AZITROMICINA AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Azitromicina Aurobindo 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di azitromicina (come diidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 10,80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Azitromicina Aurobindo 500 mg compresse rivestite con film: Compresse da bianche a quasi bianche, biconvesse, rivestite con film, con impresso su un lato “6” e “7” ai due lati della linea d’incisione e “D” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. La dimensione è 17,1 mm x 8,5 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azitromicina è indicato per le seguenti infezioni batteriche indotte da microorganismi sensibili all’azitromicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  sinusite batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)  otite media batterica acuta (adeguatamente diagnosticata)  faringite, tonsillite  esacerbazione acuta di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata)  polmonite acquisita in comunità da lieve a moderatamente grave  infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata, ad es. follicoliti, celluliti, erisipela  uretrite e cervicite da Chlamydia trachomatis senza complicazioni. Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Azitromicina Aurobindo deve essere somministrato in singola dose giornaliera. La durata del trattamento per le differenti malattie infettive viene fornita sotto.

Bambini e adolescenti di peso pari o superiore a 45 kg, adulti e anziani: La dose totale è 1500 mg, somministrata in 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. In alternativa, la stessa dosa totale (1500 mg) può essere somministrata nell’arco di 5 giorni, 500 mg in dose singola il primo giorno, e poi 250 mg (al giorno) dal secondo fino al quinto giorno di terapia. In caso di uretriti e cerviciti da Chlamydia trachomatis senza complicazioni, il dosaggio è di 1000 mg come dose singola orale. Bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg: Le compresse di Azitromicina non sono indicate nei pazienti di peso inferiore ai 45 kg. Per questo gruppo di pazienti sono disponibili altre forme di dosaggio. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani viene utilizzato lo stesso dosaggio dei pazienti adulti. Poiché i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni proaritmiche in corso, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale: Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR 10-80 ml/min). Si raccomanda cautela quando si somministra azitromicina a pazienti con compromissione renale grave (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica: Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Azitromicina Aurobindo è per uso orale. Le compresse possono essere prese con o senza cibo. Le compresse devono essere prese con mezzo bicchiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

L’uso di questo medicinale è controindicato in pazienti con ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, agli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità Come per l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui edema angioneurotico e anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermina tossica (TEN) (raramente fatale) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate ad azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e di trattamento prolungati.

Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa, può verificarsi la comparsa di sintomi allergici. Compromissione epatica Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione per l’azitromicina, l’uso di azitromicina in pazienti con malattie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati riferiti casi di epatite fulminante che potenzialmente possono condurre a insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica preesistente o possono aver assunto medicinali epatotossici. In caso di segni e sintomi di disfunzione epatica, quali rapido sviluppo di astenia associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere immediatamente eseguiti i test/esami di funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta in caso di disfunzione epatica. Alcaloidi dell’ergot e azitromicina In pazienti in trattamento con derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha causato ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell’ergot non devono essere somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Superinfezioni Come per qualsiasi preparazione antibiotica, si deve prestare attenzione ai possibili sintomi di superinfezioni causate da agenti non sensibili quali i funghi. Una superinfezione può richiedere un’interruzione del trattamento con azitromicina e l’inizio di misure adeguate. Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile. Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea associata a C. difficile (CDAD). I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici. In caso di diarrea associata a C. difficile, i medicinali antiperistaltici sono controindicati. Compromissione renale Nei pazienti con grave compromissione renale (GFR <10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Eventi cardiovascolari Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiac

torsioni di punta. (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono condurre ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, azitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni proaritmiche in corso (particolarmente in donne e pazienti anziani) quali ad esempio pazienti: - con prolungamento dell’intervallo QT congenito o accertato; - in trattamento concomitante con altri principi attivi che notoriamente prolungano l’intervallo QT come gli antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), la cisapride e la terfenadina; agenti antipsicotici come pimozide; antidepressivi come citalopram; e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina; - con disturbi elettrolitici, in particolare nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; - con bradicardia, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave clinicamente rilevanti. Studi epidemiologici che valutavano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con i macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui azitromicina. Durante la prescrizione di azitromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento. Miastenia grave Nei pazienti in terapia con azitromicina sono stati riferiti casi di esacerbazione dei sintomi di miastenia grave e di sindrome di miastenia di nuova insorgenza (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della prevenzione o del trattamento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) nei bambini non sono state stabilite. È necessario considerare quanto segue prima di prescrivere azitromicina: Azitromicina Aurobindo non è indicata per il trattamento di infezioni gravi che necessitano un rapido raggiungimento di elevate concentrazioni di antibiotico nel sangue. La selezione di azitromicina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza d’uso dell’agente antibatterico macrolide sulla base di un’adeguata diagnosi per determinare l’eziologia batterica dell’infezione nelle indicazioni approvate e la prevalenza della resistenza all’azitromicina e ad altri macrolidi. Nelle aree con elevata incidenza di resistenza all’eritromicina A, è particolarmente importante tenere in considerazione l’evoluzione del modello di sensibilità all’azitromicina e agli altri antibiotici. Come per altri macrolidi, per azitromicina sono stati riferiti tassi elevati di resistenza (> 30%) dello Streptococcus pneumoniae in alcuni Paesi europei (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di infezioni causate da Streptococcus pneumoniae. Faringite/tonsillite L’azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento di faringite e tonsillite causata da Streptococcus pyogenes. La penicillina è il trattamento di prima scelta per queste infezioni e per la profilassi della febbre reumatica acuta. Sinusit

Spesso l’azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento delle sinusiti. Otite acuta media Spesso l’azitromicina non è la sostanza di prima scelta per il trattamento dell’otite acuta media. Infezioni della pelle e dei tessuti molli Il principale agente che causa infezioni dei tessuti molli, lo Staphylococcus aureus, è frequentemente resistente all’azitromicina. Pertanto, testare la suscettibilità è considerata una precondizione per il trattamento di infezioni dei tessuti molli con azitromicina. Ferite da ustioni infette L’azitromicina non è indicata per il trattamento di ferite da ustioni infette. Malattie sessualmente trasmesse In caso di malattie sessualmente trasmesse, è necessario escludere una concomitante infezione da T. palladium. Patologie neurologiche o psichiatriche L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio L’azitromicina contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Antiacidi: Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità totale dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. I pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente. Azitromicina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo gli antiacidi. La co-somministrazione di azitromicina in granuli a rilascio prolungato per sospensione orale con una dose singola di 20 ml di co-magaldrox (alluminio idrossido e magnesio idrossido) non ha influenzato la velocità e l’entità dell’assorbimento di azitromicina. La co-somministrazione di una dose singola di 600 mg di azitromicina e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Cetirizina:

Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo stato stazionario non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT. Didanosina (Didepxinosina): È stato osservato che la somministrazione contemporanea di azitromicina 1200 mg/die con didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dello stato stazionario della didanosina rispetto al placebo. Digossina (substrati della P-gp) e colchicina: La somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina P come digossina e colchicina, può causare un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina P. Pertanto, nel caso di somministrazione concomitante di azitromicina e substrati della P-gp come digossina, si deve considerare la possibilità di elevate concentrazioni sieriche del substrato. Zidovudina: La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 600 mg o 1200 mg di azitromicina ha avuto effetti scarsi sulla farmacocinetica plasmatica o sull’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente. L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti. Derivati dell’ergotamina: A causa della possibilità teorica di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergot non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina ed i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450. Astemizolo e alfentanil: Non ci sono dati sull’interazione con astemizolo o alfentanil. Si consiglia di usare cautela in caso di uso contemporaneo di azitromicina e questi medicinali, a causa del noto potenziamento dell’effetto di questi medicinali se utilizzati in concomitanza con l’antibiotico macrolide eritromicina. Atorvastatina: La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (in base al saggio di inibizione dell’attività HMG-CoA reduttasica). Sono stati tuttavia riferiti casi postmarketing di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina e statine.

Carbamazepina: Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina. Cisapride: La cisapride è metabolizzata nel fegato dall’enzima CYP3A4. Poiché i macrolidi inibiscono questo enzima, la somministrazione concomitante di cisapride può aumentare il prolungamento dell’intervallo QT, le aritmie ventricolari e le torsioni di punta. Cimetidina: Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata 2 ore prima dell’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina. Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica, l’azitromicina non ha modificato l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg somministrata in volontari sani. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico. Ciclosporina: In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, occorre esercitare cautela prima di considerare la somministrazione contemporanea di questi farmaci. Qualora la co-somministrazione di questi farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza. Efavirenz: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 600 mg e di efavirenz 400 mg al giorno per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Fluconazolo: La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) dell’azitromicina clinicamente irrilevante. Indinavir:

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg. Metilprednisolone: In uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, l’azitromicina non ha influito in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone. Midazolam: Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg. Nelfinavir: La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Rifabutina: La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci. Casi di neutropenia sono stati osservati in soggetti che assumevano azitromicina e rifabutina contemporaneamente. Sebbene la neutropenia sia stata associata all’uso di rifabutina, non è stata stabilita una relazione di causalità con l’associazione con azitromicina (vedere paragrafo 4.8). Sildenafil: In volontari maschi sani normali non c’è stata evidenza di un effetto di azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e sulla Cmax di sildenafil o del suo principale metabolita circolante. Terfenadina: Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Si sono verificati rari casi per i quali non è stato però possibile escludere completamente un’interazione; tuttavia non c’è stata specifica evidenza che questa interazione si sia verificata. Teofillina: La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Poiché sono state riferite interazioni di altri macrolidi con teofillina, si consiglia di vigilare sugli eventuali segni che indicano un aumento dei livelli di teofillina. Triazolam: In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e placebo. Trimetoprim/Sulfametoxazolo: La somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo DS (160 mg/800 mg) con azitromicina (1200 mg) al 7° giorno non ha prodotto alcun effetto significativo sull

concentrazioni di picco, sull’esposizione totale o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di azitromicina nelle donne in gravidanza. Studi di tossicità sulla riproduzione negli animali hanno mostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza di azitromicina non è stata confermata per quel che riguarda l’uso del principio attivo durante la gravidanza. Pertanto azitromicina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici superano i rischi. Allattamento È stato riferito che azitromicina passa nel latte materno, ma non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne che allattano che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno. Poiché non è noto se azitromicina possa avere effetti avversi sul lattante, durante il trattamento con azitromicina l’allattamento deve essere interrotto. Nel lattante sono possibili, tra l’altro, diarrea, infezioni fungine della mucosa nonché sensibilizzazione. Si raccomanda di scartare il latte durante il trattamento e fino a 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Successivamente l’allattamento può essere ripreso. Fertilità Negli studi sulla fertilità condotti nei ratti, sono state osservate ridotte percentuali di gravidanza in seguito a somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non c’è evidenza che suggerisca che azitromicina possa avere un effetto sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e sull’uso dei macchinari. Tuttavia, deve esser presa in considerazione la possibilità che insorgano effetti indesiderati quali vertigini e convulsioni durante lo svolgimento di queste attività. La compromissione della vista o la visione offuscata possono avere un effetto sulla capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari (paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

La tabella in basso elenca le reazioni avverse identificate tramite l’esperienza negli studi clinici e la sorveglianza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nell’esperienza post-marketing sono incluse in corsivo. Il gruppo di frequenza viene definito utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate all’azitromicina sulla base dell’esperienza degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Infezioni ed infestazioni Candidiasi, candidiasi orale, infezione vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbo respiratorio, rinite Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia, eosinofilia Trombocitopenia , anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Angioedema, ipersensibilità Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Nervosismo, insonnia Agitazione Aggressività, ansietà, delirio, allucinazione Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro, parestesia, disgeusia Ipoestesia, sonnolenza Sincope, convulsioni, iperattività psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia, miasteni

grave (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio Compromissi o-ne della vista Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Disturbo dell’orecchio, compromissione dell’udito, tinnito, vertigini Patologie cardiache Palpitazioni Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), aritmia (vedere paragrafo 4.4), inclusa tachicardia ventricolare, intervallo QT prolungato all’elettrocardi o-gramma (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Vampate di calore Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, epistassi Patologie gastrointestinali Diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza Vomito, dispepsia Stipsi, gastrite, disfagia, distensione addominale, secchezza della bocca, eruttazione, ulcerazione della bocca, ipersecrezione salivare Pancreatite, alterazione del colore della lingua, alterazione del colore dei denti Patologie epatobiliari Epatite Funzione Insufficienz

epatica anormale, ittero colestatico epatica (che raramente ha causato la morte) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Sindrome di StevensJohnson, reazioni di fotosensibilità, orticaria, dermatite, secchezza della cute, iperidrosi Reazioni allergiche incluso edema angioneurotic o, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, sindrome DRESS (eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo Artralgia Osteoartrite, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo Patologie renali e urinarie Disuria, dolore renale Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Metrorragia, patologia del testicolo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticament o Edema, astenia, malessere, edema del volto, dolore toracico, piressia, dolore, edema periferico Esami diagnostic

Conta linfocitaria diminuita, conta eosinofila aumentata, bicarbonato ematico diminuito, basofili aumentati, monociti aumentati, neutrofili aumentati Aspartato amminotrasfera si aumentata, bilirubina ematica aumentata, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, potassio ematico anormale, fosfatasi alcalina ematica aumentata, cloruro aumentato, glucosio aumentato, piastrine aumentate, ematocrito ridotto, bicarbonato aumentato, sodio anormale Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Complicazione postprocedurale Reazioni avverse possibili o probabili in relazione alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex in base all’esperienza degli studi clinici e di vigilanza postmarketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o prolungato, sia come tipo sia come frequenza: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Cefalea Parestesia Disgeusia Comun

Ipoestesia Non comune Patologie dell’occhio Alterazione visiva Comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Comune Alterazione uditiva Tinnito Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Non comune Patologie gastrointestinali Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disagio addominale Incontinenza fecale Molto comune Patologie epatobiliari Epatite Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Comune Sindrome di Stevens-Johnson Reazione da fotosensibilità Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Comune Astenia Malessere Non comune Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle raccomandate sono stati simili a quelli osservati con dosi normali. Sintomi I sintomi tipici di un sovradosaggio con antibiotici macrolidi includono perdita reversibile dell’udito, grave nausea, vomito e diarrea. Gestione In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, macrolidi, Codice ATC: J01FA10. Azitromicina è un antibiotico macrolide appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è formata con l’aggiunta di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. Il nome chimico dell'azitromicina è 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omo-eritromicina A. Il peso molecolare è 749,0. Meccanismo d’azione Azitromicina è un azalide, una sottoclasse degli antibiotici macrolidi. Mediante legame con le subunità ribosomiali 50s, azitromicina evita la traslocazione delle catene peptidiche da un lato all’altro del ribosoma. Conseguentemente a questo, si previene la sintesi delle proteine dipendente dall’RNA negli organismi sensibili. Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD): Per l’azitromicina l’AUC/MIC è il principale parametro farmacocinetico/farmacodinamico che meglio si correla all’efficacia di azitromicina. Meccanismo di resistenza La resistenza all’azitromicina può essere inerente o acquisito. Ci sono tre meccanismi di resistenza principali nei batteri: alterazione del sito target, alterazione del trasporto dell’antibiotico o modificazione dell’antibiotico. In seguito alla valutazione di studi condotti sui bambini, poiché non è stata stabilita la non inferiorità rispetto ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né in monoterapia né in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisina. Esiste una resistenza crociata completa tra l’eritromicina, l’azitromicina, altri macrolidi e i lincosamidi nei confronti di Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, tra cui S. aureus meticillina-resistente (MRSA). Breakpoints EUCAST (Commissione Europea sui Test di Sensibilità Antimicrobica): MIC breakpoint (mg/L) Patogeni Sensibile (mg/L) Resistente (mg/L) Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2 Streptococcus spp. (Gruppi A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,5 Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae Nota1 Nota1 Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5 Nota1 : L’evidenza clinica dell’efficacia dei macrolidi nelle infezioni respiratorie da H. influenzae è contrastante, a causa di elevati tassi di guarigione spontanea. Qualora fosse necessario testare qualsiasi tipo di macrolide contro questa specie, i cut-off epidemiologici (ECOFF) dovrebbero essere utilizzati per rilevare i ceppi con resistenza acquisita. Gli ECOFF per ciascun agente sono: azitromicina 4 mg/L.

Sensibilità La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate e sono necessarie informazioni a livello locale sulla resistenza, in particolare nel corso del trattamento di infezioni gravi. Se necessario, occorre consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione. Patogeni per i quali la resistenza potrebbe rappresentare un problema: prevalenza della resistenza pari o maggiore del 10% in almeno un paese dell’Unione Europea. Tabella delle sensibilità Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Altri mocroorganismi Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Altri microorganismi Ureaplasma urealyticum Organismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus – ceppi resistenti alla meticillina e all’eritromicina Streptococcus pneumoniae – ceppi resistenti alla penicillina Microrganismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis *L’efficacia clinica è stata dimostrata da organismi isolati sensibili per le indicazioni cliniche approvate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

In seguito a somministrazione orale, la biodisponibilità di azitromicina è di circa 37%. I livelli di picco plasmatico si ottengono dopo 2-3 ore. La concentrazione massima osservata (Cmax) dopo una dose singola da 500 mg è di circa 0,4 μg/ml. Distribuzione L’azitromicina somministrata per via orale viene ampiamente distribuita nell’intero organismo. Studi di farmacocinetica hanno evidenziato che le concentrazioni dell’azitromicina nei tessuti sono molto più elevate (fino a 50 volte la concentrazione massima osservata nel plasma) rispetto a quelle misurate nel plasma. Questo indica che la sostanza si lega fortemente ai tessuti (volume di distribuzione in stato stazionario di circa 31 l/kg). Alle dosi raccomandate, non si verifica accumulo nel siero. Nei tessuti, in cui i livelli sono molto più elevati rispetto a quelli riscontrati nel siero, si verifica accumulo. Tre giorni dopo la somministrazione di 500 mg come dosi singole o in concentrazioni parziali di 1,3-4,8 μg/g, 0,6-2,3 μg/g, 2,0-2,8 μg/g e 0-0,3 μg/ml sono state misurate rispettivamente in polmoni, prostata, tonsille, e siero. Negli studi sperimentali in vitro e in vivo, l’azitromicina si accumula nei fagociti e il rilascio è promosso dalla fagocitosi attiva. Nei modelli animali tale processo sembra contribuire all'accumulo dell’azitromicina nel tessuto. Il legame dell’azitromicina alle proteine del plasma è variabile e oscilla dal 50% a 0,05 mg/ml al 18% a 0,5 mg/ml, a seconda della concentrazione. Eliminazione L’emivita di eliminazione terminale nel plasma segue di 2-4 giorni l’emivita di eliminazione del farmaco dai tessuti. Il 12% circa di una dose somministrata per via endovenosa viene escreto in forma invariata tramite le urine nell’arco di 3 giorni; la percentuale maggiore nelle prime 24 ore. Nella bile umana sono state osservate concentrazioni pari a 237 μg/ml di azitromicina, 2 giorni dopo un trattamento terapeutico di 5 giorni, assieme a 10 metaboliti (formati da Ne O-demetilazione, da idrossilazione della desosamina e degli anelli agliconici e mediante scissione dei cladinosio coniugato). Investigazioni hanno suggerito che i metaboliti non rivestono alcun ruolo nell’attività microbiologica dell’azitromicina. Proprietà farmacocinetiche in popolazioni particolari: Compromissione renale Dopo la somministrazione di una singola dose di azitromicina da 1 g, la Cmax media e l’AUC0-120 sono risultate aumentate rispettivamente del 5,1% e 4,2%, in soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare di 10-80 ml/min) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (GFR>80 ml/min). In soggetti con grave compromissione della funzionalità renale, la Cmax media e l’AUC0-120 sono risultate aumentate rispettivamente del 61% e del 33% rispetto al normale. Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi sono evidenze di una variazione marcata della farmacocinetica dell’azitromicina nel siero rispetto alla funzionalit

epatica normale. In questi pazienti, l’azitromicina ritrovata nelle urine sembra aumentare forse per compensare la ridotta clearance epatica. Anziani La farmacocinetica dell’azitromicina negli anziani di sesso maschile è risultata simile a quella dei giovani adulti; tuttavia, nelle donne anziane, sebbene siano state osservate concentrazioni di picco più elevate (aumento del 30-50%), non si è verificato un accumulo significativo. In volontari anziani (> 65 anni) sono stati osservati valori di AUC più alti (29%) dopo un trattamento di 5 giorni rispetto ai volontari più giovani (< 45 anni). Comunque, queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Neonati, lattanti, bambini e adolescenti La farmacocinetica è stata studiata nei bambini di età compresa tra 4 mesi e 15 anni che assumevano capsule, granuli o sospensioni. Con la somministrazione di 10 mg/kg il 1° giorno, seguiti da 5 mg/kg dal 2° al 5° giorno, la Cmax ottenuta risulta lievemente inferiore rispetto a quella degli adulti, con valori di 224 μg/l nei bambini di età compresa tra 0,6-5 anni dopo 3 giorni di assunzione del farmaco, e 383 μg/l in bambini di età compresa tra 6-15 anni. L’emivita di 36 ore nei bambini più grandi rientrava negli intervalli previsti per gli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi sugli animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte il dosaggio clinico terapeutico, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza effettive conseguenze tossicologiche. La rilevanza di tali scoperte per gli esseri umani trattati con azitromicina, in base a quanto raccomandato, non è nota. Indagini elettrofisiologiche hanno mostrato che l’azitromicina prolunga l’intervallo QT. Potenziale cancerogeno Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno. Potenziale mutageno Non c’è evidenza di potenziali mutazioni genetiche e cromosomiche nei modelli di test in vivo e in vitro. Tossicità sulla riproduzione Non sono stati osservati effetti teratogeni dell’azitromicina nei ratti in studi di tossicità riproduttiva. Nei ratti dosaggi di azitromicina di 100 e 200 mg/kg di peso corporeo/die hanno portato a lieve ritardo nell’ossificazione fetale e nell’aumento di peso nella madre. In studi perie post-natali nei ratti sono stati notati lievi ritardi nello sviluppo fisico e motorio in seguito al trattamento con dosi pari o superiori a 50 mg/kg/die di azitromicina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Calcio idrogeno fosfato anidro Amido pregelatinizzato (amido di mais) Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Rivestimento: Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E171) Triacetina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Azitromicina Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in confezione in blister in PVC trasparente-Alluminio contenente 3 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA)

8. Numero(i) delle autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22/08/2017

10. Data di revisione del testo