affezioni seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Popolazione pediatrica Pressione arteriosa e frequenza cardiaca Dopo la prima ingestione di AQUMELDI non sono state riferite, durante il periodo di osservazione di 8 ore, variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca in pazienti pediatrici affetti da insufficienza cardiaca non trattati o pre-trattati con ACE inibitori. Nel corso delle prime 8 settimane di trattamento, i valori medi della pressione arteriosa non sono cambiati nel tempo. La stessa tendenza è stata osservata per la frequenza cardiaca. La pressione arteriosa media (PAM), basata sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica, è aumentata in tutte le fasce di età per tutta la durata del successivo periodo di studio di 10 mesi, tranne nei bambini di età compresa tra 6 e 12 mesi che hanno mostrato una lieve diminuzione. Parametri di sicurezza renale Durante il periodo di 12 mesi di studio del trattamento, i livelli di creatinina sierica, azoto ureico ematico (BUN), VGF e potassio rientravano generalmente nell’intervallo normale ed erano costanti nei pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca. L’unica differenza era rappresentata dai bambini di età compresa tra la nascita e i 3 mesi di vita nei quali i livelli di BUN erano significativamente più elevati al termine dello studio rispetto all’inizio, media [± deviazione standard (SD)] 4,4 (± 1,8) rispetto a 2,8 (± 1,4), p = 0,0001). Nei pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca, la microalbuminuria è stata riferita costantemente dalla prima visita dello studio solo in un paziente con cardiomiopatia dilatativa. Poiché questo paziente ha abbandonato prematuramente lo studio e non ha partecipato al follow-up, sono disponibili solo dati limitati. La presenza di microalbuminuria è stata riferita incidentalmente in altri tre casi, ma in occasione di altre visite rientrava in un intervallo normale. Per i restanti pazienti i valori sono stati simili in tutte le fasce di età nel corso dello studio. Reazioni avverse Frequenza Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Non comune Disfunzione renale Non comune Proteinuria Non comune Oliguria Rara Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Non comune Ginecomastia Rara Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Stanchezza Comune Febbre Non comune Malessere Non comune Esami diagnostici Iperkaliemia Comune Microalbuminuria Comune Creatinina sierica aumentata Comune Urea ematica aumentata Non comune Iponatriemia Non comune Enzimi epatici aumentati Rara Bilirubina sierica aumentata Rar

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili dati limitati riguardanti il sovradosaggio di enalapril negli adulti, mentre per quanto riguarda i bambini non vi sono dati specifici. Le caratteristiche più rilevanti del sovradosaggio riferito fino ad oggi sono una marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante con il blocco del sistema renina-angiotensina, e torpore. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione elettrolitica, compromissione renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse. Dopo l’ingestione di 300 mg e 400 mg di enalapril sono stati riferiti livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati generalmente a seguito della somministrazione di dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione iniettabile di soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) per via endovenosa. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, può essere preso in considerazione anche il trattamento con infusione di angiotensina II e/o di catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente, adottare misure volte a eliminare enalapril maleato (ad es. vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato). Enalapril può essere eliminato dalla circolazione generale mediante emodialisi (cfr. paragrafo 4.4). Il trattamento con pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Devono essere monitorati costantemente i segni vitali, gli elettroliti sierici e le concentrazioni di creatinina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che hanno effetto sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori, semplici, codice ATC: C09AA02. Enalapril maleato è il sale maleato di enalapril, un derivato di due aminoacidi: L-alanina e L-prolina. Meccanismo d’azione Blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Dopo la somministrazione orale negli adulti, enalapril è idrolizzato tramite la carbossilesterasi 1 (CES 1) epatica al metabolita attivo enalaprilato, che agisce da ACE inibitore. L’ACE è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice angiotensina II e quindi l’inibizione dell’ACE comporta una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, con un conseguente aumento dell’attività reninica plasmatica (per inibizione del feedback negativo di rilascio della renina) e calo della secrezione da aldosterone. Il meccanismo d’azione di enalapril, pertanto, avviene principalmente attraverso la soppressione del RAAS. Tuttavia l’ACE è identico alla chininasi II e pertanto enalapril può anche esercitare i suoi effetti bloccando la degradazione di bradichinina, un potente peptide vasodepressivo. Permangono interrogativi riguardanti gli effetti differenziali dell’inibizione dell’ACE sull’asse renina-angiotensinaaldosterone a seconda della fascia di età pediatrica in questione.

Effetti farmacodinamici L’analisi farmacodinamica esplorativa per peptidi natriuretici cerebrali (Nt-proBNP), la frazione di accorciamento e il RAAS associati a compresse orodispersibili di enalapril in bambini con insufficienza cardiaca sono stati analizzati in due studi clinici; 32 bambini di età compresa tra 1 mese e < 12 anni con insufficienza cardiaca dovuta a cardiomiopatia dilatativa (DCM) (WP08) e 70 bambini di età compresa tra la nascita e 6 anni con insufficienza cardiaca dovuta a cardiopatia congenita (CHD) (WP09). Età media 555 giorni, peso medio di 8,92 kg e altezza 74,01 cm. Il 46 % era composto da pazienti di sesso femminile e il 54 % di sesso maschile. I dati sono presentati di seguito. Nei bambini affetti da DCM, i valori medi di NT-proBNP (intervallo) non variavano da 32 (da 5 a 1 777) pmol/L all’inizio a 35 (da 3 a 1 302) pmol/L (p=ns) al termine dello studio. Solo il 10 % dei pazienti di questa coorte non era trattato con ACE inibitore. Nei bambini affetti da CHD, i livelli di Nt-proBNP erano più bassi alla fine dello studio rispetto all’inizio. Il valore medio degli Nt-proBNP all’inizio dello studio era di 171 (da 1 a 2 789) pmol/L e di 73 (da 5 a 2 165) pmol/L (p=ns) alla fine. In questa coorte il 44 % dei pazienti non era trattato con ACE inibitori. Nei pazienti affetti da DCM, i valori medi dell’ecocardiografia (frazione di accorciamento) (±SD) sono leggermente aumentati, ma sono aumentati in modo significativo in tutti i pazienti, dal 22,3 % (SD 7,3) al 25,1 % (SD 7,8) (p < 0,05; t-test), il che riflette un miglioramento delle condizioni cardiache dei pazienti in tutte le fasce di età. Nei pazienti con CHD, la frazione di accorciamento è rimasta pressoché invariata durante il periodo di studio. I valori medi (± SD) allo screening e alle visite di fine studio erano rispettivamente del 38,7 % (SD 8,6) e del 38,5 % (SD 6,2). In termini di effetti sul RAAS, la renina, l’attività della renina plasmatica e l’angiotensina I sono tutte aumentate al termine dei due studi rispetto ai valori pre-dose. Le concentrazioni di aldosterone erano diminuite 4 ore dopo la somministrazione di compresse orodispersibili di enalapril e al termine dello studio. È improbabile che le variazioni osservate siano una conseguenza del decorso naturale della malattia o dei cambiamenti del sistema renina-angiotensina-aldosterone in funzione dello sviluppo. Una tendenza analoga per i 4 parametri del sistema RAAS è stata osservata nelle coorti non trattate con ACE inibitori e in quelle pre-trattate con ACE inibitori, nelle quali la differenza principale risiedeva nei livelli pre-dose al basale. Le variazioni osservate nei marcatori del RAAS nel corso del trattamento con compresse orodispersibili di enalapril rientrano nell’andamento atteso dell’inibizione dell’ACE. I dati disponibili negli studi clinici sull’uso di AQUMELDI nei lattanti di età inferiore a 1 mese sono scarsi (n = 4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Enalapril per via orale è assorbito rapidamente; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. In base al recupero urinario, il grado di assorbimento del medicinale dalla compressa orale di enalapril è di circa il 60 %. Enalapril viene rapidamente e ampiamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. L’assorbimento delle compresse orodispersibili di AQUMELDI non dovrebbe essere influenzato dall’assunzione di cibo. Distribuzione Come descritto nella popolazione adulta, nell’ambito di un intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60 %. Negli adulti, il volume apparente di distribuzione (V/F) di enalapril da AQUMELDI era di 93,15 L (SD 33,23 L).

Biotrasformazione Fatta eccezione per la conversione a enalaprilato, non esistono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril. Eliminazione Enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. Negli adulti, dopo una singola dose orale di enalapril (10 mg), il 18 % della dose somministrata è stata riscontrata nelle urine e il 6 % nelle feci sotto forma di enalapril intatto, rispetto al 43 % di enalaprilato nelle urine e al 27 % nelle feci. La cinetica di eliminazione di enalaprilato è bifasica: una fase iniziale riflette la filtrazione renale (emivita di eliminazione: da 2 a 6 ore) e una successiva fase prolungata (emivita di eliminazione terminale: 36 ore) e si presume rappresenti l’equilibrio farmacologico dai siti di legame dell’enzima ACE. Le concentrazioni di enalaprilato allo stato stazionario sono raggiunte dopo 3 o 4 dosi di enalapril. I principali componenti nell’urina sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, ed enalapril intatto (circa il 20 %). L’emivita di eliminazione per enalapril da AQUMELDI negli adulti era di 0,77 ore (SD 0,11 h) e la clearance orale (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h). Popolazioni speciali Compromissione renale L’esposizione a enalapril e enalaprilato è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 mL/min) l’AUC allo stato stazionario di enalaprilato era circa due volte superiore a quella dei pazienti con funzione renale normale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nell’insufficienza renale severa (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min), l’AUC era aumentata di circa 8 volte. L’emivita efficace di enalaprilato a seguito di molteplici dosi di enalapril maleato viene prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario è ritardato (cfr. paragrafo 4.2). Enalaprilato può essere eliminato dalla circolazione generale mediante emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 mL/min. Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel periodo post-partum, il livello medio di picco di enalapril nel latte è stato di 1,7 µg/L (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/L) da 4 a 6 ore dopo la dose. Il picco medio di enalaprilato è stato di 1,7 µg/L (intervallo da 1,2 a 2,3 µg/L); i picchi si sono verificati in momenti diversi nelle 24 ore. Sulla base dei dati relativi ai livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un lattante esclusivamente allattato al seno sarebbe pari a circa lo 0,16 % della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva assunto enalapril orale 10 mg al giorno per 11 mesi presentava livelli di picco di enalapril nel latte pari a 2 µg/L 4 ore dopo una dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 µg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato misurata nel latte nelle 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/L e 0,63 µg/L di latte. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (< 0,2 µg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril di 5 mg in una madre e di 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati. Popolazione pediatrica Nei bambini con DCM, le concentrazioni plasmatiche massime normalizzate per dose e peso (Cmax) sono state di 203 ng/mL/mg × kg per enalapril e di 155 ng/mL/mg × kg per enalaprilato, con elevati coefficienti di variazione del 73 % per enalapril e del 61 % per enalaprilato. Le concentrazioni plasmatiche massime (Tmax) sono state di 1,7 ore per enalapril e di 4,6 ore per enalaprilato, dopo l

18 somministrazione della compressa orodispersibile di enalapril. Nei bambini con CHD, le concentrazioni plasmatiche massime normalizzate per dose e peso (Cmax) sono state di 274 ng/ml/mg × kg per enalapril e di 178 ng/ml/mg × kg per enalaprilato, con elevati coefficienti di variazione del 58 % per enalapril e del 82 % per enalaprilato. Le concentrazioni plasmatiche massime (Tmax) sono state di 1,8 ore per enalapril e di 6,3 ore per enalaprilato, dopo la somministrazione della compressa orodispersibile di enalapril. I dati provenienti da studi clinici condotti su bambini con insufficienza cardiaca in terapia con AQUMELDI consentono il confronto dei parametri farmacocinetici nei bambini con DCM e CHD, in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 anni (cfr. tabella di seguito). In questa fascia di età, i pazienti con DCM hanno mostrato un’esposizione (AUC) inferiore del 50 % ad enalapril rispetto ai pazienti con CHD. Il metabolismo del metabolita attivo enalaprilato, tuttavia, è stato lo stesso per entrambi i gruppi. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime Tmax di enalapril è stato simile. Enalapril Enalaprilato Enalapril Enalaprilato Enalapril Enalaprilato n AUCtau, ss, norm (ng/mL·h/mg·kg) Cmax, ss, norm (ng/mL/mg·kg) t-max o tmax, ss (h) DCM da 1 mese a < 6 anni 20 428,3 (235,5– 1 338,2) 1040,1 (0–4 468,2) 136,4 (44– 760,8) 120,4 (0–516,3) 1,99 (0,93– 4,17) 5,37 (0–12,02) CHF da 1 mese a < 6 anni 60 785,1 1 166,3 261,0 142,1 1,98 6,0 p DCM vs CHD 0,0025 0,4517 0,051 0,9543 0,7632 0,0095 L’emivita di eliminazione (T½) di enalapril da AQUMELDI nei bambini è stata di 1,67 ore, mentre quella di enalaprilato è stata di 21,66 ore. Sebbene non siano disponibili risultati pubblicati che descrivano la farmacocinetica di enalapril nei bambini con compromissione renale, poiché il medicinale e il suo metabolita attivo sono escreti prevalentemente per via renale, la compromissione della funzione renale dovrebbe portare a elevati livelli di enalapril ed enalaprilato. Si deve pertanto adattare opportunamente la dose di enalapril e monitorare la funzionalità renale (cfr. paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani, in base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli studi di tossicità per la riproduzione indicano che enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti e non è teratogeno. In uno studio in cui i ratti femmina sono stati sottoposti a dosaggio prima dell’accoppiamento durante la gestazione, si è verificato un aumento dell’incidenza di decessi di cuccioli durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (causando lesioni e/o decesso del feto) se somministrati nel secondo o terzo trimestre.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Crospovidone Poli(acetato di vinile) Povidone Sodio laurilsolfato Sodio stearil fumarato Silice colloidale anidra –solo compressa da 0,25 mg Ferro ossido giallo (E172) –solo compressa da 1 mg

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

AQUMELDI 0,25 mg, compresse orodispersibili 2 anni. Dopo la prima apertura, utilizzare entro 100 giorni. AQUMELDI 1 mg, compresse orodispersibili 18 mesi. Dopo la prima apertura, utilizzare entro 100 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 ºC. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso

Flacone di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene (dotato di un sistema di chiusura a prova di bambino e di manomissione e di un essiccante di silice integrato) e misurino per consentire l’estrazione delle compresse dal flacone. AQUMELDI 0,25 mg e AQUMELDI 1 mg sono disponibili in flaconi da 50, 100 o 200 compresse, ciascuna. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando il flacone viene aperto per la prima volta, è necessario rompere il sigillo: • tenere il flacone saldamente con una mano. • Con l’altra mano: spingere saldamente verso il basso e girare il tappo in senso antiorario. • Continuare a girare fino alla rottura del sigillo. Date le ridotte dimensioni delle compresse orodispersibili, utilizzare il misurino fornito nella confezione per facilitarne l’estrazione dal flacone. Per quanto possibile, evitare di toccare le compresse con le mani.

Somministrazione di dosi < 0,25 mg Se la dose iniziale è inferiore a 0,25 mg, si può ottenere una dose inferiore collocando una compressa da 0,25 mg in una siringa per somministrazione orale da 10 mL, aggiungendo acqua di rubinetto fino al segno dei 10 ml, ruotando la siringa per 3 minuti per far sciogliere completamente la compressa e somministrando il volume necessario al paziente (1 mL conterrà 0,025 mg di enalapril, 4 mL conterranno 0,1 mg di enalapril). Nei bambini di età inferiore a 6 mesi deve essere utilizzata acqua sterilizzata. Dopo la completa dispersione della compressa orodispersibile nella siringa per somministrazione orale, il volume necessario deve essere utilizzato immediatamente. Somministrazione attraverso un sondino per l’alimentazione enterale Per alcuni pazienti può rendersi necessaria la somministrazione attraverso una sonda per l’alimentazione enterale. AQUMELDI si disperde rapidamente nell’acqua di rubinetto e può essere somministrato una volta disciolto. Nei bambini di età inferiore a 6 mesi deve essere utilizzata acqua sterilizzata. AQUMELDI deve essere disperso solo in acqua con l’ausilio di una siringa che viene fatta ruotare o agitata per 3 minuti. In 1 mL possono essere disperse massimo quattro compresse orodispersibili per volta. Se al bambino viene somministrato il medicinale attraverso un sondino per l’alimentazione, iniettare nel sondino almeno 3 mL di acqua dopo aver somministrato il medicinale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublino 1 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AQUMELDI 0,25 mg, compresse orodispersibili EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003 AQUMELDI 1 mg, compresse orodispersibili EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Pharbil Waltrop GmbH Im Wirrigen 25 45731 Waltrop Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nell’RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. L’RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).