AZOLIX

1. Denominazione del medicinale

Azolix “100 mg capsule rigide” Azolix “150 mg capsule rigide” Azolix “200 mg capsule rigide”

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Azolix “100 mg capsule rigide” 10 capsule Ogni capsula rigida contiene fluconazolo 100 mg Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene anche 97,90 mg lattosio monoidrato Azolix “150 mg capsule rigide” 2 capsule Ogni capsula rigida contiene fluconazolo 150 mg Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene anche 146,85 mg lattosio monoidrato Azolix “200 mg capsule rigide” 7 capsule Ogni capsula rigida contiene fluconazolo 200 mg Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene anche 195,80 mg lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azolix è indicato nelle seguenti infezioni micotiche (vedere paragrafo 5.1). Azolix è indicato negli adulti per il trattamento di:  Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).  Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).  Candidiasi invasiva.  Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.  Candidiasi orale atrofica cronica (stomatite da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale e trattamento topico siano insufficienti.  Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata.  Balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata.  Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando sia indicata la terapia sistemica.  Tinea unguinium (onicomicosi), quando altri trattamenti non siano consideratiappropriati. Azolix è indicato negli adulti per la profilassi di:  Recidiva di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricaduta.  Recidiva di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare ricadute.  Per ridurre l’incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodiall’anno).  Profilassi delle candidemie nei pazienti con neutropenia prolungata (es. pazienti con patologie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia o pazienti che ricevono trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche (vedere paragrafo 5.1). Azolix è indicato nei neonatia termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti da 0 a 17 anni: Azolix è usato nel trattamento delle candidiasi delle mucose (orofaringee e esofagee), candidiasi invasive, meningite criptococcica e nella profilassi delle candidiasi nei pazienti immunocompromessi. Azolix può essere usato come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4). La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture o di altri test di laboratorio, ma, quando i risultati diventano disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere adeguata conseguentemente. Bisogna tenere in considerazione le linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli antimicotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio deve essere basato sulla natura e sulla gravità dell’infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosaggi multipli deve proseguire finché i parametri clinici o altri esami di laboratorio non dimostrino che l'infezione micotica attiva sia scomparsa. Un periodo di trattamento inadeguato potrebbe portare alla recidiva dell'infezione attiva. Adulti Indicazioni Posologia Durata del trattamento Criptococcosi - Trattamento della meningite criptococcica. Dose di carico: 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 200 mg a 400 mg/die Generalmente da 6 a 8 settimane. Nelle infezioni che costituiscono rischio per la vita la dose può essere aumentata fino a 800 mg. - Terapia di mantenimento per prevenire le ricadute di meningite criptococcica nei pazienti ad alto rischio di recidiva. 200 mg/die Indefinitamente alla dose giornaliera di 200 mg Coccidioidomicosi Da 200 mg a 400 mg 11 mesi fino a 24 mesi o più, in base ai pazienti. 800 mg/die possono essere considerati per alcune infezioni e specialmente per le meningiti Candidiasi invasive Dose di carico: 800 mg il giorno 1 Dose successiva: 400 mg/die In genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo i risultati della prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e sintomi attribuibili alla candidemia. Trattamento della candidiasi delle mucose - Candidiasi orofaringea Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die Da 7 a 21 giorni (fino a quando la candidiasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi. - Candidiasi esofagea Dose di carico: da 200 mg a 400 mg il giorno 1 Dose successiva: da 100 mg a 200 mg/die Da 14 a 30 giorni (fino a quando la candidiasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lungh

- Candiduria Da 200 mg a 400 mg/die Da 7 a 21 giorni. Nei pazienti con grave compromissione immunitaria si possono usare periodi più lunghi. - Candidiasi atrofica cronica 50 mg/die 14 giorni - Candidiasi mucocutanea cronica Da 50 mg a 100 mg/die Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi in base sia alla gravità dell’infezione sia all’immunocompromissione o all’infezione di base. Prevenzione delle recidive delle candidiasi delle mucose nei pazienti affetti da HIV che sono ad elevato rischio di recidiva - Candidiasi orofaringea Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica. - Candidiasi esofagea Da 100 mg a 200 mg/die o 200 mg 3 volte a settimana. Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica. Candidiasi genitale -Candidasi vaginale acuta - Balanite da Candida 150 mg Dose singola - Trattamento e profilassi delle ricadute della candidiasi vaginale (4 o più episodiall’anno) 150 mg ogni terzo giorno per un totale di 3 dosi (giorno 1, 4, e 7) seguiti da una dose di mantenimento di 150 mg una volta a settimana Dose di mantenimento: 6 mesi. Dermatomicosi - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infezioni da Candida 150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno Da 2 a 4 settimane, la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a6 settimane - tinea versicolor Da 300 mg a 400 mg una volta a settimana Da 1 a 3 settimane. 50 mg una volta al giorno Da 2 a 4 settiman

- tinea unguium (onicomicosi) 150 mg una volta a settimana Il trattamento deve essere continuato finché l’unghia infetta non è sostituita (l’unghia sana ricresce). La ricrescita delle unghie delle dita delle mani e dei piedi richiede normalmente da 3 a 6 mesi e da 6 a 12 mesi, rispettivamente. Comunque la velocità della crescita può variare molto in base ai soggetti e all’età. Dopo trattamento efficace di infezioni croniche di lungo termine, le unghie potrebbero restare alterate. Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata Da 200 mg a 400 mg una volta al giorno Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della prevista comparsa di neutropenia e continuare per 7 giorni dopo la ripresa dalla neutropenia, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre 1000 cellule per mm3. Popolazioni speciali Anziani Il dosaggio deve essere adeguato in base alla funzionalità renale (vedere “Compromissione renale”). Compromissione renale Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose. Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute di fluconazolo nei pazienti con insufficienza renale (inclusa la popolazione pediatrica), dovrà essere somministrata una dose iniziale compresa tra 50 mg e 400 mg, sulla base della dose giornaliera raccomandata per l’indicazione. Dopo questa dose iniziale di carico, il dosaggio giornaliero (a seconda dell’indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente: Clearance della creatinina (ml/min) Dose raccomandata (percentuale) > 50 100% ≤ 50 (nessuna dialisi) 50% Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta didialisi I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina. Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica, quindi fluconazolo dev'essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die. Come per le analoghe infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Azolix viene somministrato in dose singolagiornaliera. Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio al paragrafo “Compromissione renale”. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i “neonati a termine” che spesso mostrano principalmente immaturità renale vedere di seguito).

Lattanti, infanti e bambini (da 28 giorni a 11 anni): Indicazione Posologia Raccomandazioni - Candidiasidelle mucose Dose iniziale: 6mg/kg Dose successiva:3mg/kg/die La dose iniziale può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli di steady-state. - Candidiasi invasive - Meningite criptococcica Dose: da 6 a 12 mg/kg/die In base alla gravità della malattia - Terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di recidiva. Dose: 6 mg/kg/die In base alla gravità della malattia - Profilassi della Candida nei pazienti immunocompromessi Dose: da 3 a12 mg/kg/die In base all’entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere posologia negli adulti) Adolescenti (da 12 a 17anni): In base al peso e allo sviluppo puberale, il medico avrà bisogno di valutare quale posologia sia la più adeguata (adulti o bambini). I dati clinici indicano che i bambini hanno una clearance del fluconazolo più elevata di quella riscontrata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini, per ottenere un’esposizione sistemicacomparabile. La sicurezza e l’efficacia per l’indicazione candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Neicasi in cui sia assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere la stessa degliadulti. Neonati a termine (da 0 a 27 giorni): L’escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno diquesta posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2). Età Posologia Raccomandazioni Neonati a termine (da 0 a 14 giorni) La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 72 ore Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore Neonati a termine (da 15 a 27 giorni) La stessa dose mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini deve essere somministrata ogni 48 ore Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore Modo di somministrazione Azolix può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa, in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero. Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall’assunzione di alimenti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1). La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con Azolix a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple. La somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina e eritromicina, è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tinea capitis Il fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. E’ stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo è stato inferiore al 20%. Quindi Azolixnon deve essere usato per la tinea capitis. Criptococcosi L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi di altri siti (es. criptococcosi cutanea e polmonare) è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni di dosaggio. Micosi endemiche profonde L’evidenza dell’efficacia del fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde quali paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi è limitata, per cui non sono possibili raccomandazioni didosaggio. Gli studi hanno mostrato un aumento della prevalenza di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali spesso sono intrinsecamente resistenti (ad es., C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa secondaria al fallimento del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici prescrittori di tenere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida. Sistema renale Azolix deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Sistema epatobiliare Azolix deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2). Azolix è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose giornaliera utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente. L'epatotossicità del fluconazolo siè generalmente rivelata reversibile alla sospensione del trattamento. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e itterizia). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare il medico. Sistema cardiovascolare Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. Il fluconazolo provoca il prolungamento dell’intervallo QT tramite l’inibizione del flusso di potassio attraverso i canali rettificanti (Ikr). Il prolungamento dell’intervallo QT provocato da altri medicinali (come l’amiodarone) può essere amplificato mediante l’inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano Azolix si sono verificati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata presentano un rischio maggiore di eventi di aritmie ventricolari e torsioni di punta potenzialmente fatali. Azolix deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Alofantrina È stato dimostrato che l'alofantrina prolunga l'intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni dermatologiche In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti medicinali. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, il trattamento con questo medicinale dovrà essere interrotto. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano rash cutaneo, dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovrà essere sospeso, qualora si manifestassero lesioni bollose o eritema multiforme. Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemic

(DRESS). Ipersensibilità In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3). Citocromo P450 Il fluconazolo inibisce moderatamente il citocromo CYP2C9 CYP3A4. Il fluconazolo inibisce fortemente anche il citocromo CYP2C19. I pazienti trattati con Azolix in terapia concomitante con farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica e sono metabolizzati attraverso il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4, devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5). Terfenadina La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Insufficienza surrenalica È noto che il ketoconazolo causi insufficienza surrenale, e ciò potrebbe anche valere per il fluconazolo, sebbene accada raramente. L’insufficienza surrenalica correlata al concomitante trattamento con il prednisone è descritta al paragrafo 4.5 “Effetti del fluconazolo su altri medicinali”. Eccipienti Le capsule contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'uso concomitante dei seguenti medicinali è controindicato: Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottopostia somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride.Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg dicisapride quattro volte algiorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell’intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Terfenadina: In seguito al verificarsi digravi episodi di disritmia conseguente al protrarsidell’intervalloQTcinpazienti sottopostia terapia concomitante con altriantimicoticiazolicie terfenadina,sono staticondottistudidiinterazione.Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200mg difluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosigiornaliere difluconazolo paria 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superioriaumenta significativamente ilivelli plasmaticidella terfenadina nelcaso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400mg/die e terfenadina deve essere attentamentemonitorata. Astemizolo: L’uso concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche dell’astemizolo possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Pimozide: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Chinidina: Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo,la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può determinare l'inibizione del metabolismo della chinidina. L'uso della chinidina è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo e di eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L'uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato: Alofantrina:Ilfluconazolo può aumentare le concentrazioniplasmatiche dell'alofantrina a causa dell'effetto inibitorio sul CYP3A4. L'uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsioni di punta)e quindidimorte cardiaca improvvisa.L’uso diquestidue farmaci in associazione deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Amiodarone: la somministrazione concomitante del Fluconazolo con l’Amiodarone potrebbe prolungare l’intervallo QT. Pertanto, occorre cautela quando i due farmaci sono associati, specie a dosi elevate di Fluconazolo (800 mg). L’uso concomitante dei seguenti medicinali comporta precauzioni e aggiustamenti posologici: Effetti di altri medicinali sul fluconazolo Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamenterifampicina, unincremento deldosaggiodifluconazolodeveesserepresoin considerazione. Studidiinterazione hanno mostrato che non siverificano variazioniclinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo durante la somministrazione concomitante di fluconazolo con alimenti, cimetidina, antiacidi oppure a seguito diirradiazione totale del corpo per trapianto di midollo. Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani trattati con fluconazolo, ha incrementato le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo del 40%. Un effetto di tale entità non dovrebbe necessitare di un cambiamento nel regime di dose in soggetti in trattamento concomitante con diuretici. Effetti del fluconazolo su altri medicinali Il fluconazolo è un moderato inibitore del citocromo P450 (CYP) e degli isoenzimi 2C9 3A4. Il fluconazolo è anche un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate qui di seguito, esiste il rischio di aumenti delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 somministrati in associazione al fluconazolo. Bisogna quindi usare molta cautela nel prescrivere queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto inibente del fluconazolo sull’enzima permane 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento, a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3). Alfentanil: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 mcg/kg) in volontari sani, l’AUC10 dell’alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico dell’alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario,il dosaggio dell’amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato. Amfotericina B: La somministrazione concomitante difluconazolo e amfotericina Bneitopinormaliinfettie in quelli immunodepressihaevidenziato iseguentirisultati:unlieve effettoantifunginoadditivonelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto. Anticoagulanti: Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso ilCYP2C9.Neipazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici o con indanedione in concomitanza con fluconazolo, iltempo di protrombina deveessereattentamentemonitorato.Potrebbeancheesserenecessariounaggiustamentoposologico. Benzodiazepine (effetto rapido), es. midazolam, triazolam: A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo, è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante dibenzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Calcio-antagonisti: Alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventiavversi. Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del134%.In associazione alfluconazolo, potrebbe essere necessario dimezzare la dose delcelecoxib. Ciclofosfamide: Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina. Fentanil: E’ stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanildovuta a possibile interazione tra fentanile fluconazolo. Inoltre, in volontari saniè risultato che ilfluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitoratiattentamente perilrischiopotenzialedidepressionerespiratoria.Possonoesserenecessariaggiustamenti del dosaggio difentanil. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chinasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdomiolisi. Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4 come fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di l’ibrutinib e può aumentare il rischio di tossicità. Se la combinazione non può essere evitata, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (due capsule) per la durata dell’uso dell’inibitore e fornire stretto monitoraggio clinico. Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato di 3 volte l’esposizione a ivacaftor e di 1,9 volte l’esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati dell’isoenzima CYP3A, come fluconazolo e eritromicina, si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg al giorno. Olaparib: Inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; non è raccomandato l’uso concomitante. Se non è possibile evitare la combinazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno. Immunosoppressori (es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante di fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7mg/kg/die)siè verificato un aumento di1,8 dell’AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa. Everolimus: Sebbene non siano disponibili studi in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche dell’everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4. Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose delsirolimus, in base alle analisi effetto/concentrazione. Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa deltacrolimus.Gliaumentideilivellideltacrolimus sono statiassociatia nefrotossicità. Ildosaggio del tacrolimus somministrato pervia orale deve essere ridotto in base alleconcentrazionideltacrolimus stesso. Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone: Il fluconazolo può potenziare le concentrazioni sieriche del metadone. Potrebbe risultare necessario un aggiustamento posologico delmetadone. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La Cmax e l’AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all’ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio deiFANS. Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC24 e del 128% della Cmin della fenitoina. Nel caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche della fenitoina per evitare tossicità della fenitoina. Prednisone: E’ stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4,che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazientiin trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitoratiperla possibile comparsa diinsufficienza adrenocorticale dopo interruzione delfluconazolo. Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazionisieriche della rifabutina,determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono statisegnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina. Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax del saquinavir approssimativamente del 50% e del 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbero essere necessarie modifiche al dosaggio delsaquinavir. Sulfoniluree: Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione deldosaggio della sulfonilurea. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazientiin terapia con altidosaggiditeofillina o che sono maggiormente a rischio perepisodiditossicitàindottidalla teofillina devono essere attentamente controllati per i segni di tossicità da teofillina quando assumono contemporaneamente ilfluconazolo, e la terapia dovràessereadeguatamentemodificataqualoratalisegnidovessero manifestarsi. Tofacitinib: l'esposizione a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza con medicinali che comportano sia una moderata inibizione del CYP3A4 sia una potente inibizione del CYP2C19 (ad esempio il fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre il dosaggio di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno, quando assunto in combinazione con questi medicinali. Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan è significativamente aumentata (200% in AUC; 80% in Cmax) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, è co-somministrato con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con rischio di aumento significativo degli effetti avversi diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta e il paziente gestito con cautela. Vinca alcaloidi: Anche se non sono staticondottistudispecifici,ilfluconazolo può aumentare ilivelliplasmaticidei vinca alcaloidi (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sulCYP3A4. Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A)e fluconazolo,sisono sviluppatieffettiindesideraticorrelatialsistemanervosocentralesotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione deltrattamento con fluconazolo.Idue farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderat

correlati al sistema nervosocentrale. Voriconazolo: (inibitori del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): La somministrazione concomitante di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e di fluconazolo orale (400 mg il 1° giorno, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCʈ del voriconazolo di una media del 57% (90% IC: 20%, 107%) e del 79% (90% IC: 40%,128%), rispettivamente. Non è stato definito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se il voriconazolo è usato in sequenza dopo il fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventiavversi associati alvoriconazolo. Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina orale. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina. Azitromicina: Uno studio aperto, randomizzato, crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non c’è stata interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina. Contraccettivi orali: Sono stati condotti due studi di farmacocinetica con contraccettivo orale combinato somministrato in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti nei livelli ormonali dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg/die hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. Pertanto, l'impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato di 3 volte l’esposizione a ivacaftor e di 1,9 volte l’esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati dell’isoenzima CYP3A, come fluconazolo e eritromicina, si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Uno studio osservazionale ha indicato un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo trimestre. I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa ≤150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l’esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale era associata a un piccolo incremento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici e a circa 4 casi in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era pari a 1,29 (IC al 95%: da 1,05 a 1,58) per 150 mg di fluconazolo orale e 1,98 (IC al 95%: da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo. Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple (che includono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, osteocampsia femorale e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l’uso del fluconazolo e tali eventi non è chiaro. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il fluconazolo a dosaggi standard e per brevi periodi di trattamento non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Ilfluconazolo ad altidosaggie/o perperiodiditrattamentoprolungatinondeveessereusatoingravidanzatranneche per infezioni che costituiscono rischio per la vita. Allattamento Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili ai livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). L’allattamento può essere continuato dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo. Si sconsiglia l'allattamento dopo l'uso ripetuto o dopo alti dosaggi di fluconazolo. I benefici dell’allattamento in termini di sviluppo e salute devono essere considerati con i bisogni clinici della madre relativamente all’assunzione di Azolix, nonché ai potenziali eventi avversi derivanti dalla somministrazione di Azolix o dalla condizione matern

preesistente sul neonato in allattamento. Fertilità Ilfluconazolo non haavutoeffettisullafertilità di rattimaschiofemmine (vedereparagrafo5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Azolix sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che possono occasionalmente verificarsi capogiri o convulsioni (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con Azolix, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno diquestisintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dell'alanina aminostransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina e rash. È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) correlata al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento con fluconazolo sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non Nota Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell'appetito Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia Disturbi psichiatrici Sonnolenza, insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto Tremore Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie cardiache Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Dolore addominale, vomito, diarrea, nausea Stipsi, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci Patologie epatobiliari Aumento dell'alanina aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4), aumento dell'aspartato aminotransferasi (vedere paragrafo4.4), aumento della fosfatasi alcalina ematica (vedere paragrafo 4.4) Colestasi (vedere paragrafo 4.4), ittero (vedere paragrafo 4.4), aumento della bilirubina (vedere paragrafo 4.4) Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.4), epatite (vedere paragrafo 4.4), danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (vedere paragrafo 4.4) Eruzione*(vedere paragrafo 4.4), orticaria (vedere paragrafo 4.4), prurito, aumento della sudorazione Necrolisi epidermica tossica, (vedere paragrafo 4.4), sindrome di StevensJohnson (vedere paragrafo 4.4), pustolosiesantematosa generalizzata acuta (vedere paragrafo 4.4), dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo Mialgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Fatica, malessere, astenia, febbre * inclusa eruzione fissa da farmaco Popolazione pediatrica La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici, ad esclusione dell’indicazione per la candidiasi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negliadulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo . https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Azolixe contemporaneamente sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico. In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavandagastrica). Il fluconazolo viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale dieliminazione. Una seduta diemodialisi di3 ore diminuisce i livelli plasmatici dicirca il 50%.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione ATC Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico,derivati triazolici, codice ATC: J02AC01. Meccanismod'azione Il fluconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività antifungina delfluconazolo. E' risultato evidente che il fluconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 deimammiferi. E' stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile. Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani maschi. Studi sull'interazione con l'antipirina dimostrano che fluconazolo 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo. Sensibilità invitro In vitro, il fluconazolo mostra attività antifungina verso la maggior parte delle specie di Candida clinicamente più comuni (compresa C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). La C. glabrata mostra una sensibilità ridotta a fluconazolo mentre C. krusei e C. auris sono resistenti a fluconazolo.

Il fluconazolo mostra inoltre attività in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso i lieviti endemici Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis. Rapportofarmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) Negli studi animali, c'è una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti (MIC) e l'efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie da Candida. Negli studi clinici esiste un rapporto lineare quasi di 1:1 tra l'AUC e la dose di fluconazolo. Esiste anche un rapporto diretto, benché imperfetto, tra l'AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione è meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore. Meccanismo/i diresistenza Le Candida spp hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o più di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC elevate al fluconazolo, il che ha un impatto negativo sull'efficacia in vivo e a livello clinico. Ci sono state segnalazioni di sovrainfezioni con le specie da Candida diverse dalla C. albicans, le quali spesso hanno una sensibilità intrinsecamente ridotta (C. glabrata) o sono resistenti a fluconazolo (ad es., C. krusei, C. auris). Tali infezioni potrebbero richiedere essere necessaria una terapia antifungina alternativa. Breakpoints (EUCAST) Sulla base delle analisi dei dati di PK/PD, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoints per il fluconazolo per le specie da Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2). Questi sono stati suddivisi in breakpoints non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e i breakpoints correlati alle specie, per le specie più frequentemente associate alle infezioni nell'uomo. I breakpoints sono illustrati nella tabella sottostante: Antimicotico Breakpoints correlati alla specie (S</R>) Breakpoints non Correlati alla specie A S</R> Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Fluconazolo 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4 S = Sensibile, R =Resistente A. = I breakpoints non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Sono usati soltanto per gli organismi che non hanno dei breakpoints specifici. -- = Test di sensibilità non raccomandato poiché la terapia con il medicinale non è la più adatta a questa specie. IE = Non ci sono prove sufficienti che la terapia con il medicinale sia adatta a questa specie.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche delfluconazolo sono similisia con la somministrazioneperviaendovenosachepervia orale. Assorbimento Somministrato per via orale, il fluconazolo è ben assorbito, con livelli plasmatici (e biodisponibilità sistemica) superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa. L'assorbimento orale non è modificato dalla contemporanea assunzione di cibo. I picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i 30 e i 90 minuti dall'assunzione. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosisomministrate. Il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere. La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasiil 90% dei livelli steady-state già al 2° giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione apparente è paragonabile alla quantità totale diacqua corporea.Illegame con le proteine plasmatiche è basso(11-12%). Il fluconazolo ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati. I livelli di fluconazolo nella saliv

nell'escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l'80% dei corrispondentilivelli plasmatici. Elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell'epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. In seguito all'impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 mcg/g e 7 giorni dopo l'interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 mcg/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 mcg/g e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1 mcg/g. Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di fluconazolo 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 mcg/g nelle unghie sane e a 1,8 mcg/g nelle unghie malate. Inoltre, il fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie dopo 6 mesi dalla fine della terapia. Biotrasformazione Il fluconazolo è metabolizzato soltanto in misura minore. Di una dose radioattiva,soltanto l'11% è escreto in forma modificata nelle urine. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Il fluconaozlo è anche un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Eliminazione L'emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La via di eliminazione principale è quella renale: circa l'80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c'è evidenza di metaboliti circolanti. La lunga emivita dieliminazione plasmatica costituisce la base diuna terapiaadosisingoleperlacandidiasivaginale, una volta al giorno e una volta a settimana per altre indicazioni. Farmacocinetica nella compromissione renale Neipazienti congraveinsufficienza renale (GFR<20 ml/min), l'emivita èaumentatada30a98 ore. E' quindi necessaria la riduzione deldosaggio. Ilfluconazolo viene rimosso con l'emodialisie,in misura minore,con la dialisi peritoneale.Dopotre oredisessionediemodialisi, circa il 50% delfluconazolo vieneeliminato dalsangue. Farmacocinetica durante l’allattamento Uno studio di farmacocinetica condotto su dieci donne in allattamento, che avevano sospeso l’allattamento al seno dei propri bambini temporaneamente o in modo permanente, ha valutato le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno per 48 ore a seguito dell’assunzione di una dose singola di 150 mg di Azolix. Il fluconazolo è stato rilevato nel latte materno a una concentrazione media del 98% circa di quella nel plasma materno. La concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/L dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose. La dose quotidiana di fluconazolo stimata per il lattante presente nel latte materno (stimando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) in base alla concentrazione media di picco nel latte è di 0,39 mg/kg/die, che è il 40% circa della dose raccomandata per i neonati (<2 settimane di età) o il 13% della dose pediatrica raccomandata nella candidosi delle mucose. Farmacocinetica nei bambini I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati risultanti dal primo studio a causa di modifiche nella formulazione nel corso dello studio stesso. Ulteriori dati provengono da uno studio di uso compassionevole. Dopo somministrazione di fluconazolo a dosi paria 2-8 mg/kg a bambinidi età compresa tra 9 mesi e 15anni,èstata osservata una AUC di circa 38 µg·h/ml per unità di dose di 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica del fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi multiple è risultato pari a circa 880 ml/kg. Dopo singola somministrazione è stata riscontrata una più elevata emivita di eliminazione plasmatica, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica del fluconazolo dopo monosomministrazione di 3 mg/kg pervia endovenosa a bambinidi etàcompresa tra11 giornie 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era dicirca 950 ml/kg. L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale dicirca 28settimane,l’età media alprimo dosaggio era di 24ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era paria 0,9 kg (range 0,75-1,10 kg).Sette pazientihanno completato ilprotocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, un massimo di cinque dosi endovenose di 6 mg/kg di fluconazolo. Ilprimo giorno l’emivita media era pari a 74 ore (range 44-185), per poi diminuire, il settimo giorno, a un valore medio di 53 ore (range 30-131), fino a raggiungere, il tredicesimo giorno, un valore di47ore (range 27-68).Ilprimo giorno l’area sotto la curva (microgrammi·h/ml) era di 271 (range di 173-385), per aumentare poi, il settimo giorno, fino a un valore medio di 490 (range di 292-734) e diminuire invece, il tredicesimo giorno, al valore medio di 360 (range di 167-566). Il primo giorno il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (range di 1070-1470), per aumentare poi ne

tempo fino a raggiungere un valore medio di 1184 (range di 510-2130) il settimo giorno, e di 1328 (range di 10401680) il tredicesimo giorno. Farmacocinetica negli anziani È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni, ai quali veniva somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo. Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici. La Cmax di 1,54 µg/ml è stata registrata a 1,3 ore dalla somministrazione. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg·h/ml e l’emivita media era di 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax . Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco trovata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani. Pertanto, l’alterazione del comportamento del fluconazolo nell’organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studipreclinicisono statiosservatieffettisoltanto a esposizioniconsiderate ben oltre ilivellidell'esposizione massima nell'uomo, il che indica scarsa rilevanza per l'impiego clinico. Carcinogenesi Ilfluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno neitopie neirattitrattatioralmenteper24mesiadosi di 2,5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli adenomi epatocellulari. Mutagenesi Il fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo nei test di mutagenicita' in 4 ceppi di Salmonella typhimurium, e nel sistema L5178Y del linfoma di topo. Studi citogenetici in vivo (cellule di midollo osseo di topo, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti ad una quantità di fluconazolo pari a 1000 mcg/ml) non hanno evidenziato mutazioni cromosomiche. Compromissione della fertilità Il fluconazolo non ha influito sulla fertilità deirattimaschio femmine trattatioralmente con dosigiornaliere di5,10o 20 mg/kg o con dosiparenterali di 5, 25 o 75 mg/kg. Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi pari o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale)e ritardi dell'ossificazione. A dosiche andavano da 80mg/kg a 320mg/kg c'è stato un aumento dell'embrioletalità neiratti,ele anomalie fetali comprendevano costoleondulate,palatoschisieanomalie dell'ossificazione cranio-facciale. L’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosidi 20mg/kg per via orale e sono stati osservatidistocia e prolungamento delparto in alcune ratte gravide a 20mg/kg e a 40 mg/kg pervia endovenosa. Aidisturbidelpartoha fatto seguito un leggero aumento delnumero deinatimortie unadiminuzionedellasopravvivenzaneonataleaquesti dosaggi.Glieffettisulparto deirattisono in lineaconlaproprietàspecie-specificadiriduzionedell’estrogenoindotta da alti dosaggi di fluconazolo. Nelle donne sottoposte a terapia con fluconazolo non siè verificato un tale disturbo ormonale (vedere paragrafo 5.1).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Lattosio,Silice colloidale diossido,Amidodimais, Magnesiostearato,Sodiolaurilsolfato Contenuto degliopercoli della capsula: 100 mg capsule Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Patent blue V (E131), Giallo arancio (E110), Gelatina 150 mg capsule Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172), Indigotina (E132), Giallo chinolina (E104), Gelatina 200 mg capsule Titanio diossido (E171), Indigotina (E132), Giallo chinolina (E 104), Gelatina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 ann

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Al contenente 10 Capsule rigide per Azolix 100 mg. Blister in PVC/PVDC/Al contenente 2 Capsule rigide per Azolix 150 mg. Blister in PVC/PVDC/Al contenente 7Capsule rigide per Azolix 200 mg. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genetic S.p.A. - Via G. Della Monica, 26 – Castel San Giorgio (SA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047334014 “100 mg capsule rigide” 10 capsule in blister PVC/PVDC/Al 047334026 “150 mg capsule rigide” 2 capsule in blister PVC/PVDC/Al 047334038 “200 mg capsule rigide” 7 capsule in blister PVC/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo