ATTROGY

1. Denominazione del medicinale

Attrogy 250 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di diflunisal. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 60 microgrammi di colorante giallo tramonto (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita biconvessa, di colore arancione chiaro, a forma di capsula, recante la dicitura “D250” impressa su un lato e liscia sull’altro. La compressa è larga 6,35 mm e lunga 14,29 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Attrogy è indicato per il trattamento dell’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) in pazienti adulti affetti da polineuropatia allo stadio 1 o 2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di diflunisal è di una compressa da 250 mg da assumere due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte preferibilmente con del cibo per ridurre il rischio di reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Anziani Diflunisal deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che sono più soggetti a reazioni avverse. Per tali pazienti (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose se non è presente insufficienza renale o epatica severa (vedere sotto e paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento deve essere rivisto a intervalli regolari e interrotto qualora non si osservi alcun beneficio o in caso di intolleranza. Compromissione renale Poiché diflunisal e i suoi principali metaboliti sono eliminati principalmente dai reni, l’emivita del medicinale è prolungata nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Diflunisal è controindicato nei pazienti con compromissione renale (GFR 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Diflunisal è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C – vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di diflunisal nella popolazione pediatrica per il trattamento dell’amiloidosi hATTR. Modo di somministrazione Essendo amare, è raccomandabile che le compresse siano deglutite intere, senza frantumarle o masticarle. I pazienti che assumono medicinali antiacidi devono osservare un intervallo di 2 ore tra l’assunzione di diflunisal e quella dei suddetti antiacidi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Attacchi asmatici acuti pregressi, orticaria, rinite o angioedema precipitati da acido acetilsalicilico o da altri FANS, a causa del rischio di reazione crociata. Sanguinamento gastrointestinale attivo. Insufficienza cardiaca severa (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale severa (GFR ≤ 30 mL/min – vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica severa (Child-Pugh C – vedere paragrafo 4.4). Assunzione durante il terzo trimestre di gravidanza e l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

I pazienti trattati con FANS a lungo termine, come diflunisal, devono essere sottoposti a regolare controllo medico per monitorare eventuali reazioni avverse. I pazienti più anziani sono particolarmente soggetti a reazioni avverse da FANS, in particolare sanguinamento e perforazione gastrointestinali, che possono essere mortali. Non è raccomandato l’uso prolungato di FANS in questi pazienti. Laddove sia necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere monitorati periodicamente. Deve essere evitato l’uso concomitante di FANS, inclusi gli inibitori specifici della ciclo-ossigenasi-2 (vedere paragrafo 4.5). Effetti gastrointestinali Diflunisal deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di emorragia gastrointestinale o ulcere. Nei pazienti con ulcere peptiche attive il trattamento deve essere iniziato solo se il beneficio potenziale del trattamento è superiore al potenziale rischio di reazioni avverse. Sono stati segnalati sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione o perforazione, potenzialmente mortali, con tutti i FANS in tutte le fasi di trattamento, con o senza sintomi di avvertimento o anamnesi pregressa di eventi gastrointestinali gravi. Per i pazienti a rischio di effetti indesiderati gastrointestinali è opportuno prendere in considerazione un attento monitoraggio e una terapia profilattica standard, per esempio a base di inibitori della pompa protonica, al fine di ridurre il rischio di effetti gastrointestinali da FANS.

Il trattamento deve essere sospeso in caso di sanguinamento gastrointestinale o ulcerazione. Effetti a carico dei reni In pazienti trattati con diflunisal sono stati segnalati casi di nefrite interstiziale acuta con ematuria, proteinuria e, occasionalmente, sindrome nefrotica. Nei pazienti con flusso sanguigno renale ridotto, in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione renale, la somministrazione di un FANS può precipitare un’evidente decompensazione renale. I pazienti a maggior rischio di sviluppare tale reazione sono quelli in età avanzata o affetti da disfunzione renale o epatica, diabete mellito, deplezione del volume extracellulare, insufficienza cardiaca congestizia, sepsi o che fanno uso concomitante di qualsiasi medicinale nefrotossico. I FANS devono essere somministrati con cautela e la funzione renale deve essere monitorata in tutti i pazienti che potrebbero presentare una riserva renale lievemente o moderatamente ridotta. L’interruzione della terapia con FANS è solitamente seguita dal recupero allo stato di pretrattamento. Diflunisal non è stato studiato nei pazienti affetti da amiloidosi ATTR con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale e non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Poiché diflunisal e i suoi principali metaboliti coniugati sono eliminati principalmente dai reni, i pazienti con funzionalità renale significativamente compromessa devono essere attentamente monitorati. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari I pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata devono essere sottoposti a monitoraggio e consultazioni adeguati in quanto sono stati segnalati ritenzione idrica ed edema in associazione alla terapia con FANS. Dagli studi clinici e dai dati epidemiologici si evince che l’uso di determinati FANS (in particolare a dosi elevate e in trattamenti a lungo termine) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto miocardico o ictus). Non vi sono dati sufficienti a escludere tale rischio con diflunisal. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con diflunisal solo dopo attenta valutazione. Considerazioni analoghe valgono anche prima di iniziare il trattamento a più lungo termine di pazienti interessati da fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo, intervallo QTc prolungato). Infezioni Diflunisal deve essere usato con particolare cautela in presenza di un’infezione esistente, in quanto può mascherarne i segni e i sintomi usuali. Funzionalità piastrinica Diflunisal è un inibitore della funzionalità piastrinica. Devono essere attentamente monitorati i pazienti che assumono diflunisal e che possono presentare alterazioni della funzione piastrinica, per es. i pazienti affetti da disturbi della coagulazione o in trattamento con anticoagulanti. Effetti oculari Essendo stati segnalati effetti avversi a carico degli occhi associati ai FANS elencati al paragrafo 4.8, si raccomanda che i pazienti che sviluppano disturbi oculari durante il trattamento con diflunisal siano sottoposti a esami oftalmologici.

Malattie respiratorie esacerbate da FANS Diflunisal deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da o con un’anamnesi pregressa di asma bronchiale. Con i FANS è stata riportata un’accelerazione del broncospasmo in determinati pazienti. Effetti epatici Un paziente in trattamento con diflunisal che presentasse segni o sintomi indicativi di malattia epatica o in cui i test di funzionalità epatica avessero dato esiti anomali deve essere esaminato al fine di rilevare segni di effetti più severi sulla funzionalità epatica. Diflunisal deve essere interrotto se i valori epatici anomali persistono o peggiorano, se insorgono segni o sintomi di malattia epatica o se si osservano manifestazioni sistemiche come eosinofilia o eruzione cutanea. Eccipienti Attrogy contiene il colorante azoico giallo tramonto lacca di alluminio (E110) che può causare reazioni allergiche. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Devono essere evitate le associazioni con diflunisal di seguito riportate. Acetazolamide Dai casi segnalati si evince un aumento del rischio di acidosi metabolica in caso di uso di acetazolamide in concomitanza con derivati dell’acido salicilico. Studi sperimentali dimostrano che i derivati dell’acido salicilico, come diflunisal, aumentano la concentrazione libera farmacologicamente attiva di acetazolamide. Anticoagulanti I FANS inibiscono l’aggregazione piastrinica e, in determinati pazienti, hanno evidenziato di prolungare la durata del sanguinamento. I pazienti trattati con diflunisal con disturbi della coagulazione pregressi o che sono trattati in concomitanza con terapia anticoagulante devono essere attentamente monitorati. Ciò vale per tutte le terapie anticoagulanti, compresi gli antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), le eparine e gli anticoagulanti orali diretti (DOAC, ad esempio rivaroxaban). Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio degli anticoagulanti orali. Indometacina Diflunisal riduce la clearance renale e la glucuronidazione di indometacina, i cui livelli plasmatici, di conseguenza, aumentano notevolmente. Metotrexato Diflunisal può causare disfunzione renale con conseguente riduzione dell’escrezione di metotrexato. Diflunisal può anche competere per i trasportatori di farmaci responsabili dell’eliminazione di metotrexato (ad esempio OAT1 e OAT3). Altri FANS e acido acetilsalicilico L’uso concomitante di diflunisal e di altri FANS (compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi2) non è raccomandato a causa dell’aumento della possibilità di tossicità gastrointestinale. Corticosteroidi Il rischio di sanguinamento gastrointestinale e ulcerazione associato ai FANS aumenta se usati in associazione a corticosteroidi.

Tacrolimus Esiste un possibile aumento del rischio di nefrotossicità in caso di somministrazione di FANS con tacrolimus. Agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) L’uso in concomitanza con FANS determina un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale. Associazioni che richiedono particolari precauzioni o aggiustamenti della dose Antiacidi La somministrazione concomitante di idrossido di alluminio riduce l’assorbimento di diflunisal. I medicinali devono essere presi a un intervallo di 2 ore. Ciclosporina La somministrazione concomitante di FANS con ciclosporina è stata associata a un aumento della tossicità indotta da ciclosporina, probabilmente a causa di una ridotta sintesi di prostaciclina renale. I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono ciclosporina e la funzionalità renale deve essere monitorata attentamente. Antipertensivi Gli effetti antiipertensivi di determinati medicinali antipertensivi, compresi gli ACE inibitori, gli agenti beta-bloccanti e i diuretici, possono essere ridotto in caso di uso concomitante con FANS. Pertanto l’aggiunta di una terapia a base di FANS al regime terapeutico di un paziente in terapia antiipertensiva va presa in considerazione con cautela. Glicosidi cardiaci È stato riportato un aumento della concentrazione sierica di digossina in caso di uso concomitante di acido acetilsalicilico, indometacina e altri FANS. Pertanto, nell’avviare o interrompere una terapia concomitante con digossina e FANS devono essere attentamente monitorati i livelli sierici di digossina. Diuretici I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici, che a loro volta possono aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS. Litio L’uso concomitante di indometacina e litio ha comportato un aumento clinicamente rilevante di litio plasmatico e riduzione della clearance renale di litio in pazienti psichiatrici e soggetti normali con concentrazioni plasmatiche di litio allo stato stazionario. Questo effetto è stato attribuito all’inibizione della sintesi delle prostaglandine e potrebbe esserci un effetto analogo con altri FANS. Di conseguenza, in caso di somministrazione concomitante di FANS e litio, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione per rilevare segni di tossicità da litio. Inoltre, all’avvio di una tale terapia di associazione deve essere aumentata la frequenza del monitoraggio delle concentrazioni di litio nel siero.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Dalla 20a settimana di gravidanza l’uso di diflunisal può causare oligoidramnios in conseguenza di una disfunzione renale fetale, che può insorgere poco dopo l’inizio del trattamento ed è solitamente reversibile in caso di interruzione. Inoltre, sono stati segnalati casi di costrizione del dotto arterioso conseguente al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali si è risolta dopo la cessazione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza diflunisal non deve essere somministrato se non in caso di assoluta necessità. Se il trattamento con diflunisa

7 ritenuto necessario, il monitoraggio prenatale di eventuali sintomi di oligoidramnios e di costrizione del dotto arterioso deve essere effettuato dalla settimana 20 fino al terzo trimestre di gravidanza (settimana 28) a partire dalla quale diflunisal è controindicato. In caso di insorgenza di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, la somministrazione di diflunisal deve essere interrotta. Durante il terzo trimestre di gravidanza tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a:  tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);  disfunzione renale (vedere sopra); inoltre, al termine della gravidanza possono esporre la madre e il neonato a:  possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse;  inibizione delle contrazioni uterine con conseguente travaglio ritardato o prolungato. Di conseguenza, diflunisal è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Diflunisal è escreto nel latte materno in quantità tale da rendere probabili effetti sui neonati/lattanti. Diflunisal è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’uso di diflunisal può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendono iniziare una gravidanza. Nelle donne che hanno difficoltà a iniziare una gravidanza o che stanno facendo esami per infertilità deve essere presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di diflunisal.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È atteso che diflunisal non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comuni e più importanti con diflunisal sono gastrointestinali. Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo la convenzione del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e alle categorie di frequenza secondo la convenzione standard: Molto comune (1/10) Comune (1/100 fino a <1/10) Non comune (1/1 000 fino a <1/100) Raro (1/10 000 fino a <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non noto (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Molto raro Infezioni e infestazioni Gastroenterite virale Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica acuta con broncospasmo, angioedema, vasculite da ipersensibilità, sindrome da ipersensibilità Disturbi psichiatrici Depressione, allucinazioni, nervosismo, confusione Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro, sonnolenza, insonnia Vertigine, leggero stordimento mentale, parestesia Patologie dell’occhio Ipertensione oculare Disturbi visivi transitori, compresa visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Insufficienza cardiaca Palpitazioni, sincope Patologie vascolari Ipertensione Vasculite allergica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Rinite, asma Patologie gastrointestinali Dispepsia Dolore gastrointestinale, diarrea, nausea, vomito, stipsi, flatulenza, perforazione gastrointestinale e sanguinamento, malattia da reflusso gastroesofageo Ulcera peptica, anoressia, gastrite, ematemesi, melena, stomatite ulcerativa, esacerbazione di colite e morbo di Crohn Patologie epatobiliari Itterizia (talvolta con febbre), colestasi, funzione epatica anomala, epatite Aumento delle transaminasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, sudorazione, dermatite, eritema Prurito, secchezza delle mucose, stomatite, fotosensibilità, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolar

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Molto raro Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, proteinuria Disuria, compromissione renale, nefrite interstiziale, ematuria, sindrome nefritica Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza, edema, edema periferico, dolore toracico, sazietà precoce astenia, perdita di appetito Esami diagnostici Positivo per sangue occulto, ematocrito diminuito In alcuni pazienti trattati con diflunisal è stata segnalata sindrome da ipersensibilità apparente, che si manifesta con i seguenti sintomi: febbre, brividi, reazioni cutanee di varia severità, alterazioni della funzionalità epatica, itterizia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, coagulazione intravascolare disseminata, compromissione renale, adenite, artralgia, mialgia, artrite, anoressia, disorientamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I segni e i sintomi più comuni osservati in caso di sovradosaggio sono sonnolenza, capogiro, vomito, nausea, dolore epigastrico, sanguinamento gastrointestinale, diarrea, iperventilazione, tachicardia, sudorazione, tinnito, disorientamento, stupore, eccitazione e coma. Sono stati inoltre segnalati casi di riduzione del volume di urina e di arresto cardiorespiratorio. La dose più bassa di diflunisal in monoterapia alla quale sono stati segnalati decessi è stata di 15 g. Sono stati segnalati casi di decesso anche per overdose mista contenente 7,5 g di diflunisal. In caso di recente sovradosaggio, lo stomaco deve essere svuotato inducendo il vomito o mediante lavaggio gastrico. Il paziente deve essere osservato con attenzione e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto. Per facilitare l’eliminazione urinaria del farmaco occorre tentare di mantenere la funzionalità renale. A causa dell’elevato grado di legame proteico, l’emodialisi non è raccomandata. Vanno monitorate la funzionalità renale ed epatica nonché le condizioni cliniche del paziente. Le convulsioni devono essere trattate con farmaci antiepilettici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: acido salicilico e derivati. Codice ATC: NO2BA11

Meccanismo d’azione Diflunisal è un potente stabilizzatore della transtiretina tetramerica (TTR), che stabilizza efficacemente il tetramero contro la dissociazione in monomeri TTR, responsabili della patologia amiloidosi. Efficacia e sicurezza clinica Metodologia L’efficacia e la sicurezza di diflunisal sono state esaminate in una sperimentazione clinica internazionale, randomizzata, in doppio cieco e controllata con placebo. N=130 pazienti sono stati randomizzati in proporzione di 1:1 per la somministrazione di 250 mg di diflunisal due volte al giorno (N=64) o del placebo corrispondente (N=66) per 2 anni. I pazienti avevano un’età compresa tra 18 e 75 anni, presentavano deposito di amiloide confermato da biopsia, genopositività di TTR mutante e segni clinici di neuropatia periferica o autonomica; inoltre, trascorrevano normalmente più del 50 % delle ore di veglia non coricati a letto o seduti (stato di performance ECOG < 3). Le esclusioni comprendevano cause alternative di polineuropatia sensorimotrice, aspettativa di sopravvivenza limitata (< 2 anni), trapianto di fegato pregresso, insufficienza cardiaca congestizia severa (classe IV NYHA), insufficienza renale (clearance della creatinina stimata < 30 mL/min) e anticoagulazione in corso. La distribuzione delle mutazioni dei pazienti studiati era V30M (n=71), L58H (n=15), T60A (n=15), S50R (n=4), F64L (n=4), D38A, S77Y, E89Q e V122I (n=2 ciascuno), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S e I107F (n=1 ciascuno). L’endpoint primario, ossia la differenza nella progressione della polineuropatia tra i trattamenti, è stato misurato mediante il punteggio di compromissione da neuropatia più 7 test nervosi (NIS + 7). I punteggi NIS + 7 vanno da 0 (nessun deficit neurologico) a 270 punti (nessuna funzione nervosa periferica rilevabile). Risultati I pazienti avevano un’età media di 60,2 anni e un punteggio NIS+7 medio di 55,3 unità al basale. Il 66,9% era di sesso maschile e il 78,5% era bianco. Erano affetti da malattia FAP in stadio 1 o 2 122 pazienti su 130 (93,8 %). Le caratteristiche al basale, la genotipizzazione TTR e la stadiazione della polineuropatia erano simili tra i gruppi di trattamento. Quasi un terzo (30,8 %) dei pazienti necessitava di supporto durante la deambulazione e 4 pazienti in ciascun gruppo di trattamento erano costretti in sedia a rotelle (stadio 3 della FAP). I risultati misurati non erano statisticamente diversi tra i gruppi al momento dell’arruolamento. Il 51,5 % dei pazienti ha interrotto il farmaco oggetto di studio prima di completare il periodo di trattamento di due anni (il 42,2 % dei pazienti randomizzati a diflunisal e il 60,6 % dei pazienti randomizzati a placebo). La progressione della malattia e il trapianto ortotopico di fegato sono stati i motivi principali dell’interruzione del trattamento. Dall’analisi è emerso che l’interruzione del trattamento veniva preceduta da un significativo peggioramento della malattia. I pazienti che hanno interrotto il trattamento dopo 12 mesi hanno ottenuto un punteggio NIS+7 significativamente più elevato a 12 mesi. L’analisi ITT è presentata di seguito.

Tabella 2 Risultati dell’analisi longitudinale nella popolazione ITT Punteggio al basale Variabile Diflunisal Placebo Differenza media con sottrazione di placebo al mese 12 (IC al 95 %) Differenza media con sottrazione di placebo al mese 24 (IC al 95 %) NIS + 7 (endpoint primario) 51,57 59,00 6,4 (1,2, 11,6) P = 0,017 18,0 (9,9, 26,2) p < 0,001 I risultati erano indipendenti dal genere, dalla regione geografica e dalla severità della malattia all’ingresso. La maggior parte dei pazienti studiati (77,7 %) presentava una delle tre varianti più comuni di TTR in sito unico. Esistono almeno altre 100 potenziali mutazioni in sito unico associate al potenziale di causare amiloidosi da TTR, 19 delle quali erano rappresentate nella sperimentazione. Il meccanismo d’azione di diflunisal dovrebbe essere traducibile a tutte le varianti della TTR e i risultati della sperimentazione dovrebbero essere validi indipendentemente dalla mutazione sottostante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Diflunisal è quasi completamente assorbito quando è utilizzato a dosi terapeutiche. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano nell’arco di 2-3 ore. Il cibo incide sulla velocità, ma non sul grado di assorbimento di diflunisal. Distribuzione Il grado di legame proteico nel plasma è elevato: circa il 98-99 % di diflunisal nel plasma è legato a proteine. Alla dose clinica di 250 mg due volte al giorno, le concentrazioni di diflunisal nel plasma allo stato stazionario vengono raggiunte dopo 4-5 giorni e l’emivita di eliminazione plasmatica di diflunisal è di 8-10 ore. A dosi più elevate ripetute due volte al giorno il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario delle concentrazioni di diflunisal e l’emivita di eliminazione plasmatica sono aumentati proporzionalmente alla dose. Metabolismo Non sono stati identificati metaboliti di diflunisal nel plasma umano. Diflunisal è ampiamente metabolizzato principalmente nel fegato da enzimi di coniugazione di fase 2 e i suoi coniugati sono stati identificati nell’urina. Eliminazione Negli esseri umani diflunisal è metabolizzato principalmente per formare due coniugati di glucuronide e un coniugato di solfato, che sono idrosolubili ed escreti nell’urina. Diflunisal viene anche escreto in quantità minori nell’urina (5 % circa della dose somministrata). Non è atteso che fattori quali età, peso, genere ed etnia abbiano un effetto significativo sull’eliminazione di diflunisal.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, che si aggiungono a quelli già menzionati in altri paragrafi del presente riassunto delle caratteristiche del prodotto. Tuttavia, in base alle dosi/dosi equivalenti a quelle umane, le esposizioni ai livelli di assenza di effetti avversi osservati (NOAEL) nei vari studi erano solo leggermente superiori o addirittura inferiori a quelle dei pazienti trattati con la dose massima raccomandata per gli esseri umani. Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo Diflunisal non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti, ma ha dimostrato di aumentare la durata del periodo di gestazione nei ratti. Diflunisal non ha evidenziato tossicità per lo sviluppo nei topi, nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Solo nei conigli ha indotto anemia emolitica materna severa, con conseguente tossicità per lo sviluppo dei feti. Tossicità in animali giovani Dai dati si evince che diflunisal è più tossico per neonati di ratti e cani che per gli animali adulti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (E460) (PH 101) Amido pregelatinizzato (E1422) Croscarmellosio sodico (E468) Silice colloidale idrofobica (E551) Magnesio stearato Idrossipropilmetilcellulosa (E464) 2910 E5/Ipromellosa Macrogol 3350 (E1521) Biossido di titanio (E171) Giallo tramonto lacca di alluminio (E110) Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene a prova di bambino e di manomissione, con rivestimento. Confezione da 100 compresse rivestite con film.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Stoccolma Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti SkyePharma Production S.A.S Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue du Montmurier 38070 SAINT QUENTIN FALLAVIER Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).