BACTRIM

1. Denominazione del medicinale

Bactrim 160 mg + 800 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bactrim 160 mg + 800 mg compresse. Una compressa contiene: trimetoprim 160 mg e sulfametoxazolo 800 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compressa di colore da bianco a biancastro, oblunga, biconvessa, lunga circa 19 mm e larga 9 mm, con l’iscrizione “BACTRIM 800+160” su un lato con una linea di frattura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bactrim è indicato negli adulti e adolescenti (bambini di età superiore a 12 anni) per trattare: Infezioni delle vie respiratorie: sinusite, bronchite acuta, polmonite (anche dovuta a Pneumocystis jirovecii), riacutizzazioni in corso di bronchite cronica o di bronchiettasie. Otite media. Infezioni renali e delle vie urinarie: pielite, cistite, prostatite, uretrite, riacutizzazioni in corso di infezioni croniche delle vie urinarie. Infezioni dell’apparato genitale compresa l’uretrite gonococcica. Infezioni dell’apparato digerente: infezioni da Shigella, da Salmonella typhi e paratyphi e altre enteriti da germi sensibili. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Lo schema riportato nella tabella è comunemente raccomandato nel trattamento delle infezioni acute. Adulti e adolescenti (bambini di età superiore a 12 anni) Ogni 12 ore 160 mg + 800 mg compresse dose normale 1 compressa Popolazione pediatrica La formulazione in compresse non è idonea per il trattamento dei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 30 kg. Usare la sospensione orale.

Durata del trattamento In caso di infezioni acute, Bactrim va somministrato per almeno 5 giorni oppure sino a quando il malato sia esente da sintomi da 2 giorni. Se non risulta un evidente miglioramento clinico dopo 7 giorni di terapia, il paziente deve essere riesaminato. Nelle infezioni gravi la posologia va aumentata del 50%. Nelle terapie di mantenimento di lunga durata (oltre i 15 giorni) va invece diminuita del 50%. Raccomandazioni particolari di dosaggio Ulcus molle Pazienti nei quali non siano indicati o che siano intolleranti ad altri antibiotici chemioterapici: 1 compressa da 160 mg + 800 mg due volte al giorno. Se non vi è alcuna evidenza di guarigione dopo 7 giorni, può essere considerata la prosecuzione per altri 7 giorni. Tuttavia, i medici dovrebbero essere consapevoli che il fallimento nella risposta terapeutica può indicare che la malattia è causata da un organismo resistente. Infezioni delle vie urinarie acute e non complicate Per le donne con infezione acuta non complicata del tratto urinario, si raccomanda una singola dose di 2-3 compresse da 160 mg + 800 mg. Le compresse devono, se possibile, essere prese in serata dopo un pasto o prima di andare a dormire. Polmonite da Pneumocystis jirovecii Adulti e adolescenti (bambini di età superiore a 12 anni) Trattamento: il dosaggio raccomandato è fino a 20 mg trimetoprim e fino a 100 mg sulfametoxazolo per kg nelle 24 ore, somministrati in dosi uguali suddivise ogni 6 ore per 14 giorni. Per la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii la dose raccomandata è di 1 compressa di Bactrim da 160 mg + 800 mg al giorno. Nocardiosi Non esiste un consenso sul dosaggio più appropriato nella nocardiosi. Negli adulti è stata utilizzata una dose giornaliera di 3-4 compresse da 160 mg + 800 mg per almeno 3 mesi. Questa dose richiede aggiustamenti in funzione di fattori come età, peso, funzionalità renale e stato immunitario del paziente, ma anche della localizzazione e della gravità della malattia. È stata segnalata una durata della terapia di 18 mesi. Popolazioni speciali Pazienti anziani I pazienti anziani con regolare funzionalità renale, ove non diversamente specificato, devono ricevere il medesimo dosaggio dei pazienti adulti. Vedere anche paragrafo 4.4. Danno renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si raccomanda la posologia riportata nella seguente tabella: Clearance della creatinina Schema posologico raccomandato >30 mL/min Dosaggio standard 15-30 mL/min Metà del dosaggio standard <15 mL/min L’uso di Bactrim è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Pazienti dializzati Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, dopo una normale dose di carico di Bactrim, devono essere somministrate dosi pari a metà della dose dopo ogni seduta emodialitica.

Lo scambio dialitico peritoneale dà come risultato una clearance minima di trimetoprim e sulfametoxazolo e pertanto l’uso di trimetoprim-sulfametoxazolo non è raccomandato in pazienti che si sottopongono a dialisi peritoneale. Compromissione della funzione epatica Non sono disponibili dati relativi al dosaggio in pazienti con funzione epatica compromessa. Modo di somministrazione È meglio assumere Bactrim dopo i pasti, al fine di minimizzare la possibilità di disturbi gastrointestinali. Assumere il medicinale con un’adeguata quantità di liquidi.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfamidici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Insufficienza renale grave, con clearance della creatinina <15 mL/min (vedere paragrafo 4.2). - Gravi lesioni del parenchima epatico. - Discrasie ematiche. - Bambini al di sotto di 6 settimane di età. - Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. - In caso di infezioni sostenute da streptococco ß-emolitico di gruppo A. Bactrim non deve essere somministrato in combinazione con dofetilide (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In gravidanza, nella primissima infanzia e nei pazienti anziani il prodotto deve essere usato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Vi è un aumento del rischio di gravi reazioni avverse nei pazienti anziani o quando sussistano condizioni che possono complicare il quadro del paziente, ad esempio, funzione renale e/o epatica compromessa, o l’uso concomitante di altri farmaci (in tal caso il rischio può essere correlato alla dose e alla durata del trattamento). Reazioni cutanee gravi Sono stati riportati esiti fatali, benché rari, in connessione con reazioni avverse quali discrasie ematiche, gravi reazioni avverse cutanee (SCAR - quali eritema essudativo polimorfo maggiore (sindrome di Stevens-Johnson (SJS)), necrolisi epidermica tossica (TEN), DRESS (rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)); e necrosi epatica fulminante. I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il più alto rischio di insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime settimane di trattamento. Se si verificano i sintomi o i segni di SJS e TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con Bactrim deve essere sospeso. I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi. Se il paziente ha sviluppato SJS e TEN con l’uso di Bactrim, Bactrim non deve essere più riutilizzato in questo paziente. Particolare cautela deve essere posta nella terapia di pazienti con disfunzione renale o epatica ed in quelli con carenza di folati o affetti da gravi allergie o con anamnesi di allergia grave e asma bronchiale. Durante il trattamento a base di co-trimossazolo sono stati riferiti casi molto rari e severi di tossicità respiratoria, che talvolta sfociano in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea, in associazione con segni radiologici di infiltrati polmonari, e il deterioramento della funzione polmonare possono costituire i primi segni di ARDS. In tali circostanze, è necessario sospendere co-trimossazolo e somministrare un trattamento adeguato. È stato inoltre segnalato, anche se raramente, esito fatale in relazione a reazioni avverse quali discrasie ematiche e necrosi epatica fulminante.

Per minimizzare il rischio di reazioni indesiderate, la durata del trattamento con Bactrim deve essere il più breve possibile, in particolare in pazienti anziani. In caso di insufficienza renale, il dosaggio deve essere aggiustato secondo quanto riportato al paragrafo 4.2 - Pazienti con insufficienza renale. Pazienti con insufficienza renale grave (cioè con clearance della creatinina compresa tra 15-30 mL/min) in trattamento con trimetoprim-sulfametoxazolo devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di tossicità quali nausea, vomito e iperkaliemia. Le sulfonamidi possono indurre aumento della diuresi, particolarmente in pazienti con edema di natura cardiaca. Si consiglia uno stretto monitoraggio del potassio sierico e della funzione renale in pazienti che ricevono dosi elevate di Bactrim, come nei pazienti affetti da polmonite da Pneumocystis jirovecii, o in pazienti trattati con Bactrim alle dosi raccomandate affetti da alterazioni del metabolismo del potassio o da insufficienza renale, o trattati con medicinali che inducono iperkaliemia (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento, specie se protratto, sono da raccomandarsi periodici controlli della funzionalità epatica, renale e della crasi ematica. Se si nota una significativa riduzione della conta ematica, il trattamento con Bactrim deve essere interrotto. Tranne in casi eccezionali, Bactrim non deve essere somministrato a pazienti con gravi disturbi ematologici. Sono stati segnalati molto raramente casi di HLH in pazienti soggetti a trattamento con co-trimossazolo. L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di un’infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. Se viene formulata la diagnosi di HLH, è necessario sospendere il trattamento con co-trimossazolo. In pazienti che assumevano l’associazione di trimetoprim e metotrexato sono stati segnalati casi di pancitopenia (vedere paragrafo 4.5). Come con tutti i farmaci contenenti sulfamidici, si raccomanda cautela nei pazienti con porfiria o disfunzione della tiroide. I pazienti che sono “acetilatori lenti” possono essere più inclini a reazioni idiosincrasiche a sulfamidici. Il prodotto non deve essere usato in caso di infezioni sostenute da streptococco ß-emolitico di gruppo A (faringiti ed altre). Qualora dovessero comparire esantemi, il trattamento con Bactrim dovrà essere immediatamente sospeso. Nei pazienti anziani o in pazienti con deficit preesistente di acido folico o insufficienza renale, possono verificarsi variazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico. Queste sono reversibili con terapia a base di acido folinico. Durante un trattamento prolungato con Bactrim è consigliabile controllare regolarmente la formula ematica e le urine. Durante il trattamento, devono essere garantiti un apporto di liquidi e una diuresi adeguati per prevenire la possibile comparsa di cristalluria. Sono stati riportati casi di urolitiasi in pazienti trattati con co-trimossazolo (vedere paragrafo 4.8). Informazioni importanti su alcuni eccipienti Bactrim compresse contiene: ● sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Trimetoprim è un inibitore del trasportatore dei cationi organici 2 (OCT2) e un debole inibitore del CYP2C8. Sulfametoxazolo è un debole inibitore del CYP2C9. L’esposizione sistemica a farmaci trasportati da OCT2 può aumentare quando co-somministrati con trimetoprimsulfametoxazolo. Gli esempi includono dofetilide, amantadina, memantina e lamivudina. Vi sono evidenze che trimetoprim inibisce l’escrezione renale di dofetilide. Trimetoprim-sulfametoxazolo non deve essere somministrato in associazione con dofetilide (vedere paragrafo 4.3). Trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametoxazolo 800 mg somministrato due volte al giorno contemporaneamente a dofetilide 500 μg due volte al giorno, per quattro giorni, ha determinato un aumento dell’area sotto l

5 curva concentrazione-tempo (AUC) del 103% e un aumento del 93% nella concentrazione massima (Cmax). Dofetilide può determinare aritmie ventricolari serie associate a un prolungamento dell’intervallo QT, tra cui torsades de pointes, che sono direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide. I pazienti trattati con amantadina o memantina possono essere ad aumentato rischio di eventi avversi neurologici come delirio e mioclono. L’esposizione sistemica a farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8 può aumentare quando cosomministrati con trimetoprimsulfametoxazolo. Gli esempi includono paclitaxel, amiodarone, dapsone, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone. Paclitaxel e amiodarone hanno un basso indice terapeutico, pertanto l’uso associato a trimetoprimsulfametoxazolo non è raccomandato. Sia dapsone e trimetoprimsulfametoxazolo possono causare metaemoglobinemia, e vi è quindi una potenziale interazioni farmacocinetica e farmacodinamica per entrambi. I pazienti che ricevono sia dapsone che trimetoprimsulfametoxazolo devono essere monitorati per il rischio di metaemoglobinemia. Dovrebbero essere considerate terapie alternative, se possibile. I pazienti trattati con repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone devono essere monitorati regolarmente per il rischio di ipoglicemia. L’esposizione sistemica a farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9 può aumentare quando cosomministrati con trimetoprimsulfametoxazolo. Gli esempi includono cumarine (warfarin, acenocumarolo, fenprocumone), fenitoina e derivati delle sulfaniluree (glibenlamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide). La coagulazione deve essere monitorata in pazienti che ricevono cumarine. Sono stati osservati un aumento del 39% dell’emivita di eliminazione e una diminuzione del 27% nella clearance di fenitoina a seguito della somministrazione di dosi standard di trimetoprim-sulfametoxazolo. I pazienti trattati con fenitoina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità da fenitoina. I pazienti trattati con derivati delle sulfaniluree (tra cui glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide e tolbutamide) devono essere monitorati regolarmente per il rischio di ipoglicemia. Possono verificarsi aumenti dei livelli ematici di digossina in caso di terapia concomitante con trimetoprim-sulfametoxazolo, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, in tali casi, i livelli sierici di digossina devono essere controllati. Interazioni farmacodinamiche e interazioni da meccanismo non noto Quando l’associazione trimetoprim-sulfametoxazolo viene somministrata in concomitanza con altri farmaci noti per essere mielosoppressivi o associati a insufficienza renale, come analoghi nucleosidici (come zidovudina), tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina, il tasso di incidenza e la gravità delle reazioni avverse mielotossiche e nefrotossiche possono essere aumentati. I pazienti che ricevono trimetoprim-sulfametoxazolo in concomitanza con tali farmaci devono essere monitorati per tossicità ematologica e/o renale. La co-somministrazione con clozapina, un farmaco noto per avere un notevole potenziale per causare agranulocitosi, dovrebbe essere evitata. In pazienti anziani che ricevono contemporaneamente alcuni diuretici, soprattutto tiazidici, è stata osservata una maggiore incidenza di trombocitopenia con porpora. I livelli piastrinici devono essere monitorati regolarmente nei pazienti trattati con diuretici. Le sulfonamidi, tra cui sulfametoxazolo, possono competere con il legame alle proteine e anche con il trasporto renale del metotrexato, aumentando così la frazione di metotrexato libera e l’esposizione sistemica al metotrexato. Casi di pancitopenia sono stati segnalati in pazienti che assumono l’associazione di trimetoprim e metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Trimetoprim ha una bassa affinità per la diidrofolato-reduttasi umana, ma può aumentare la tossicità del metotrexato, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio come l’età avanzata, ipoalbuminemia, insufficienza renale, diminuita riserva di midollo osseo, e nei pazienti trattati con alte dosi di metotrexato. I pazienti a rischio devono essere trattati con acido folico o calcio folinato per contrastare gli effetti del metotrexato sull’ematopoiesi. Segnalazioni occasionali suggeriscono che i pazienti trattati con pirimetamina come profilassi della malaria in dosi superiori a 25 mg alla settimana possono sviluppare anemia megaloblastica se trimetoprim-sulfametoxazolo è prescritto in concomitanza.

A causa degli effetti risparmiatori di potassio di trimetoprim-sulfametoxazolo, deve essere usata cautela quando trimetoprim-sulfametoxazolo è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e inibitori del recettore dell’angiotensina, risparmiatori di potassio e prednisolone. In pazienti trattati con trimetoprim-sulfametoxazolo e ciclosporina dopo trapianto renale è stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale. Influenza sui metodi diagnostici Trimetoprim-sulfametoxazolo, in particolare il componente trimetoprim, può interferire con il saggio del metotrexato sierico utilizzando la tecnica del legame competitivo alle proteine quando la diidrofolato reduttasi batterica è usata come proteina legante. Nessuna interferenza si verifica, tuttavia, se il metotrexato viene misurato mediante test radioimmunologico. La presenza di trimetoprim e sulfametoxazolo può anche interferire con la reazione al picrato alcalino di Jaffé per la determinazione della creatinina, causando un aumento di circa il 10% ai valori nel range di normalità.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Trimetoprim e sulfametoxazolo attraversano la barriera placentare e possono quindi interferire con il metabolismo dell’acido folico con la conseguente possibilità di indurre malformazioni congenite (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Bactrim deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Di tale rischio potenziale devono essere informate le donne incinte che sono in trattamento con Bactrim. Si raccomanda, inoltre, che alle stesse o alle donne che stanno pianificando una gravidanza, siano somministrati 5 mg di acido folico al giorno mentre sono in trattamento con Bactrim. Due ampi studi osservazionali hanno evidenziato un rischio di aborto spontaneo, aumentato da 2 a 3,5 volte, nelle donne trattate con trimetoprim da solo e in combinazione con sulfametoxazolo durante il primo trimestre rispetto a nessuna esposizione ad antibiotici o all’esposizione a penicilline. Durante l’ultima fase della gravidanza, Bactrim deve essere evitato per quanto possibile, a causa del rischio di kernittero nel neonato (vedere paragrafo 5.2). Allattamento Sia trimetoprim che sulfametoxazolo passano nel latte materno. Anche se la quantità di Bactrim ingerita da un neonato allattato al seno è piccola, i possibili rischi per il bambino (kernittero, ipersensibilità) devono essere valutati in relazione al beneficio terapeutico atteso per la madre (vedere paragrafo 5.2).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di Bactrim sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere informati del fatto che, durante il trattamento con trimetoprim e sulfametoxazolo, sono stati segnalati vertigini, convulsioni, allucinazioni (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono eruzioni cutanee e disturbi gastrointestinali. Sono utilizzate le seguenti categorie standard di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Eventi avversi segnalati nella popolazione generale dei pazienti trattati con TM-SMZ Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietic o Leucopenia, granulocitopen ia, trombocitopeni a, anemia (megaloblastic a, emolitica/ autoimmune, aplastica) Metaglobinemi a, agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, (associate a DRESS), ipoprotrombin emia, alterazione del metabolismo dei folati Patologie cardiache Miocardite allergica Patologie congenite, condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Aborto spontaneo Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, vertigini Patologie dell’occhio Uveite Vasculite retinica Patologie gastrointestinal i Nausea, vomito Diarrea, enterocolite pseudomembra nosa Glossite, stomatite Dolori addominali Pancreatite acuta Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Dolore venoso e flebite Patologie epatobiliari Transaminasi elevate Bilirubina elevata, epatite Colestasi Necrosi epatica, ittero Sindrome del dotto biliare evanescente Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità/ reazioni allergiche (febbre, angioedema, reazioni anafilattoidi, malattia da siero), edema angioneurotico Infezioni ed infestazioni Infezioni fungine quali candidos

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Esami diagnostici Iperkaliemia, iponatremia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Artralgia, mialgia Patologie del sistema nervoso Convulsioni Neuropatia (inclusa neurite periferica e parestesia) Atassia, meningite asettica/ sintomi simili alla meningite, cefalea, insonnia Vasculite cerebrale Disturbi psichiatrici Allucinazioni Depressione Patologie renali e urinarie Urea sierica elevata, creatinina sierica elevata Funzione renale compromessa Cristalluria Nefrite interstiziale, diuresi aumentata Urolitiasi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale Vasculite polmonare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione fissa da farmaci, dermatite esfoliativa, rash, eruzione maculopapular e, eruzione morbilliforme, eritema, prurito Orticaria Eritema multiforme, fotosensibilità, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie vascolari Porpora, porpora di HenochSchönlein Shock circolatorio, Vasculite, vasculite necrotizzante, granulomatosi con poliangite, poliarterite nodosa Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somminstrazio ne astenia Descrizione di eventi avversi selezionati Shock circolatorio Sono stati segnalati casi di shock circolatorio, spesso accompagnati da febbre e non responsivi al trattamento standard per l’ipersensibilità, con sulfametoxazolo + trimetoprima, principalmente in pazienti immunocompromessi. La maggior parte delle alterazioni ematologiche osservate sono state di lieve entità, asintomatiche e reversibili dopo interruzione della terapia. Le reazioni cutanee più comuni osservate con l’uso di Bactrim sono state generalmente di lieve entità e velocemente reversibili dopo interruzione della terapia. Nel contesto di un’alveolite eosinofila o allergica sono stati riportati infiltrati polmonari, che si possono manifestare con sintomi quali tosse o dispnea. (vedere paragrafo 4.4). Alte dosi di trimetoprim, come quelle utilizzate nei pazienti affetti da polmonite da Pneumocystis jirovecii, inducono un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero sostanziale di pazienti. Anche alle dosi raccomandate, trimetoprim può causare iperkaliemia se somministrato a pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale, o in trattamento con medicinali che inducono iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). In pazienti non diabetici trattati con trimetoprim-sulfametoxazolo sono stati riportati casi di ipoglicemia, solitamente dopo pochi giorni di terapia (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con funzionalità renale compromessa, malattie epatiche o malnutrizione, o pazienti in trattamento con alte dosi di trimetoprimsulfametoxazolo, sono particolarmente a rischio. Molti dei pazienti con pancreatite acuta avevano gravi malattie, tra cui l’AIDS. Sono stati riportati casi di urolitiasi in pazienti trattati con co-trimossazolo. Sono stati descritti calcoli renali formati per aggregazione (totale o parziale) di cristalli di metaboliti del sulfametossazolo. I dati suggeriscono un'interazione tra il farmaco stesso e altri fattori di rischio per l'urolitiasi. Sicurezza di TM-SMZ nei pazienti HIV-positivi La popolazione di pazienti HIV-positivi è simile alla popolazione generale in termini di spettro di effetti indesiderati che possono verificarsi. In ogni caso, alcuni effetti indesiderati possono verificarsi con una frequenza più alta e con un quadro clinico differente. Queste differenze riguardano le seguenti classi:

Classificazione per organi e sistemi Molto comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia Patologie gastrointestinali Anoressia, nausea, vomito, diarrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre (solitamente concomitante a eruzione maculopapulare) Patologie epatobiliari Transaminasi elevate Esami diagnostici Iperkaliemia Iponatriemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione maculopapulare, prurito Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi di sovradosaggio acuto possono includere nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, capogiri, disturbi mentali e visivi. In casi particolarmente gravi possono comparire cristalluria, ematuria, oliguria o anuria. In caso di sovradosaggio cronico possono verificarsi depressione midollare, che si manifesta come trombocitopenia o leucopenia, e altre discrasie ematiche da carenza di folati. Trattamento In caso di intossicazione, a seconda dei sintomi, sarà necessario prendere in considerazione: - lavanda gastrica, emesi (in caso di assunzione recente) per prevenire ulteriore assorbimento del farmaco; - adeguato apporto di liquidi per accelerare l’eliminazione renale (l’alcalinizzazione dell’urina aumenta l’eliminazione del sulfametoxazolo); - emodialisi (la dialisi peritoneale è inefficace); - monitoraggio della conta ematica e degli elettroliti: in caso di discrasia ematica significativa o di ittero andranno intraprese misure terapeutiche specifiche per tali complicanze. La somministrazione di 6-12 mg di calcio folinato può contrastare gli effetti del trimetoprim sull’ematopoiesi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, codice ATC: J01EE01. Bactrim è un’associazione fra un derivato sulfamidico, il sulfametoxazolo (SMZ) ed un chemioterapico derivato dalle diaminopirimidine, il trimetoprim (TM), nel rapporto 5:1. Bactrim rappresenta un esempio di sinergismo con potenziamento tra due sostanze. L’associazione conduce ad un’azione farmacologica superiore a quella esercitata individualmente dai singoli componenti, dato che questi agiscono simultaneamente su due punti consecutivi del metabolismo batterico.

Come tutte le sostanze ad azione sulfamidica, anche il SMZ compete con l’assunzione da parte dei batteri di acido p-aminobenzoico inibendo così la sintesi dell’acido folico; intervenendo in un processo esclusivamente batterico, non risulta lesivo per la cellula umana. Il TM agisce sulla tappa enzimatica successiva, bloccando la diidrofolico-reduttasi batterica e potenziando così l’effetto della precedente inibizione. L’affinità del TM per questo enzima batterico è almeno 10.000 volte superiore a quella per l’enzima delle cellule umane: la sua azione di blocco è perciò selettiva. In conseguenza del doppio blocco sequenziale operato dalle due sostanze il risultato della loro associazione risulta superadditivo, con effetto battericida. L’effetto antibatterico di Bactrim in vitro copre una vasta gamma di organismi patogeni gram-positivi e gram-negativi, anche se la sensibilità può dipendere dalla zona geografica: Organismi generalmente sensibili (MIC < 80 mg/ l) * - Cocci: Branhamella catarrhalis. - bacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae (ß-lattamasi-positivi, ß-lattamasi-negativi), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, altre Citrobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, altro Klebsiella spp, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, liquefaciens Serratia, altri Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, altre Yersinia spp., Vibrio cholerae. - Vari bacilli gram-negativi: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei. Sulla base dell’esperienza clinica, i seguenti organismi devono inoltre essere considerati come sensibili: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jioverecii, Cyclospora cayetanensis. Organismi parzialmente sensibili (MIC = 80-160 mg / l)* - Cocci: Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili e meticillino-resistente), Staphylococcus spp. (coagulasi-negativi), Streptococcus pneumoniae (penicillina-sensibili, resistenti alla penicillina). - bacilli Gram-negativi: Haemophilus Ducreyi, Providencia rettgeri, altre Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella Enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ex Xanthomonas maltophilia). - Vari bacilli gram-negativi: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila. Organismi resistenti (MIC > 160 mg / l)* - Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum. *sulfametoxazolo equivalenti La prevalenza locale di resistenza al Bactrim tra i batteri rilevanti per l’infezione trattata deve essere conosciuta quando Bactrim viene prescritto su base empirica. Per escludere la resistenza, specialmente nelle infezioni che possono essere causate da un agente patogeno parzialmente sensibile, l’isolato deve essere testato per la sensibilità. La sensibilità a Bactrim deve essere testata con metodi standard quali il metodo per diluizione o il metodo per diffusione raccomandati dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST). I criteri di sensibilità raccomandati dall’EUCAST sono forniti nella seguente tabella: Metodo per diffusione*, Diametro della zona di inibizione (mm) Metodo per diluizione**, MIC (g/mL) TMP SM

Metodo per diffusione*, Diametro della zona di inibizione (mm) Metodo per diluizione**, MIC (g/mL) Enterobacteriaceae Suscettibile  16  2  38 Resistente < 13 > 4 > 76 Acinetobacter spp. Suscettibile  16  2  38 Resistente < 13 > 4 > 76 Stenotrophomonas maltophila*** Suscettibile  16  4  76 Resistente < 16 > 4 > 76 Staphylococcus spp. Suscettibile  17  2  38 Resistente < 14 > 4 > 76 Enterococcus spp.**** Suscettibile  50  0,03  0,57 Resistente < 21 > 1 >19 Streptococcus pneumoniae Suscettibile  18  1  19 Resistente < 15 >2 >38 Streptococcus gruppi A, B, C e G Suscettibile  18  1  19 Resistente < 15 > 2 > 38 Haemophilus influenzae e Haemophilus parainfluenzae Suscettibile  23  0,5  9,5 Resistente < 20 > 1 > 19 Listeria monocytogenes Suscettibile ≥ 29 ≤ 0,06 ≤ 1,14 Resistente < 29 > 0,06 > 1,14 Pasteurella multocida Suscettibile ≥ 23 ≤ 0,25 ≤ 4,75 Resistente < 23 > 0,25 > 4,75 Moraxella catarrhalis Suscettibile ≥ 18 ≤ 0,5 ≤ 9,5 Resistente < 15 > 1 > 19 * Piastra: 1.25 g TMP and 23.75 g SMZ ** TMP e SMZ in un rapporto di 1:19 *** I punti di interruzione sono basati sulla terapia ad alte dosi, ≥240 mg di trimetoprim e 1,2 g sulfametoxazolo somministrati insieme due volte al giorno **** L’attività di TMP e TMP-SMZ è incerta contro gli enterococchi, per i quali la popolazione wild type è classificata come intermedia

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Trimetoprim e sulfametoxazolo sono rapidamente e completamente assorbiti dalla porzione superiore del tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. A seguito di una singola dose di 160 mg di trimetoprim e 800 mg di sulfametoxazolo, le concentrazioni plasmatiche di picco di 1,5-3 µg/mL per trimetoprim e 40-80 µg/mL per sulfametoxazolo vengono raggiunte dopo 1-4 ore. A seguito di somministrazione ripetuta del dosaggio sopra riportato a intervalli di 12 ore, le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario, raggiunte in 2-3 giorni, sono comprese in un intervallo tra 1,3 e 2,8 µg/mL per trimetoprim e tra 32 e 63 µg/mL per sulfametoxazolo. Biodisponibilità L’assorbimento di trimetoprim e sulfametoxazolo è completo come risulta dalla biodisponibilità orale assoluta di entrambi i farmaci che raggiunge il 100%. Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 1,6 L/kg per trimetoprim e di circa 0,2 L/kg per sulfametoxazolo, mentre il legame alle proteine plasmatiche raggiunge il 37% per trimetoprim e il 62% per sulfametoxazolo. È stata riportata una penetrazione superiore del trimetoprim, rispetto al sulfametoxazolo, in tessuto non infiammato prostatico, liquido seminale, secrezioni vaginali, saliva, tessuti polmonari normal

13 infiammati e nella bile, mentre la penetrazione nel liquido cerebrospinale e nell’umore acqueo è simile per entrambi i composti. Grandi quantità di trimetoprim e piccole quantità di sulfametoxazolo passano dal flusso sanguigno nei fluidi interstiziali e altri fluidi corporei extravascolari. Le concentrazioni di trimetoprim e sulfametoxazolo sono superiori alle concentrazioni minime inibenti per la maggior parte degli organismi sensibili. Negli esseri umani, trimetoprim e sulfametoxazolo vengono rilevati nei tessuti fetali (placenta, fegato, polmone), sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico, che indica il trasferimento placentare di entrambi i farmaci. In generale, le concentrazioni fetali di trimetoprim sono simili alle concentrazioni materne e quelle di sulfametoxazolo sono inferiori (vedere paragrafo 4.6). Entrambi gli agenti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono simili (trimetoprim) o inferiori (sulfametoxazolo) a quelle nel plasma materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione Circa il 30% di una dose di trimetoprim viene metabolizzata. Sulla base dei risultati di uno studio in vitro con microsomi epatici umani, non può essere escluso il coinvolgimento del CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 nel metabolismo ossidativo di trimetoprim. I principali metaboliti di trimetoprim sono 1 e 3ossidi e 3 e 4-idrossi derivati; alcuni metaboliti sono microbiologicamente attivi. Circa l’80% di una dose di sulfametoxazolo viene metabolizzata nel fegato, principalmente dalla N4 acetil-derivato (circa il 40% della dose) e, in misura minore, coniugata alla glucuronide. sulfametoxazolo subisce anche un metabolismo ossidativo. Il primo passo della via ossidativa, che porta alla formazione del derivato idrossilammina, è catalizzato da CYP2C9. Eliminazione Le emivite di eliminazione dei due componenti sono molto simili (una media di 10 ore per trimetoprim e di 11 ore per sulfametoxazolo). Entrambe le sostanze, così come i loro metaboliti, sono eliminate quasi completamente per via renale sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare, dando concentrazioni urinarie dei principi attivi notevolmente superiori alla concentrazione nel sangue. Circa due terzi della dose di trimetoprim e un quinto della dose di sulfametoxazolo vengono escreti invariati nelle urine. La clearance plasmatica totale di trimetoprim è uguale a 1,9 mL/min/kg. La clearance plasmatica totale di sulfametoxazolo è pari 0,32 mL/min/kg. Una piccola frazione di ciascuna sostanza viene eliminata con le feci. Proprietà farmacocinetiche in popolazioni speciali Bambini La farmacocinetica di entrambi i componenti di Bactrim, trimetoprim e sulfametoxazolo, nella popolazione pediatrica con funzione renale normale dipende dall’età. L’eliminazione di trimetoprimsulfametoxazolo è ridotta nei neonati, durante i primi due mesi di vita, successivamente sia trimetoprim che sulfametoxazolo mostrano un’eliminazione superiore con una clearance corporea aumentata e una più breve emivita di eliminazione. Le differenze sono maggiormente significative nei bambini piccoli (> 1,7 mesi fino a 24 mesi) e diminuiscono con l’aumentare dell’età, rispetto a bambini piccoli (1 anno fino a 3,6 anni), bambini (7,5 anni e < 10 anni) e adulti (vedere paragrafo 4.2). Anziani Tenendo conto che la clearance della creatinina diminuisce fisiologicamente con l’aumentare dell’età, nell’anziano è possibile che si verifichino una diminuzione della clearance renale e della clearance totale di trimetoprim. La farmacocinetica di sulfametoxazolo dovrebbe essere influenzata in maniera minore dall’avanzare dell’età poiché la clearance renale di sulfametoxazolo corrisponde solo al 20% della sua clearance totale. Pazienti nefropatici In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-30 mL/min), l’emivita di eliminazione di entrambi i componenti è aumentata, richiedendo un aggiustamento del regime posologico. La dialisi peritoneale ambulatoriale continua o intermittente non contribuisce in modo significativo all’eliminazione di trimetoprimsulfametoxazolo.

Trimetoprim e sulfametoxazolo vengono rimossi in misura significativa durante l’emodialisi e l’emofiltrazione. È stato suggerito di aumentare del 50% la dose di trimetoprim-sulfametoxazolo dopo ogni sessione di emodialisi. Nei bambini con insufficienza renale (CLcr < 30 mL/min), la clearance di trimetoprim è ridotta e la sua emivita di eliminazione prolungata. Il dosaggio di trimetoprim e sulfametoxazolo nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa deve basarsi sui valori di funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con fibrosi cistica La clearance renale di trimetoprim e la clearance metabolica di sulfametoxazolo sono aumentate nei pazienti con fibrosi cistica. Di conseguenza, la clearance plasmatica totale è aumentata e l’emivita di eliminazione è diminuita per entrambi i farmaci.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Teratogenicità In esperimenti su animali, dosi molto elevate di trimetoprim/sulfametoxazolo hanno prodotto malformazioni fetali tipiche dell’antagonismo all’acido folico (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Povidone K30, magnesio stearato, sodio docusato, sodio amido glicolato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note, ad oggi, incompatibilità specifiche.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister costituiti da materiale plastico termoformato, accoppiato con nastro di alluminio. I contenitori sono racchiusi nel rispettivo astuccio di cartone assieme al foglietto illustrativo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EUMEDICA Pharmaceuticals GmbH Basler Straße 126 79540 Lörrach Germani

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8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: luglio 1977 Data del rinnovo più recente: giugno 2010

10. Data di revisione del testo