AVAMYS

1. Denominazione del medicinale

AVAMYS 27,5 microgrammi/erogazione spray nasale, sospensione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna erogazione fornisce 27,5 microgrammi di fluticasone furoato. Eccipiente con effetti noti Una erogazione fornisce 8,25 microgrammi di benzalconio cloruro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Spray nasale, sospensione Sospensione di colore bianco

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Avamys è indicato negli adulti, adolescenti e bambini (6 anni e oltre) Avamys è indicato per il trattamento dei sintomi della rinite allergica

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti ed adolescenti (12 anni ed oltre) La dose di partenza raccomandata è di due erogazioni (27,5 microgrammi di fluticasone furoato per ciascuna erogazione ) in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 110 microgrammi). Una volta che sia stato raggiunto un adeguato controllo dei sintomi, per la terapia di mantenimento può essere efficace la dose ridotta ad una erogazione per ciascuna narice (dose giornaliera totale 55 microgrammi). La dose deve essere titolata alla dose minima alla quale viene mantenuto un effettivo controllo dei sintomi. Bambini (da 6 a 11 anni) La dose iniziale raccomandata è di una erogazione (27,5 microgrammi di fluticasone furoato per ciascuna erogazione) in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi). I pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose di una erogazione per ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi) possono impiegare due erogazioni in ciascuna narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 110 microgrammi). Una volta che sia stato raggiunto un adeguato controllo dei sintomi, si raccomanda la riduzione della dose ad una erogazione per narice una volta al giorno (dose giornaliera totale, 55 microgrammi).

Per un pieno beneficio terapeutico, si raccomanda un utilizzo regolare e programmato. L’inizio dell’attività terapeutica si osserva a partire da 8 ore dalla prima somministrazione. Tuttavia, per ottenere il massimo beneficio, possono essere necessari diversi giorni di trattamento. Il paziente deve essere informato che i sintomi miglioreranno con l’uso regolare (vedere paragrafo 5.1). La durata del trattamento deve essere limitata al periodo che corrisponde alla durata dell’esposizione agli allergeni. Bambini di età inferiore ai 6 anni La sicurezza e l’efficacia di Avamys nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state definite. I dati al momento disponibili sono riportati al paragrafo 5.1 e 5.2. ma non può essere fatta nessuna raccomandazione riguardante la posologia. Pazienti anziani In questa popolazione non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale In questa popolazione non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto un aggiustamento della dose. (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Avamys spray nasale deve essere somministrato solo per via endonasale Agitare bene l’inalatore prima dell’uso. Per attivare l’inalatore, tenerlo in posizione verticale e premere il pulsante di rilascio per almeno 6 volte fino a che si osservi una sottile nebbiolina. Se l’inalatore viene lasciato senza coperchio per 5 giorni oppure non viene utilizzato per 30 giorni o più, ripetere il processo di attivazione (rilasciare circa 6 erogazioni fino a che si osservi una sottile nebbiolina). Dopo ciascun impiego, pulire l’inalatore e riposizionare il coperchio.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sistemici dei corticosteroidi Gli effetti sistemici di un corticosteroide, somministrato per via nasale, possono verificarsi particolarmente a dosi elevate somministrate per periodi di tempo prolungati. Tali effetti si verificano con minore probabilità rispetto al trattamento con corticosteroidi orali e possono variare nei singoli pazienti e tra le diverse preparazioni di corticosteroidi. I possibili effetti sistemici possono includere sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta, glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). Il trattamento con dosi superiori a quelle raccomandate di corticosteroidi per via nasale può dar luogo a soppressione surrenale clinicamente significativa. Se esistono prove per adottare dosi superiori a quelle raccomandate, si deve prendere in considerazione la necessità di somministrare corticosteroidi addizionali per via sistemica durante periodi di stress o di chirurgia elettiva. La somministrazione di fluticasone furoato 110 microgrammi una volta al giorno non è stata associata alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) in soggetti adulti, adolescenti o in età pediatrica. Tuttavia la dose di fluticasone furoato per via endonasale deve essere ridotta al dosaggio minimo che consenta il mantenimento di un efficace controllo dei sintomi della rinite. Come per tutti i corticosteroid

4 endonasali, deve essere tenuto in considerazione il carico sistemico totale dei corticosteroidi ogni volta che più trattamenti a base di corticosteroidi sono prescritti simultaneamente. Se esiste un qualsiasi motivo per ritenere che la funzione surrenale sia ridotta, si deve adottare particolare attenzione nel trasferire i pazienti da un trattamento steroideo sistemico al fluticasone furoato. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Ritardo nella crescita E’ stato riportato ritardo della crescita in bambini che ricevevano corticosteroidi nasali alle dosi autorizzate. Una riduzione della velocità di crescita è stata osservata nei bambini trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi al giorno per 1 anno (vedere paragrafi 4.8. e 5.1). Quindi i bambini devono essere trattati con la dose efficace più bassa possibile per un adeguato controllo dei sintomi. (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di controllare regolarmente la crescita dei bambini che sono trattati con corticosteroidi per via endonasale per periodi prolungati. Se si osserva un rallentamento della crescita, deve essere riverificata la terapia allo scopo di ridurre, se possibile, la dose di corticosteroide endonasale al dosaggio minimo che consenta il mantenimento di un efficace controllo dei sintomi della rinite. Inoltre si deve prendere in considerazione la necessità di sottoporre il paziente alla visita di uno specialista pediatra (vedere paragrafo 5.1). Pazienti in terapia con ritonavir La somministrazione concomitante di ritonavir non è raccomandata a causa del rischio di un’aumentata esposizione sistemica al fluticasone furoato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene benzalconio cloruro. L'uso prolungato puo causare edema della mucosa nasale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazione con inibitori del CYP3A Il fluticasone furoato viene rapidamente eliminato per esteso metabolismo di primo passaggio mediato dal citocromo P450 3A4. Sulla base dei dati ottenuti con un altro glucocorticoide (fluticasone propionato), che è metabolizzato dal CYP3A4, non si raccomanda la co-somministrazione con ritonavir in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone furoato. Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di fluticasone furoato e di potenti inibitori del CYP3A ivi compresi i prodotti contenenti cobicistat in quanto ci si attende un incremento del rischio di effetti indesiderati sistemici. La co-somministrazione deve essere evitata a meno che i benefici non siano superiori all’aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi. In uno studio di interazione farmacologica tra il fluticasone furoato endonasale e ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, si è osservato un maggior numero di soggetti con concentrazioni misurabili di fluticasone furoato nel gruppo trattato con ketoconazolo (6 soggetti su 20) rispetto al gruppo trattato con placeb

5 (1 soggetto su 20). Questo piccolo incremento nell’esposizione non ha determinato una differenza, statisticamente significativa, nei livelli di cortisolo sierico delle 24 ore tra i due gruppi. I dati di induzione ed inibizione enzimatica suggeriscono che non sussiste la base teorica per prevedere interazioni metaboliche fra il fluticasone furoato ed il metabolismo mediato dal citocromo P450 di altri composti a dosi clinicamente rilevanti, somministrate per via endonasale. Pertanto non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni del fluticasone furoato con altri farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso del fluticasone furoato nelle donne in gravidanza. Negli studi condotti sugli animali, i glucocorticoidi hanno dimostrato di provocare malformazioni quali la palatoschisi e ritardo nella crescita intra-uterina. È probabile che questo sia irrilevante per l’essere umano dato che le dosi raccomandate per uso endonasale si traducono in un’esposizione sistemica minima (vedere paragrafo 5.2). Il fluticasone furoato deve essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici per la madre superano i potenziali rischi per il feto o per il bambino. Allattamento Non è noto se il fluticasone furoato somministrato per via endonasale venga escreto nel latte materno. La somministrazione del fluticasone furoato a donne che allattano deve essere considerata solo quando il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi possibile rischio per il bambino. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Avamys non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con fluticasone furoato sono epistassi, ulcerazione nasale e mal di testa. I più gravi effetti indesiderati sono rari casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi (meno di 1 caso ogni 1000 pazienti). Tabella delle reazioni avverse Negli studi di sicurezza ed efficacia più di 2700 pazienti sono stati trattati con fluticasone furoato per la rinite allergica stagionale e perenne. L’esposizione pediatrica al fluticasone negli studi di sicurezza ed efficacia nella rinite allergica stagionale e perenne includeva 243 pazienti da 12 a <18 anni, 790 pazienti da 6 a <12 anni e 241 pazienti da 2 a <6 anni. Per determinare la frequenza delle reazioni avverse sono stati usati dati provenienti da ampi studi clinici. Per la classificazione delle frequenze è stata adottata la seguente convenzione: Molto comune ≥1/10; Comune ≥1/100 - <1/10; Non comune ≥1/1.000 - <1/100; Raro ≥1/10.000 - <1/1.000; Molto raro <1/10.000; Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitari

Raro Reazioni da ipersensibilità comprese anafilassi, angioedema, rash e orticaria. Disturbi del sistema nervoso Comune Cefalea Non nota Disgeusia, ageusia, anosmia Disturbi oculari Non nota Alterazioni oculari transitorie (vedere esperienza clinica), visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune *Epistassi Comune Ulcerazioni nasali, dispnea** Non comune Rinalgia, disturbi nasali (compreso bruciore al naso, irritazione al naso e dolore al naso), secchezza nasale Molto raro Perforazione del setto nasale Non nota Broncospasmo, disfonia, afonia Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo (Bambini) Non nota ***Ritardo nella crescita (vedere esperienza clinica). Descrizione di reazioni avverse selezionate Epistassi *L’epistassi era generalmente di intensità da lieve a moderata. In adulti e adolescenti, l’incidenza di epistassi era maggiore nell’impiego a lungo termine (superiore alle 6 settimane) di quella che si osservava nell’impiego a breve termine (fino a 6 settimane). Effetti sistemici Possono verificarsi effetti sistemici a seguito dell’assunzione di corticosteroidi per via nasale, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.4). E’ stato riportato ritardo della crescita in bambini che ricevevano corticosteroidi nasali. **Durante gli studi clinici con fluticasone furoato in più dell’1% dei pazienti sono stati riportati casi di dispnea; simili tassi sono stati osservati anche nei gruppi placebo. Popolazione pediatrica La sicurezza nei bambini di età inferiore ai 6 anni non è stata ben stabilita. Frequenza, tipo e severità delle reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica sono simili a quelli nella popolazione adulta. Epistassi *Negli studi clinici pediatrici condotti fino alla durata di 12 settimane, l'incidenza di epistassi era simile tra i pazienti trattati con fluticasone furoato e quelli trattati con placebo. Ritardo nella crescita ***In uno studio clinico di un anno la valutazione della crescita nei bambini in età pre-pubere che ricevono 110 microgrammi di fluticasone furoato una volta al giorno, è stata osservata una differenza di trattamento media di -0,27 cm all'anno nella velocità di crescita rispetto a placebo (vedere Efficacia e sicurezza clinica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

In uno studio di biodisponibilità, sono state somministrate dosi endonasali fino a 2.640 microgrammi al giorno per tre giorni senza che si siano osservati reazioni sistemiche indesiderate (vedere paragrafo 5.2). E’ improbabile che il sovradosaggio acuto richieda una qualsiasi terapia se non l’osservazione del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni nasali, corticosteroidi, codice ATC: R01AD12 Meccanismo d’azione Il fluticasone furoato è un corticosteroide trifluorurato sintetico che possiede una affinità molto elevata per il recettore glucocorticoide ed ha una potente azione anti-infiammatoria. Efficacia e sicurezza clinica Rinite allergica stagionale in adulti e adolescenti Rispetto al placebo, il fluticasone furoato, spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente i sintomi nasali (inclusi rinorrea, congestione nasale, starnuto e prurito nasale) e quelli oculari (compresi prurito/bruciore, lacrimazione anche intensa e arrossamento oculare) in tutti e 4 gli studi. L’efficacia si è mantenuta in tutto l’arco delle 24 ore fra una somministrazione e l’altra, con il dosaggio una volta al giorno. L’inizio del beneficio terapeutico è stato osservato a partire da 8 ore dalla prima somministrazione, con ulteriori miglioramenti osservati per diversi giorni seguenti. Lo spray nasale di fluticasone furoato ha migliorato significativamente la percezione dei pazienti di risposta globale alla terapia e la qualità della vita correlata alla malattia (Questionario sulla Qualità della Vita nella Rinocongiuntivite – RQLQ) in tutti e 4 gli studi. Rinite allergica perenne in adulti e adolescenti Il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, i sintomi nasali come pure la percezione dei pazienti di risposta complessiva alla terapia in tre studi. In uno studio, il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, i sintomi oculari come pure la qualità della vita correlata alla malattia (RQLQ). L’efficacia si è mantenuta in tutto l’arco delle 24 ore fra una somministrazione e l’altra con il dosaggio una volta al giorno. In uno studio della durata di due anni per valutare la sicurezza oculare del fluticasone furoato (110 microgrammi una volta al giorno per via endonasale), adulti e adolescenti con rinite allergica perenne sono stati trattati con fluticasone furoato (n=367) o placebo (n=181). Gli outcome primari [tempo necessario all’aumento di opacità subcapsulare posteriore ( 0,3 rispetto al basale in Lens Opacities Classification System, versione III (LOCS III grade)) e il tempo di aumento della pressione intraoculare (IOP;  7 mmHg rispetto al basale)] non sono risultati statisticamente significativi tra i due gruppi. Incrementi di opacità posteriore subcapsulare ( 0,3 rispetto al basale) sono stati più frequenti nei soggetti trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi [14 (4%)] rispetto al placebo [4 (2%)] e sono stati di natura transitoria per dieci soggetti del gruppo fluticasone furoato e due soggetti nel gruppo placebo. Incrementi di IOP ( 7 mmHg rispetto al basale) sono stati più frequenti nei soggetti trattati con fluticasone furoato 110 microgrammi: 7 (2%) per fluticasone furoato 110

8 microgrammi una volta al giorno e 1 (<1%) per il placebo. Questi eventi sono stati di natura transitoria per sei soggetti nel gruppo fluticasone furoato e per un soggetto nel gruppo placebo. Alle settimane 52 e 104, il 95% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento avevano valori di opacità subcapsulare posteriore entro ± 0.1 dei valori basali per ciascun occhio e, alla settimana 104, ≤ 1% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento avevano un aumento dell’opacità sub capsulare posteriore  0,3 rispetto al basale. Alle settimane 52 e 104, la maggior parte dei soggetti (> 95%) presentavano valori di IOP entro ± 5mmHg rispetto al valore basale. Incrementi di opacità subcapsulare posteriore o IOP non sono state accompagnate da eventi avversi di cataratta o glaucoma. Popolazione pediatrica Rinite allergica perenne e stagionale in bambini La posologia pediatrica si basa sulla valutazione dei dati di efficacia nella popolazione pediatrica con rinite allergica. Nella rinite allergica stagionale, il fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno si è dimostrato efficace. Non sono state invece osservate differenze significative tra il fluticasone furoato spray nasale 55 microgrammi una volta al giorno ed il placebo su nessun endpoint. Nella rinite allergica perenne, il fluticasone furoato spray nasale 55 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane di trattamento ha mostrato un profilo di efficacia più consistente del dosaggio da 110 microgrammi una volta al giorno per 4 settimane di trattamento. Un’analisi post-hoc condotta sul medesimo studio a 6 e 12 settimane, come anche nello studio di sicurezza a 6 settimane sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), ha supportato l’efficacia del fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi somministrato una volta al giorno. Uno studio della durata di 6 settimane, che ha verificato l’effetto di fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi una volta al giorno sulla funzione surrenale in bambini di età dai 2 agli 11 anni, ha dimostrato l’assenza di effetti significativi sui profili del cortisolo sierico nelle 24 ore, rispetto al placebo. Uno studio clinico randomizzato della durata di un anno, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico, controllato con placebo, ha valutato l'effetto di fluticasone furoato spray nasale 110 microgrammi al giorno sulla velocità di crescita in 474 bambini in età pre-puberale (da 5 a 7,5 anni di età per le femmine e da 5 a 8,5 anni di età per i maschi) con stadiometro. La velocità media di crescita nel periodo di 52 settimane di trattamento è risultata inferiore nei pazienti trattati con fluticasone furoato (5.19 cm / anno) rispetto al placebo (5.46 cm / anno). La differenza media dovuta al trattamento è stata di -0.27 cm all'anno [95% IC -0,48 a -0,06]. Rinite allergica perenne e stagionale nei bambini (sotto i 6 anni) Sono stati condotti studi di sicurezza e di efficacia, sia per la rinite allergica stagionale sia per quella perenne, in un totale di 271 pazienti dai 2 ai 5 anni di età, 176 dei quali sono stati esposti al fluticasone fuorato. La sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di età non sono state ben definite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Fluticasone furoato subisce un assorbimento incompleto ed un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nell’intestino, il che determina una esposizione sistemica trascurabile. La somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno non dà luogo normalmente a concentrazioni plasmatiche misurabili (< 10 pg/mL). La biodisponibilità assoluta del fluticasone furoato somministrato per via endonasale è 0,50 % dato che meno di 1 microgrammo di fluticasone furoato sarebbe sistemicamente disponibile dopo la somministrazione di 110 microgrammi (vedere paragrafo 4.9). Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche del fluticasone furoato è superiore al 99 %. Il fluticasone furoato è ampiamente distribuito con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 608 L, in media.

Biotrasformazione Fluticasone furoato viene eliminato rapidamente dalla circolazione sistemica (clearance plasmatica totale di 58,7 L/h) principalmente mediante metabolismo epatico nel metabolita inattivo 17βcarbossilico (GW694301X), da parte dell’enzima CYP3A4 del citocromo P450. La principale via metabolica è costituita dall’idrolisi della funzione S-fluorometil carbotioato a formare il metabolita acido 17β-carbossilico. Studi in vivo non hanno evidenziato la scissione della porzione furoato a formare fluticasone. Eliminazione L’eliminazione avviene principalmente per via fecale a seguito di somministrazione orale ed endovenosa, il che è indicativo dell’escrezione del fluticasone furoato e dei suoi metaboliti mediante la bile. A seguito di somministrazione endovenosa l’emivita della fase di eliminazione dura in media 15,1 ore. L’escrezione urinaria costituisce circa l’1 % e il 2 %, rispettivamente, della dose somministrata per via orale ed endovenosa. Popolazione pediatrica Nella maggioranza dei pazienti la concentrazione ematica di fluticasone furoato non è quantificabile (< 10 pg/mL) a seguito di somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno. Sono stati osservati livelli quantificabili nel 15,1 % dei pazienti pediatrici a seguito di somministrazione endonasale di 110 microgrammi una volta al giorno e solo nel 6,8 % dei pazienti pediatrici a seguito di 55 microgrammi una volta al giorno. Non sono stati osservati più elevati livelli quantificabili di fluticasone furoato in bambini più piccoli (meno di 6 anni di età). La mediana delle concentrazioni di fluticasone furoato in quei soggetti, trattati con 55 microgrammi e con livelli quantificabili, è stata rispettivamente di 18,4 pg/mL e di 18,9 pg/mL per le fasce di età 2-5 anni e 6-11 anni. La mediana delle concentrazioni di fluticasone furoato in quei soggetti, trattati con 110 microgrammi e con livelli quantificabili, è stata rispettivamente di 14,3 pg/mL e di 14,4 pg/mL per le fasce di età 2-5 anni e 6-11 anni.I valori sono simili a quelli osservati negli adulti (oltre i 12 anni) in cui la mediana delle concentrazioni in quei soggetti con livelli quantificabili è stata rispettivamente pari a 15,4 pg/mL e a 21,8 pg/mL alla dose di 55 microgrammi e di 110 microgrammi. Anziani Solo un piccolo numero di pazienti anziani (≥ 65 anni, n=23/872; 2,6 %) ha fornito dati di farmacocinetica. Non si è evidenziata, tra gli anziani, una incidenza più elevata di pazienti con concentrazioni quantificabili di fluticasone furoato, se confrontati con la popolazione di pazienti più giovani. Compromissione renale A seguito di somministrazione endonasale, il fluticasone furoato non è rilevabile nelle urine di volontari sani. Nelle urine è escreto meno dell’1% del principio attivo correlato alla dose e pertanto non si ritiene che la compromissione renale possa interferire con la farmacocinetica del fluticasone furoato. Compromissione epatica Non vi sono dati sul fluticasone furoato utilizzato per via endonasale in pazienti con compromissione epatica. Sono invece disponibili dati dopo inalazione di fluticasone furoato (come fluticasone furoato o fluticasone furoato / vilanterolo) in soggetti con compromissione epatica applicabili anche al trattamento per via intranasale. Uno studio condotto in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh B) trattati con una singola dose di 400 microgrammi inalata per via orale, ha dato luogo ad un aumento della Cma

10 (42 %) e della AUC (0-) (172 %) ed un modesto decremento (in media del 23 %) nei livelli di cortisolo dei pazienti rispetto ai soggetti sani. A seguito di una somministrazione ripetuta di fluticasone furoato / vilanterolo per 7 giorni, c'è stato un aumento dell’esposizione sistemica di fluticasone furoato (in media di due volte misurata come AUC(024)) in soggetti con compromissione epatica moderata o severa (Child Pugh B o C), rispetto ai soggetti sani. L'aumento dell’esposizione sistemica del fluticasone furoato nei soggetti con compromissione epatica moderata (fluticasone furoato / vilanterolo 200/25 microgrammi) è stato associato ad una riduzione media del cortisolo pari al 34% rispetto ai soggetti sani. Non si è verificato alcun effetto sul cortisolo sierico nei soggetti con severa compromissione epatica (100/12,5 microgrammi di fluticasone furoato/vilanterolo ). Sulla base di questi risultati, l’esposizione media di 110 microgrammi di fluticasone furoato prevista per la somministrazione intranasale non dovrebbe dare luogo a soppressione del cortisolo sierico in questa popolazione di pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia generale, i risultati sono stati simili a quelli osservati con altri corticosteroidi e sono associati ad un’eccessiva attività farmacologica. È probabile che questi risultati non siano rilevanti per gli esseri umani, dato che le dosi nasali raccomandate danno luogo ad un’esposizione sistemica minima. Non sono stati osservati effetti genotossici del fluticasone fuorato sui test convenzionali di genotossicità. Inoltre, non si sono verificati incrementi nell’incidenza di tumori correlati al trattamento negli studi a due anni, condotti per via inalatoria,in topi e ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glucosio anidro Cellulosa dispersibile Polisorbato 80 Benzalconio cloruro Disodio edetato Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Validità: 2 mesi dalla prima attivazione

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare Conservare in posizione verticale. Tenere sempre il tappo.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

14,2 mL in un flacone di vetro ambrato Tipo I o Tipo III (vetro) munito di una pompa dosatrice spray. Il medicinale è disponibile in tre confezioni: un flacone da 30, 60 o 120 erogazioni. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublino 24 Irlanda D24 YK11

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/07/434/001 EU/1/07/434/002 EU/1/07/434/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 11 Gennaio 2008 Data del rinnovo più recente: 17 Dicembre 2012

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali : http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spagna Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Piano di Gestione del Rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).