ARCHEGAN

1. Denominazione del medicinale

Archegan, 0,120 mg/0,015 mg ogni 24 ore, sistema a rilascio vaginale.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Questo medicinale contiene 11,7 mg di etonogestrel e 2,7 mg di etinilestradiolo. L’anello rilascia etonogestrel ed etinilestradiolo in quantità media rispettivamente di 0,120 mg e 0,015 mg ogni 24 ore, per un periodo di 3 settimane. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sistema a rilascio vaginale. Archegan è un anello flessibile, trasparente, incolore o quasi incolore con un diametro esterno di 54 mm ed un diametro della sezione trasversale di 4 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Contraccezione. Questo medicinale è indicato nelle donne in età fertile. La sicurezza e l’efficacia sono state stabilite in donne di età compresa tra 18 e 40 anni. La decisione di prescrivere questo medicinale deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alla tromboembolia venosa (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a questo medicinale e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per raggiungere l’efficacia contraccettiva, questo medicinale deve essere utilizzato come prescritto (vedere “Come utilizzare Archegan” e “Come iniziare ad usare Archegan”). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nelle adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate. Modo di somministrazione COME UTILIZZARE ARCHEGAN Archegan può essere inserito nella vagina direttamente dalla donna. Il medico deve informare la donna sulle modalità di inserimento e rimozione di questo medicinale. Per l’inserimento, la donna deve scegliere una posizione a lei più comoda, ad esempio stando in piedi con una gamba alzata, accovacciat

2 o sdraiata. Archegan deve essere compresso fra due dita ed inserito nella vagina fino a raggiungere una posizione confortevole. L’esatta posizione di Archegan nella vagina non influenza l’effetto contraccettivo dell’anello (vedere Figure 1-4). Una volta che Archegan è stato inserito (vedere “Come iniziare ad usare Archegan”), esso viene lasciato in vagina ininterrottamente per 3 settimane. Informare le donne di controllare regolarmente la presenza dell’anello vaginale nella vagina (ad esempio, prima e dopo un rapporto sessuale). Nel caso in cui Archegan venga accidentalmente espulso, la donna deve seguire le istruzioni fornite nel paragrafo 4.2, “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina” (per maggiori informazioni, vedere anche paragrafo 4.4, “Espulsione”). Archegan deve essere rimosso dopo 3 settimane di uso, lo stesso giorno della settimana in cui era stato inserito. Dopo un intervallo libero da anello di una settimana, può essere inserito un nuovo anello (ad esempio, se Archegan viene inserito il mercoledì intorno alle ore 22.00, l’anello deve essere rimosso di nuovo il mercoledì della terza settimana successiva, all’incirca alle ore 22.00. Il mercoledì seguente deve essere inserito un nuovo anello). Archegan può essere rimosso agganciando il dito indice sotto l’anello oppure afferrando l’anello fra indice e medio e tirando verso l’esterno (Figura 5). L’anello usato deve essere posto nella bustina (tenere fuori dalla portata dei bambini e degli animali domestici) ed eliminato come descritto al paragrafo 6.6. Il sanguinamento da sospensione di solito inizia 2-3 giorni dopo la rimozione di Archegan e potrebbe non essere completamente terminata nel momento in cui deve essere inserito il nuovo anello. Utilizzo con altri metodi di barriera vaginali femminili Archegan può interferire con la corretta collocazione e posizione di alcuni metodi di barriera femminili, come il diaframma, il cappuccio cervicale o il preservativo femminile. Questi metodi contraccettivi non devono essere utilizzati con Archegan come metodi aggiuntivi. Come inserire Archegan solo con le dita: Figura 1 Estrarre Archegan dalla bustina Figura 3 Scegliere una posizione comoda per inserire l’anello Figura 2 Comprimere l'anell

Figura 4A Figura 4B Figura 4C Inserire l’anello nella vagina con una mano (Figura 4A), se necessario, le labbra possono essere divaricate con l’altra mano. Spingere l’anello nella vagina fino a sentire l’anello in posizione confortevole (Figura 4B). Lasciare l’anello inserito per 3 settimane (Figura 4C). Figura 5 Archegan può essere rimosso agganciando il dito indice sotto l’anello oppure afferrando l’anello fra indice e medio e tirando verso l’esterno. COME INIZIARE AD USARE ARCHEGAN Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel ciclo precedente L’anello deve essere inserito il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno del suo sanguinamento mestruale). È possibile iniziare anche dal 2° al 5°giorno del ciclo, ma durante il primo ciclo, nei primi 7 giorni di utilizzo di Archegan, si raccomanda di utilizzare in aggiunta un metodo di barriera. Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato La donna deve inserire l’anello al più tardi il giorno seguente il consueto intervallo libero da pillola o libero da cerotto o seguente l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo ormonale combinato. Se la donna ha usato il suo metodo precedente in modo coerente e corretto ed è ragionevolmente sicura di non essere incinta, può anche passare dal suo precedente contraccettivo ormonale combinato in qualunque giorno del ciclo. L’intervallo libero da ormone del precedente metodo non deve mai essere esteso oltre il suo periodo raccomandato. Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (minipillola, impianto o iniezione) o da un sistema intrauterino che rilascia progestinico [IUS]. La donna può passare in qualsiasi giorno da una minipillola (da un impianto o da uno IUS, il giorno della rimozione, da un contraccettivo per iniezione quando è prevista la nuova iniezione), ma, in tutti i casi, deve utilizzare un ulteriore metodo di barriera nei primi 7 giorni di impiego di Archegan. Dopo un aborto al primo trimestre La donna può iniziare immediatamente. In questo modo non sono necessarie ulteriori misure contraccettive. Nel caso in cui non desideri iniziare subito, la donna deve seguire le istruzioni nel paragrafo “Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel ciclo precedente”. Nel frattempo, si deve consigliare l’uso di un metodo contraccettivo alternativo.

Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre Per l’allattamento al seno, vedere paragrafo 4.6. Si deve consigliare alla donna di iniziare il trattamento durante la quarta settimana successiva al parto o all’aborto al secondo trimestre. Se si inizia più tardi, si deve consigliare alla donna di utilizzare un ulteriore metodo di barriera per i primi 7 giorni di impiego di Archegan. Comunque, nel caso si siano già avuti rapporti sessuali, prima di iniziare il trattamento con Archegan deve essere esclusa la gravidanza o la donna deve attendere il suo primo ciclo mestruale. DEVIAZIONI DAL DOSAGGIO RACCOMANDATO L’efficacia contraccettiva ed il controllo del ciclo possono essere compromessi se la donna non rispetta la posologia raccomandata. In caso di deviazione, per evitare la perdita di efficacia contraccettiva, devono essere forniti i seguenti consigli: • Cosa fare in caso di prolungamento dell’intervallo libero da anello La donna deve inserire un nuovo anello non appena si ricorda di farlo. Nei successivi 7 giorni deve essere usato anche un metodo di barriera, come un preservativo maschile. Se si sono avuti rapporti sessuali durante il periodo d’intervallo libero da anello, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Più l’intervallo libero da anello è prolungato, maggiore è il rischio di gravidanza. • Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina L’anello vaginale deve essere lasciato nella vagina per un periodo continuativo di 3 settimane. Nel caso in cui l’anello sia accidentalmente espulso, esso può essere lavato con acqua fredda o tiepida (non calda) e deve essere reinserito immediatamente. Se Archegan è lasciato fuori dalla vagina per un periodo inferiore a 3 ore l’efficacia contraccettiva non viene ridotta. La donna deve reinserire l’anello prima possibile, ma al più tardi entro 3 ore. Se Archegan rimane fuori dalla vagina, o si sospetta che sia rimasto fuori dalla vagina per un periodo superiore a 3 ore durante la 1a o 2a settimana di utilizzo, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta. La donna deve reinserire l’anello non appena si ricorda di farlo. Deve essere usato un metodo di barriera, come un preservativo maschile, fin quando Archegan non sia rimasto in vagina continuativamente per 7 giorni. Più lungo è il periodo di tempo in cui Archegan è rimasto fuori dalla vagina e più vicino è questo periodo all’intervallo libero da anello, più elevato è il rischio di una gravidanza. Se Archegan è rimasto fuori dalla vagina, o si sospetta che sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore durante la 3a settimana del periodo di tre settimane di utilizzo, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta. La donna deve gettare quell’anello e scegliere una delle seguenti due possibilità: 1. Inserire immediatamente un nuovo anello. Nota: l’inserimento di un nuovo anello darà inizio al successivo periodo di impiego di tre settimane. La donna può non avere un sanguinamento da sospensione dal suo precedente ciclo. Tuttavia, può verificarsi spotting o sanguinamento da rottura. 2. Avere il sanguinamento da sospensione ed inserire un nuovo anello non oltre i 7 giorni successivi (7 x 24 ore) al momento in cui il precedente anello è stato rimosso o espulso. Nota: questa opzione deve essere scelta solo se l’anello era stato usato in modo continuativo nei precedenti 7 giorni. Se Archegan è rimasto fuori dalla vagina per un periodo di tempo non noto, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima dell’inserimento di un nuovo anello. • Cosa fare in caso di uso prolungato dell’anello Sebbene non sia la posologia raccomandata, l’efficacia contraccettiva è ancora soddisfacente a patto ch

Archegan sia stato utilizzato per un periodo massimo di 4 settimane. La donna può rispettare il suo intervallo libero da anello di una settimana e poi inserire un nuovo anello. Se Archegan è rimasto inserito per un periodo superiore a 4 settimane, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta e deve essere esclusa l’eventualità che si sia instaurata una gravidanza prima di inserire un nuovo Archegan. Se la donna non ha rispettato il regime raccomandato e, successivamente, non si è verificato alcun sanguinamento da sospensione nel seguente intervallo libero da anello, prima di inserire un nuovo Archegan deve essere esclusa l’eventualità che si sia instaurata una gravidanza. COME SPOSTARE O RITARDARE UN CICLO MESTRUALE Se, in casi eccezionali, occorre ritardare un ciclo mestruale, la donna può inserire un nuovo anello senza rispettare alcun intervallo libero da anello. L’anello successivo può essere utilizzato per un periodo massimo di ulteriori 3 settimane. La donna può avere sanguinamento vaginale o spotting. L’uso regolare di Archegan viene poi ripreso dopo il solito intervallo di una settimana libero da anello. Per spostare il proprio ciclo mestruale ad un altro giorno della settimana diverso da quello a cui la donna è abituata con il suo schema attuale, le si può consigliare di abbreviare il suo successivo intervallo libero da anello del numero di giorni che preferisce. Più l’intervallo libero da anello è breve, maggiore è il rischio che la donna non abbia alcun sanguinamento da sospensione e che possa poi avere sanguinamento da rottura e spotting durante l’uso dell’anello successivo.

4.3 Controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Qualora durante l’uso di Archegan compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni, esso deve essere immediatamente rimosso. • Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV) o Tromboembolia venosa: TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]). o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina-III, carenza di proteina C, carenza di proteina S. o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4) o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). • Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) o Tromboembolia arteriosa: tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es., angina pectoris). o Malattia cerebrovascolare: ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)). o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante). o Storia di emicrania con sintomi neurologici focali. o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come: • diabete mellito con sintomi vascolari • ipertensione severa • dislipoproteinemia severa. o Pancreatite o storia di questa condizione se associata a severa ipertrigliceridemia. o Severa malattia epatica, in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati alla norma. o Tumori epatici (benigni o maligni), in atto o pregressi. o Patologie maligne, note o sospette, degli organi genitali o delle mammelle, se ormono-dipendenti. o Sanguinamento vaginale di natura non diagnosticata. o Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 d

6 questo medicinale. L’uso concomitante di Archegan con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir o con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

AVVERTENZE Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Archegan deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Archegan debba essere interrotto. 1. Disturbi circolatori Rischio di tromboembolia venosa (TEV) • L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Archegan può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Archegan, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. • Nelle donne che non usano un COC e che non sono in gravidanza, Circa 2 su 10 000 svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). • Si stima che su 10 000 donne che usano un COC a basso dosaggio che contiene levonorgestrel, circa 61 svilupperanno una TEV in un anno. Sono stati riscontrati risultati non coerenti sul rischio di TEV associato a Archegan rispetto ai COC che contengono levonorgestrel (con stime del rischio relativo comprese tra nessun aumento, RR = 0,96 e un aumento di quasi due volte, RR = 1,90). Questi valori corrispondono all’incirca a 612 TEV all’anno per 10 000 donne che usano Archegan. • In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto nelle donne in gravidanza o nel periodo post-parto. • La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. 1 Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10 000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

7 • Numero di eventi di TEV per 10 000 donne in un anno Numero di eventi di TEV Nessun utilizzo di COC (2 eventi) COC contenenti levonorgestrel (5-7 eventi) COC contenenti <etonogestrel> <norelgestromin> (6-12 eventi) • Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Questo medicinale è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori - in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischio-beneficio sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV Fattore di rischio Commento Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.

Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata > 4 ore, può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio. In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non ricominciarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Archegan non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima di 50 anni). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere prima di decidere in merito all’uso di un qualsiasi COC. Altre condizioni mediche associate a TEV Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme. Età avanzata In particolare al di sopra di 35 anni • Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. • L’aumento del rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere: - gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; - dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando; - maggiore sensazione di calore nella gamba interessata; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere: - comparsa improvvisa di respiro affannoso e di respirazione accelerata non giustificato; - tosse improvvisa che può essere associata a emottisi; - dolore acuto al torace; - stordimento severo o capogiri; - battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “respiro affannoso” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno severi (ad es., infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista può verificarsi quasi immediatamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es., attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Archegan è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori - in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischio-beneficio sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA Fattore di rischio Commento Età avanzata In particolare al di sopra di 35 anni Fumo Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso. Ipertensione Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2 ) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con fattori di rischio aggiuntivi. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima di 50 anni). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere prima di decidere in merito all’uso di qualsiasi COC. Emicrania Un aumento della frequenza o della severità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata. Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico. Sintomi di TEA Nel caso si presentassero sintomi, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere: - intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; - improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; - improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; - improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; - improvvisa cefalea, severa o prolungata, senza causa nota;

10 - perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: - dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; - fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; - sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; - sudorazione, nausea, vomito o capogiri; - estrema debolezza, ansia o respiro affannoso; - battiti cardiaci accelerati o irregolari. • In caso di TEV o TEA sospetta o confermata, il COC deve essere interrotto. Deve essere iniziata un’adeguata contraccezione a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). 2. Tumori • Studi epidemiologici indicano che l’uso prolungato di contraccettivi orali costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice nelle donne affette da papilloma virus umano (HPV). Tuttavia, continua ad esservi incertezza su quanto questo risultato sia influenzato da fattori confondenti (ad es., differenze nel numero dei partner sessuali o uso di barriere contraccettive). Non sono disponibili dati epidemiologici sul rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di anello vaginale (vedere “Esami/Visite mediche”). • Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo (RR=1,24) lievemente aumentato di diagnosi di cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del COC. Dal momento che nelle donne al di sotto di 40 anni il cancro della mammella è raro, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticato nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un COC è basso rispetto al rischio globale di cancro della mammella. Il cancro della mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Il modello osservato sul rischio aumentato può essere dovuto ad una diagnosi più precoce di cancro della mammella nelle donne che assumono COC, agli effetti biologici dei COC o ad una combinazione di entrambi i fattori. • Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Pertanto, se una donna che usa Archegan dovesse presentare severo dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento del fegato o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. 3. Altre condizioni • Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi ormonali. • Benché in molte donne che assumono contraccettivi ormonali siano stati riportati lievi innalzamenti della pressione arteriosa, aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita una chiara correlazione tra l’impiego di contraccettivi ormonali ed ipertensione clinica. Tuttavia, se durante l’uso di Archegan dovesse verificarsi una prolungata ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve sospendere l’uso dell’anello e trattare l’ipertensione. Se appropriato, l’uso di questo medicinale può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione arteriosa.

11 • Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi ormonali è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, ma l’evidenza di una associazione con l’impiego dei contraccettivi ormonali non è conclusiva: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremico-emolitica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell’udito da otosclerosi. • Estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare sintomi di angioedema (ereditario). • Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso di Archegan finché i parametri della funzionalità epatica non sono tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi, già manifestatisi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dell’uso dell’anello. • Benché gli estrogeni ed i progestinici possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi ormonali. Tuttavia, durante l’uso di questo medicinale, le pazienti diabetiche devono essere attentamente seguite specialmente nei primi mesi di utilizzo. • È stato riportato, con l’impiego di contraccettivi ormonali, il verificarsi di una nuova insorgenza o di un peggioramento del morbo di Crohn e della colite ulcerosa, ma l’evidenza di un’associazione con l’impiego dei contraccettivi ormonali non è conclusiva. • Può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico. Durante l’uso di Archegan, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. • L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. • Se una donna soffre di una qualsiasi delle seguenti condizioni, può non essere in grado di inserire correttamente Archegan o può perdere l’anello: prolasso della cervice uterina, cistocele e/o rettocele, stipsi severa o cronica. Molto raramente sono stati segnalati casi in cui Archegan è stato inavvertitamente inserito nell’uretra, finendo verosimilmente nella vescica. Pertanto, se si presentassero i sintomi di una cistite, nella diagnosi differenziale occorre considerare il posizionamento non corretto. • Occasionalmente possono verificarsi casi di vaginite durante l’uso di Archegan. Non vi sono indicazioni che l’efficacia di Archegan possa essere influenzata dal trattamento per la vaginite o che l’uso di Archegan possa influenzare il trattamento per la vaginite (vedere paragrafo 4.5). • Molto raramente è stato riportato che l’anello ha aderito al tessuto vaginale, richiedendone la rimozione da parte di personale sanitario addetto. In alcuni casi, quando il tessuto è cresciuto al di sopra dell’anello, la rimozione è stata ottenuta tagliando l’anello senza incidere il tessuto vaginale sovrastante. ESAMI/VISITE MEDICHE Prima di iniziare o riprendere l’uso di questo medicinale si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Archegan rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devon

12 adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. RIDUZIONE DELL’EFFICACIA L’efficacia di Archegan può essere ridotta in caso di non aderenza alle informazioni fornite (paragrafo 4.2) o quando vengono usati contemporaneamente medicinali che diminuiscono la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo e/o etonogestrel (paragrafo 4.5). DIMINUZIONE DEL CONTROLLO DEL CICLO Durante l’uso di Archegan possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamento da rottura). Se i sanguinamenti irregolari si manifestano dopo cicli precedentemente regolari mentre Archegan viene usato seguendo la posologia raccomandata, si deve prendere in considerazione una causa non ormonale e, per escludere tumori maligni o una gravidanza, devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. In alcune donne può non presentarsi un sanguinamento da sospensione durante l’intervallo libero da anello. Se l’anello è stato usato secondo le istruzioni descritte al paragrafo 4.2, è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se precedentemente al primo mancato sanguinamento da sospensione Archegan non è stato usato correttamente o se i sanguinamenti da sospensione mancanti sono due, si deve escludere una gravidanza prima di continuare ad utilizzare Archegan. ESPOSIZIONE DELL’UOMO ALL’ETINILESTRADIOLO ED ALL’ETONOGESTREL Non sono stati esaminati il grado ed il possibile ruolo farmacologico dell’esposizione all’etinilestradiolo ed all’etonogestrel del partner sessuale maschile attraverso l’assorbimento dal pene. ROTTURA DELL’ANELLO È stato segnalato che in occasioni molto rare Archegan si sia aperto durante l’uso (vedere paragrafo 4.5). È stata segnalata lesione vaginale associata a rottura dell’anello. Si deve consigliare alla donna di rimuovere l’anello rotto e reinserire appena possibile un nuovo anello, e di usare in aggiunta un metodo di barriera, come un preservativo maschile, per i successivi 7 giorni. Deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza e la donna deve contattare il medico. ESPULSIONE È stato riportato che Archegan può essere espulso, ad esempio se l’anello non è stato inserito in modo appropriato, durante la rimozione di un tampone assorbente, durante il rapporto sessuale o in caso di stipsi severa o cronica. Una espulsione prolungata può portare ad insuccesso dell’efficacia contraccettiva e/o sanguinamento da rottura. Pertanto, per assicurare l’efficacia, si deve consigliare alla donna di verificare regolarmente la presenza di Archegan (ad esempio, prima e dopo un rapporto sessuale). Se Archegan è accidentalmente espulso e lasciato fuori dalla vagina per meno di 3 ore, l’efficacia contraccettiva non è ridotta. La donna deve lavare l’anello con acqua fredda o tiepida (non calda) e reinserirlo appena possibile, ma al più tardi entro 3 ore. Se Archegan è rimasto fuori dalla vagina, o si sospetta sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta. In quel caso, devono essere seguiti i suggerimenti forniti nel paragrafo 4.2 “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina”.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI Nota: devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione di medicinali concomitanti per identificare potenziali interazioni. Effetti di altri medicinali su Archegan Possono verificarsi interazioni con farmaci o prodotti a base di erbe che inducono enzimi microsomiali, che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a sanguinamento da rottura e/o insuccesso dell’efficacia contraccettiva. Gestione L’induzione enzimatica può già essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. In genere, la massima induzione enzimatica si osserva nel giro di poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia, l’induzione enzimatica può essere mantenuta per circa 4 settimane. Trattamento a breve termine Le donne in trattamento con farmaci o prodotti a base di erbe induttori enzimatici devono utilizzare temporaneamente un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta a Archegan. Nota: Archegan non deve essere usato in associazione ad un diaframma, un cappuccio cervicale o un preservativo femminile. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo di terapia farmacologica concomitante e per i 28 giorni successivi alla sua interruzione. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue oltre 3 settimane di uso di un anello, l’anello successivo dovrà essere inserito immediatamente senza osservare il consueto intervallo libero da anello. Trattamento a lungo termine Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi induttori degli enzimi epatici, si raccomanda l’uso di un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura. Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi ormonali combinati Possono verificarsi interazioni con medicinali o prodotti a base di erbe che inducono enzimi microsomiali, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450 (CYP), che possono determinare un aumento della clearance riducendo le concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali e che possono diminuire l’efficacia dei contraccettivi ormonali combinati, incluso Archegan. Questi medicinali includono fenitoina, fenobarbital, primidone, bosentan, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, alcuni inibitori della proteasi dell’HIV (ad es., ritonavir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es., efavirenz) e prodotti contenenti il rimedio a base di erba di S. Giovanni. Sostanze che hanno effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi ormonali combinati Quando somministrati in concomitanza con contraccettivi ormonali, molte combinazioni di medicinali inibitori della proteasi dell’HIV (ad es., nelfinavir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es., nevirapina), e/o combinazioni con medicinali per l’HCV (ad es., boceprevir, telaprevir), possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche dei progestinici, incluso etonogestrel, o degli estrogeni. In alcuni casi, l’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante. Sostanze che diminuiscono la clearance dei contraccettivi ormonali combinati La rilevanza clinica di potenziali interazioni con inibitori enzimatici è sconosciuta. La somministrazione concomitante di inibitori potenti (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) o moderati (ad es., fluconazolo, diltiazem, eritromicina) del CYP3A4 può aumentare l

14 concentrazioni sieriche di estrogeni o progestinici, incluso etonogestrel. Sono stati segnalati casi di rottura dell’anello durante l’uso concomitante di preparazioni intravaginali, inclusi prodotti antimicotici, antibiotici e lubrificanti (vedere paragrafo 4.4, “Rottura dell’anello”). Sulla base di dati di farmacocinetica, gli antimicotici per uso vaginale e gli spermicidi non dovrebbero influire sull’efficacia contraccettiva e sulla sicurezza di Archegan. I contraccettivi ormonali possono interferire con il metabolismo di altri farmaci. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono o aumentare (ad es., ciclosporina) o diminuire (ad es., lamotrigina). Interazioni farmacodinamiche Durante gli studi clinici con pazienti trattati per le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati in maniera significativa aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) più frequentemente nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti delle ALT in donne che usavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i COC (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, chi usa Archegan deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad esempio, contraccezione solo con progestinici o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questi regimi farmacologici combinati. Archegan può essere assunto nuovamente 2 settimane dopo il completamento del trattamento con questi regimi farmacologici combinati. ESAMI DI LABORATORIO L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici delle funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto (ad esempio, della globulina legante i corticosteroidi e della globulina legante gli ormoni sessuali), delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nei limiti dei valori normali di laboratorio. INTERAZIONI CON I TAMPONI ASSORBENTI I dati farmacocinetici mostrano che l’uso dei tamponi assorbenti non ha effetto sull’assorbimento sistemico degli ormoni rilasciati da Archegan. In rari casi, Archegan può essere espulso durante la rimozione di un tampone (vedere i suggerimenti in “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina”).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Archegan è indicato per la prevenzione della gravidanza. Se la donna vuole smettere di usare Archegan perché vuole rimanere incinta, si consiglia di attendere fino a quando ha una mestruazione naturale prima di provare a concepire in quanto questo la aiuterà a calcolare quando deve nascere il bambino. Gravidanza Archegan non è indicato durante la gravidanza. Se dovesse instaurarsi una gravidanza con Archegan in situ, l’anello deve essere rimosso. Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato alcun incremento nel rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che hanno fatto uso di COC prima della gravidanza, né si è verificato alcun effetto teratogeno nei casi in cui un COC sia stato usato inavvertitamente durante la fase iniziale della gravidanza. Uno studio clinico in un piccolo numero di donne ha mostrato che, a dispetto della somministrazione intravaginale, le concentrazioni intrauterine di steroidi contraccettivi con l'anello contenente Etonogestrel/Etinilestradiolo sono simili ai livelli osservati nelle utilizzatrici di COC (vedere paragraf

15 5.2). Non è stata riportata esperienza clinica di esiti di gravidanze esposte all'anello contenente Etonogestrel/Etinilestradiolo. L’aumento del rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Archegan (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento L’allattamento può essere influenzato dagli estrogeni, in quanto essi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso di Archegan non deve generalmente essere raccomandato fino a quando la madre non ha completato lo svezzamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte ma non vi è prova che ciò abbia effetti negativi sulla salute del bambino.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico, Archegan non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente negli studi clinici con questo medicinale sono stati cefalea, infezioni vaginali e secrezione vaginale, ciascuno riportato dal 5-6% delle donne. Descrizione di alcune reazioni avverse Nelle donne che usano COC è stato osservato un aumento del rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4. Anche altri effetti indesiderati sono stati segnalati nelle donne che usano COC: questi effetti sono discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4. Nella tabella seguente sono elencate le reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi clinici, negli studi osservazionali o durante l’uso post-marketing con l’anello contenente Etonogestrel / Etinilestradiolo. Per descrivere un certo evento avverso, viene elencato il termine MedDRA più appropriato. Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000 < 1/1 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non nota1 Infezioni ed infestazioni Infezione vaginale Cervicite, cistite, infezione delle vie urinarie Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell’appetit

Disturbi psichiatrici Depressione, diminuzione della libido Labilità affettiva, umore alterato, sbalzi di umore Patologie del sistema nervoso Cefalea, emicrania Capogiri, ipoestesia Patologie dell’occhio Disturbo visivo Patologie vascolari Vampata di calore Tromboembolia venosa, tromboembolia arteriosa Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea Distensione addominale, diarrea, vomito, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Alopecia, eczema, prurito, eruzione cutanea, orticaria Cloasma Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale, spasmi muscolari, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Disuria, urgenza della minzione, pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dolorabilità mammaria, prurito genitale femminile, dismenorrea, dolore pelvico, secrezione vaginale Amenorrea, fastidio mammario, aumento di volume mammario, massa in sede mammaria, polipo cervicale, sanguinamento coitale, dispareunia, ectropion della cervice, mastopatia fibrocistica, menorragia, metrorragia, fastidio alla pelvi, sindrome premestruale, spasmo uterino, sensazione di bruciore della vagina, secrezione vaginale maleodorante, dolore alla vagina, fastidio vulvovaginale, secchezza vulvovaginale Galattorrea Patologie del pen

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza, irritabilità, malessere, edema, sensazione di corpo estraneo Iperplasia tissutale nella sede dell’anello vaginale Esami diagnostici Peso aumentato Pressione arteriosa aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Fastidio da anello vaginale, anello vaginale espulso Complicanza da anello vaginale Lesione vaginale associata a rottura dell’anello 1 Elenco di eventi avversi basato su segnalazioni spontanee. In associazione all’uso di COC sono stati riportati tumori ormono-dipendenti (ad es., tumori del fegato, cancro della mammella). Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4. È stato segnalato che in occasioni molto rare l’anello di Archegan si sia aperto durante l’uso (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Interazioni Le interazioni tra contraccettivi ormonali ed altri farmaci (induttori enzimatici) possono portare a sanguinamento da rottura e/o insuccesso dell’efficacia contraccettiva (vedere paragrafo 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio da contraccettivi ormonali. In questa circostanza possono presentarsi sintomi quali: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri ginecologici, Contraccettivi intravaginali, anello vaginale con progestinico ed estrogeno, codice ATC: G02BB01. Meccanismo d’azione Archegan contiene etonogestrel ed etinilestradiolo. L’etonogestrel è un progestinico derivato del 19nortestosterone e si lega con elevata affinità ai recettori del progesterone negli organi-bersaglio. L’etinilestradiolo è un estrogeno largamente usato nei contraccettivi. L’effetto contraccettivo di Archegan si basa su vari meccanismi, il più importante dei quali è l’inibizione dell’ovulazione.

Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici sono stati effettuati a livello mondiale (USA, Europa e Brasile) su donne fra 18 e 40 anni d’età. L’efficacia contraccettiva è apparsa per lo meno paragonabile a quella nota per i contraccettivi orali combinati. Nella tabella seguente sono indicati gli Indici di Pearl (numero di gravidanze per anni di utilizzo da parte di 100 donne) riscontrati negli studi clinici con questo medicinale. Metodo di analisi Indice di Pearl 95% IC Numero di cicli ITT (utilizzatrici + insuccesso del metodo) 0,96 0,64 – 1,39 37 977 PP (insuccesso del metodo) 0,64 0,35 – 1,07 28 723 Con l’uso di COC a più alto dosaggio (0,05 mg di etinilestradiolo) il rischio di cancro endometriale e dell’ovaio è ridotto. Rimane da stabilire se ciò si applichi anche ai contraccettivi a più basso dosaggio come Archegan. PROFILO DEI SANGUINAMENTI Un ampio studio comparativo verso un contraccettivo orale a base di levonorgestrel/etinilestradiolo ha mostrato basse incidenze di spotting o sanguinamento da rottura per l’anello vaginale (2,0-6,4%). Inoltre, il sanguinamento vaginale era limitato esclusivamente all’intervallo libero da anello nella maggior parte dei soggetti (58,8-72,8%). EFFETTI SULLA DENSITÀ MINERALE OSSEA Gli effetti di Archegan (n=76) sulla densità minerale ossea (BMD) sono stati studiati in confronto ad un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) (n=31) in donne per un periodo di due anni. Non sono stati osservati effetti avversi sulla massa ossea. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Archegan nelle adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Etonogestrel Assorbimento L’etonogestrel rilasciato dall’anello vaginale è rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale. Le concentrazioni sieriche massime di etonogestrel, di circa 1 700 pg/mL, sono raggiunte circa una settimana dopo l’inserimento. Le concentrazioni sieriche mostrano delle lievi fluttuazioni e si riducono lentamente fino a circa 1 600 pg/mL dopo 1 settimana, 1 500 pg/mL dopo 2 settimane e 1 400 pg/mL dopo 3 settimane di uso. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%, che è maggiore di quella ottenuta dopo somministrazione orale. I livelli di etonogestrel a livello della cervice ed intrauterini sono stati misurati in un piccolo numero di donne che usavano l’anello vaginale o un contraccettivo orale contenente 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo. I livelli osservati erano comparabili. Distribuzione L’etonogestrel è legato all’albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione dell’etonogestrel è di 2,3 L/kg.

Biotrasformazione L’etonogestrel è metabolizzato attraverso le vie conosciute del metabolismo degli steroidi. La clearance sierica apparente è di circa 3,5 L/h. Non è stata trovata interazione diretta con l’etinilestradiolo somministrato in concomitanza. Eliminazione I livelli sierici di etonogestrel diminuiscono in modo bifasico. La fase di eliminazione terminale è caratterizzata da una emivita di circa 29 ore. L’etonogestrel ed i suoi metaboliti sono escreti in un rapporto urina/bile di circa 1,7:1. L’emivita dei metaboliti di escrezione è di circa 6 giorni. Etinilestradiolo Assorbimento L’etinilestradiolo rilasciato dall’anello vaginale viene rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale. Le concentrazioni sieriche massime, pari a circa 35 pg/mL, sono raggiunte dopo 3 giorni dall’inserimento e diminuiscono a 19 pg/mL dopo 1 settimana, 18 pg/mL dopo 2 settimane e 18 pg/mL dopo 3 settimane di uso. L’esposizione sistemica mensile all’etinilestradiolo (AUC0-∞) con l’anello è pari a 10,9 ng.h/mL. La biodisponibilità assoluta è all’incirca del 56 %, paragonabile all’assunzione orale di etinilestradiolo. I livelli di etinilestradiolo alla cervice ed intrauterini sono stati misurati in un piccolo numero di donne che usavano l’anello vaginale o un contraccettivo orale contenente 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo. I livelli osservati erano comparabili. Distribuzione L’etinilestradiolo è largamente, ma non specificamente, legato all’albumina sierica. È stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 15 L/kg. Biotrasformazione La principale via metabolica dell’etinilestradiolo è l’idrossilazione aromatica ma si formano anche un’ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e come coniugati solfati e glucuronati. La clearance apparente è pari a circa 35 L/h. Eliminazione I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in modo bifasico. La fase di eliminazione terminale è caratterizzata da una grande variazione individuale nell’emivita che risulta in una emivita mediana di circa 34 ore. L’etinilestradiolo immodificato non viene escreto; i metaboliti dell’etinilestradiolo sono escreti in un rapporto urina/bile pari a 1,3:1. L’emivita dei metaboliti di escrezione è di circa 1,5 giorni. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Non è stata studiata la farmacocinetica di questo medicinale in adolescenti sane di sesso femminile dopo il menarca con meno di 18 anni di età. Effetto della compromissione renale Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della malattia renale sulla farmacocinetica di Archegan. Effetto della compromissione epatica Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica di Archegan. Tuttavia, gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in donne con funzionalità epatica compromessa. Gruppi etnici Non sono stati effettuati studi formali per valutare la farmacocinetica nei gruppi etnici.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici con etinilestradiolo ed etonogestrel non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione, oltre a quelli già noti per l’uomo. Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA) Studi sulla valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che il 17α-etinilestradiolo e l’etonogestrel possono rappresentare un rischio per gli organismi delle acque superficiali (vedere paragrafo 6.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Copolimero di etilene vinilacetato, 28% vinilacetato; Copolimero di etilene vinilacetato, 9% vinilacetato; Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bustina contenente un anello di Archegan. La bustina è costituita da un foglio di alluminio il cui strato interno è di polietilene a bassa densità, mentre lo strato esterno è in polietilene tereftalato (PET). La bustina è richiudibile ed impermeabile. La bustina è confezionata in un astuccio di cartone stampato insieme al foglio illustrativo. Ogni scatola contiene 1 o 3 anelli. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Vedere paragrafo 4.2. Archegan deve essere inserito prima della data di scadenza. Dopo essere stato rimosso, Archegan deve essere riposto nella bustina richiudibile e smaltito insieme ai normali rifiuti domestici in modo da evitare contatti accidentali. Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3). Archegan non deve essere eliminato nel water. Ogni anello non utilizzato (scaduto) deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Farmitalia S.r.l. Via Pinciana 25 00198 Roma Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052245014 - "0,12 MG/0,015 MG OGNI 24 ORE SISTEMA A RILASCIO VAGINALE" 1 SISTEMA A RILASCIO VAGINALE IN BUSTINA IN PET/AL/LDPE 052245026 - "0,12 MG/0,015 MG OGNI 24 ORE SISTEMA A RILASCIO VAGINALE" 3 SISTEMI A RILASCIO VAGINALE IN BUSTINA IN PET/AL/LDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo