BEOVU

1. Denominazione del medicinale

Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione iniettabile contiene 120 mg di brolucizumab*. * Brolucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale a catena singola Fv (scFv) umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli tramite tecnologia di DNA ricombinante. Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 19,8 mg di brolucizumab in 0,165 ml di soluzione. Ciò fornisce una quantità utile ad iniettare una singola dose di 0,05 ml di soluzione contenente 6 mg di brolucizumab. Beovu 120 mg/ml soluzione iniettabile Ciascun flaconcino contiene 27,6 mg di brolucizumab in 0,23 ml di soluzione. Ciò fornisce una quantità utile ad iniettare una singola dose di 0,05 ml di soluzione contenente 6 mg di brolucizumab. Eccipienti con effetti noti Ciascuna siringa preriempita contiene 0,03 mg di polisorbato 80 in 0,165 ml di soluzione. Ciò corrisponde a 0,01 mg di polisorbato 80 per ogni dose (0,05 ml). Ciascun flaconcino contiene 0,05 mg di polisorbato 80 in 0,23 ml di soluzione. Ciò corrisponde a 0,01 mg di polisorbato 80 per ogni dose (0,05 ml). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile). Soluzione acquosa da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla-brunastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Beovu è indicato negli adulti per il trattamento di • degenerazione maculare neovascolare (umida) correlata all’età (AMD) (vedere paragrafo 5.1), • diminuzione visiva causata da edema maculare diabetico (DME) (vedere paragrafo 5.1).

3

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Beovu deve essere somministrato da un oculista qualificato con esperienza in iniezioni intravitreali. Posologia AMD umida Inizio del trattamento - loading La dose raccomandata è 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione) somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 4 settimane (un mese) per le prime 3 dosi. Si consiglia di valutare se la malattia è in fase attiva 16 settimane (4 mesi) dopo l’inizio del trattamento. In alternativa, la dose di 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione) può essere somministrata ogni 6 settimane per le prime 2 dosi. Si consiglia di valutare se la malattia è in fase attiva 12 settimane (3 mesi) dopo l’inizio del trattamento. Una terza dose può essere somministrata alla 12a settimana in base alla valutazione della malattia in fase attiva mediante acuità visiva e/o parametri anatomici. Trattamento di mantenimento Dopo l’ultima dose di loading, il medico può individualizzare gli intervalli di trattamento in base alla valutazione della malattia in fase attiva mediante acuità visiva e/o parametri anatomici. In pazienti senza malattia in fase attiva deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 12 settimane (3 mesi). In pazienti con malattia in fase attiva deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 8 settimane (2 mesi). Se i pazienti vengono trattati secondo un regime di trattamento ed estensione (treat-and-extend) e non vi sono segni della malattia in fase attiva, gli intervalli di trattamento potrebbero essere gradualmente prolungati fino alla ricomparsa dei segni della malattia in fase attiva. L'intervallo di trattamento deve essere prolungato o ridotto per non più di 4 settimane (1 mese) alla volta (vedere paragrafo 5.1). Per gli intervalli di trattamento superiori a 20 settimane (5 mesi), i dati sono limitati. L'intervallo di trattamento tra due dosi di Beovu non deve essere inferiore a 8 settimane (2 mesi) (vedere paragrafo 4.4). Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio dal trattamento continuativo, Beovu deve essere interrotto. DME La dose raccomandata è 6 mg di brolucizumab (0,05 ml di soluzione) somministrata mediante iniezione intravitreale ogni 6 settimane per le prime 5 dosi. Successivamente, il medico può individualizzare gli intervalli di trattamento in base alla valutazione della malattia in fase attiva mediante acuità visiva e/o parametri anatomici. In pazienti senza malattia in fase attiva deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 12 settimane (3 mesi). In pazienti con malattia in fase attiva deve essere preso in considerazione un trattamento ogni 8 settimane (2 mesi). Dopo 12 mesi di trattamento, in pazienti senza malattia in fase attiva, può essere preso in considerazione un intervallo di trattamento fino a 16 settimane (4 mesi) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio dal trattamento continuativo, Beovu deve essere interrotto. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con età di 65 anni e oltre (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Brolucizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di brolucizumab nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Beovu è solo per uso intravitreale. Prima della somministrazione la soluzione iniettabile deve essere ispezionata visivamente (vedere paragrafo 6.6). La procedura di iniezione intravitreale deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione chirurgica delle mani l’uso di guanti sterili, di un telino sterile e di un blefarostato sterile (o equivalente). Come misura precauzionale è necessario avere a disposizione un’attrezzatura sterile per paracentesi. Prima di intraprendere la procedura intravitreale si deve valutare attentamente la storia medica del paziente per stabilire eventuali reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Prima dell’iniezione devono essere somministrati un’anestesia adeguata e un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale. L’ago per l’iniezione deve essere inserito 3,5-4,0 mm posteriormente al limbus, nella camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l’ago verso il centro del globo oculare. Iniettare quindi lentamente il volume di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive. Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per verificare un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o della tonometria. Se necessario, devono essere disponibili attrezzature sterili per paracentesi. A seguito dell’iniezione intravitreale i pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente ogni sintomo indicativo di endoftalmite (per esempio, dolore oculare, rossore nell’occhio, fotofobia, offuscamento della visione). Siringa preriempita La siringa preriempita è solo monouso. Ogni siringa preriempita deve essere usata solo per il trattamento di un singolo occhio. Poiché il volume contenuto nella siringa preriempita (0,165 ml) è maggiore della dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nella siringa preriempita deve essere eliminata prima della somministrazione. L’iniezione dell’intero volume della siringa preriempita può causare sovradosaggio. Per espellere la bolla d’aria insieme al medicinale in eccesso, lo stantuffo deve essere lentamente premuto fino a quando il bordo sotto la cupola del tappo di gomma non sarà allineato con il segno della dose di 0,05 ml (equivalente a 50 µl, cioè 6 mg di brolucizumab). Flaconcino Il flaconcino è solo monouso. Ogni flaconcino deve essere usato solo per il trattamento di un singolo occhio. Poiché il volume contenuto nel flaconcino (0,23 ml) è maggiore della dose raccomandata (0,05 ml), una parte del volume contenuto nel flaconcino deve essere eliminata prima della somministrazione.

L’iniezione dell’intero volume del flaconcino può causare sovradosaggio. Per espellere la bolla d’aria insieme al medicinale in eccesso, l’aria deve essere eliminata con cura dalla siringa e la dose deve essere aggiustata al segno di 0,05 ml (equivalente a 50 µl, cioè 6 mg di brolucizumab). Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette. Pazienti con infiammazione intraoculare in atto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica, distacco retinico, lacerazione retinica, vasculite retinica, e/o occlusione vascolare retinica Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Beovu, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, cataratta traumatica, distacco retinico e lacerazione retinica (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Beovu devono sempre essere usate appropriate tecniche di iniezione in asepsi. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente ogni sintomo indicativo degli eventi sopra citati. Infiammazione intraoculare incluse vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica Con l’uso di Beovu è stata riportata infiammazione intraoculare, incluse vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Un numero maggiore di eventi di infiammazione intraoculare è stato osservato tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi a seguito del trattamento. Dopo l’indagine, la vasculite retinica e/o l'occlusione vascolare retinica sono stati classificati come eventi immunomediati. L’infiammazione intraoculare, compresa la vasculite retinica e/o l’occlusione vascolare retinica, può verificarsi dopo la prima iniezione intravitreale e in qualsiasi momento del trattamento. Queste reazioni sono state osservate più frequentemente all'inizio del trattamento. Sulla base degli studi clinici, questi eventi sono stati più frequenti nelle pazienti di sesso femminile trattate con Beovu rispetto ai pazienti di sesso maschile (ad es. 5,3% femmine vs. 3,2% maschi in HAWK e HARRIER) e nei pazienti giapponesi. Nei pazienti che sviluppano questi eventi, il trattamento con Beovu deve essere sospeso e gli eventi devono essere gestiti prontamente. I Pazienti trattati con Beovu con anamnesi di infiammazione intraoculare e/o occlusione vascolare retinica (nei 12 mesi precedenti alla prima iniezione con brolucizumab) devono essere monitorati attentamente in quanto presentano un maggiore rischio di sviluppare vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica. L’intervallo tra due dosi di Beovu durante il trattamento di mantenimento non deve essere inferiore a 8 settimane, in quanto nei pazienti affetti da nAMD di uno studio clinico che nella fase di mantenimento avevano ricevuto Beovu ogni 4 settimane, era stata segnalata una maggiore incidenza di infiammazione intraoculare (inclusa vasculite retinica) e occlusione vascolare retinica rispetto a

6 pazienti che nella fase di mantenimento, negli studi registrativi di fase III, avevano ricevuto Beovu ogni 8 o 12 settimane. Aumenti della pressione intraoculare Nei 30 minuti successivi all’iniezione intravitreale con inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), incluso brolucizumab, sono stati osservati aumenti transitori della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.8). È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Beovu quando la pressione intraoculare è ≥30 mmHg). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato. Trattamento bilaterale La sicurezza e l’efficacia di brolucizumab somministrato in entrambi gli occhi simultaneamente non sono state studiate. Immunogenicità Poiché si tratta di una proteina terapeutica, brolucizumab presenta un potenziale di immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se sviluppano sintomi come dolore oculare o aumento del fastidio, peggioramento del rossore agli occhi, visione offuscata o ridotta, aumento del numero di piccole particelle nella visione o aumento della sensibilità alla luce (vedere paragrafo 4.8). Uso concomitante con altri anti-VEGF Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Beovu con altri medicinali anti-VEGF nello stesso occhio. Brolucizumab non deve essere somministrato insieme ad altri medicinali anti –VEGF (sistemici od oculari) (vedere paragrafo 4.5). Interruzione del trattamento Nei trattamenti intravitreali con anti-VEGF, la dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima di quello successivo programmato in caso di: • diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) ≥30 lettere rispetto all’ultima valutazione di acuità visiva; • rottura della retina; • emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea o se l’estensione dell’emorragia è ≥50% dell’area totale della lesione; • intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi 28 giorni. Lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF per l’AMD umida includono un ampio e/o elevato distacco dell’epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con brolucizumab, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per lacerazioni dell’epitelio pigmentato retinico Distacco regmatogeno della retina o fori maculari Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari allo stadio 3 o 4.

Effetti sistemici a seguito di uso intravitreale Eventi avversi sistemici, tra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, sono stati riportati a seguito di iniezione intravitreale di inibitori del VEGF e vi è un rischio teorico che questi possano essere correlati all’inibizione del VEGF. Esistono dati limitati sulla sicurezza nel trattamento di pazienti con AMD e DME con storia di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto del miocardio entro gli ultimi 3 mesi. Si deve usare cautela nel trattamento di tali pazienti. Popolazioni con dati limitati L'esperienza di trattamento con Beovu nei pazienti diabetici con HbA1c superiore al 10% o con retinopatia diabetica proliferativa è limitata. Inoltre, non vi è esperienza di trattamento con Beovu in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Questa mancanza di informazioni deve essere presa in considerazione dal medico nel trattamento di tali pazienti. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, per cui è essenzialmente “senza sodio”. Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 0,01 mg di polisorbato 80 per ogni dose (0,05 ml). I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico in caso di qualsiasi allergia nota.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con brolucizumab e per almeno un mese dopo l’ultima dose quando si interrompe il trattamento con brolucizumab. Gravidanza I dati relativi all’uso di brolucizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Uno studio nelle scimmie cynomolgus gravide non ha mostrato effetti dannosi sulla tossicità riproduttiva. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sebbene l’esposizione sistemica dopo la somministrazione oculare sia molto bassa a causa del suo meccanismo d’azione, esiste un potenziale rischio per lo sviluppo embiofetale. Brolucizumab non deve quindi essere usato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio non superi il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se brolucizumab sia escreto nel latte materno. In uno studio sulla tossicità riproduttiva, brolucizumab non è stato rilevato nel latte materno o nel siero alla nascita delle scimmie cynomolgus (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Brolucizumab non è raccomandato durante l’allattamento e l’allattamento non deve essere iniziato per almeno un mese dopo l’ultima dose quando si interrompe il trattamento con brolucizumab. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con brolucizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità o sulla riproduzione. L’inibizione del VEGF ha dimostrato di influenzare lo sviluppo follicolare, la funzione del corpo luteo e la fertilità. Sulla base del meccanismo d’azione degli inibitori del VEGF, vi è un rischio potenziale per la riproduzione femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Beovu altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di possibili disturbi visivi temporanei dopo l’iniezione intravitreale e l’esame oculistico associato. I pazienti non devono guidare o usare macchinari fino a quando la funzione visiva non si sarà sufficientemente ristabilita.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza AMD umida Per l'AMD umida, un totale di 1 088 pazienti trattati con brolucizumab ha costituito la popolazione di sicurezza nei due studi di fase III. Di questi, 730 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 6 mg. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state acuità visiva ridotta (7,3%), cataratta (7,0%), emorragia della congiuntiva (6,3%) e mosche volanti nel vitreo (5,1%). Le reazioni avverse più gravi sono state cecità (0,8%), endoftalmite (0,7%), occlusione dell’arteria retinica (0,8%) e distacco retinico (0,7%). DME Per il DME, un totale di 558 pazienti trattati con brolucizumab ha costituito la popolazione di sicurezza nei due studi di fase III. Di questi, 368 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 6 mg. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state cataratta (9,0%), emorragia della congiuntiva (6,5%) e pressione intraoculare aumentata (5,4%). Le reazioni avverse più gravi sono state cataratta (9,0%), occlusione vascolare della retina (1,1%), occlusione dell’arteria retinica (0,8%) e endoftalmite (0,5%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse verificatesi in seguito alla somministrazione di Beovu negli studi clinici sono riassunte nella Tabella 1 di seguito. Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. Le categorie di frequenza per ciascuna reazione avversa si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di severità.

Tabella 1 Frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici Classificazione per sistemi e organi MedDRA Categoria di frequenza* Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (inclusi orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema) Comune Patologie dell’occhio Ridotta acuità visiva Comune Emorragia retinica Comune Uveite Comune Iridociclite Comune Irite Comune Occlusione vascolare della retina Comune Emorragia vitreale Comune Distacco vitreale Comune Lacerazione retinica Comune Cataratta Comune Emorragia della congiuntiva Comune Mosche volanti nel vitreo Comune Dolore oculare Comune Pressione intraoculare aumentata Comune Congiuntivite Comune Lacerazione epiteliale del pigmento retinico Comune Visione offuscata Comune Abrasione corneale Comune Cheratite puntata Comune Cecità Non comune Endoftalmite Non comune Distacco retinico Non comune Iperemia congiuntivale Non comune Lacrimazione aumentata Non comune Sensibilità oculare anormale Non comune Distacco dell’epitelio pigmentato della retina Non comune Vitrite Non comune Infiammazione della camera anteriore Non comune Flare della camera anteriore Non comune Edema corneale Non comune Vasculite retinica Non comune Sclerite** Non comune *La categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sul tasso d’incidenza più conservativo derivante dagli studi registrativi di fase III aggregati sia in nAMD che in DME. **compresa episclerite Descrizione di reazioni avverse selezionate Immunogenicità Vi è un potenziale di risposta immunitaria nei pazienti trattati con Beovu. AMD umida Dopo la somministrazione di Beovu per 88 settimane, nel 23-25% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi anti-brolucizumab conseguenti al trattamento. DME Dopo la somministrazione di Beovu per 96 settimane, nel 16-23% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi anti-brolucizumab conseguenti al trattamento.

Tra i pazienti con AMD e DME con anticorpi da trattamento, è stato osservato un numero più elevato di reazioni avverse da infiammazione intraoculare. A seguito di un’indagine, la vasculite retinica e/o l'occlusione vascolare retinica, prettamente in presenza di infiammazione intraoculare, sono risultate essere eventi avversi immunomediati correlati all'esposizione a Beovu (vedere paragrafo 4.4). Gli anticorpi anti-brolucizumab non sono stati associati a un impatto sull’efficacia clinica. Reazioni avverse correlate alla classe del prodotto Esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ictus e infarto del miocardio, a seguito dell’uso intravitreale di inibitori del VEGF. Un basso tasso di incidenza di eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato negli studi clinici su brolucizumab in pazienti con AMD e DME. Non vi sono state differenze sostanziali evidenti tra i gruppi di trattamento con brolucizumab e il confronto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio con un volume di iniezione superiore a quello raccomandato può aumentare la pressione intraoculare. In caso di sovradosaggio si deve pertanto monitorare la pressione intraoculare e, se ritenuto necessario dal medico, iniziare un trattamento adeguato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA06 Meccanismo d’azione Brolucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato a catena singola Fv (scFv) con peso molecolare di ~26 kDa. L’aumento dei livelli di segnale tramite la cascata del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF-A) è associato ad angiogenesi oculare patologica e ad edema retinico. Brolucizumab si lega con elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121, e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Inibendo il legame al VEGF-A, brolucizumab sopprime la proliferazione delle cellule endoteliali, riducendo così la neovascolarizzazione patologica e diminuendo la permeabilità vascolare. Effetti farmacodinamici AMD umida Negli studi HAWK e HARRIER i parametri anatomici correlati alla fuoriuscita di sangue e liquido che caratterizzano la neovascolarizzazione coroidale (CNV) facevano parte delle valutazioni della malattia in fase attiva e guidavano le decisioni sul trattamento da seguire. Sono state osservate riduzioni dello spessore del sottocampo centrale (CST) retinico e una diminuzione nella presenza di liquido intraretinico/sottoretinico (IRF/SRF) o di liquido al di sotto dell’epitelio pigmentato sottoretinico (sub-RPE) in pazienti trattati con Beovu già a 4 settimane dall’inizio del trattamento e fino alla 48a settimana e alla 96a settimana.

Alla 16a settimana la riduzione del CST è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: -161 vs. -134 micron; HARRIER: -174 vs. -134 micron). Questa diminuzione del CST dal basale è risultata essere statisticamente significativa anche alla 48a settimana (HAWK: -173 vs. -144 micron; HARRIER: -194 vs. -144 micron), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla 96a settimana (HAWK: -175 vs. -149 micron; HARRIER: -198 vs. -155 micron). Alla 16a settimana la differenza percentuale nei pazienti con IRF e/o SRF è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 34% vs. 52%; HARRIER: 29% vs. 45%). Questa differenza è risultata essere statisticamente significativa anche alla 48a settimana (HAWK: 31% vs. 45%; HARRIER: 26% vs. 44%), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla 96a settimana (HAWK: 24% vs. 37%; HARRIER: 24% vs. 39%). Alla 16a settimana la differenza percentuale nei pazienti con liquido sub-RPE è risultata essere statisticamente significativa con Beovu rispetto ad aflibercept in entrambi gli studi (HAWK: 19% vs. 27%; HARRIER: 16% vs. 24%). Questa differenza è risultata essere statisticamente significativa anche alla 48a settimana (HAWK: 14% vs. 22%; HARRIER: 13% vs. 22%), e si è mantenuta tale fino alla fine di ciascuno studio alla 96a settimana (HAWK: 11% vs. 15%; HARRIER: 17% vs. 22%). In questi studi, nei pazienti trattati con Beovu sono state osservate riduzioni della dimensione della lesione della CNV già dopo 12 settimane e alla 48a e 96a settimana dall’inizio del trattamento. DME Negli studi KESTREL e KITE, i relativi parametri anatomici facevano parte delle valutazioni della malattia in fase attiva e guidavano la decisione sul trattamento da seguire. Sono state osservate riduzioni del CST e una diminuzione nella presenza di IRF/SRF in pazienti trattati con Beovu già a partire da 4 settimane dall’inizio del trattamento e fino alla 52a settimana. Queste riduzioni si sono mantenute fino alla 100a settimana. Efficacia e sicurezza clinica AMD umida La sicurezza e l’efficacia di Beovu sono state valutate in due studi di fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con braccio di controllo (HAWK e HARRIER) in pazienti con AMD neovascolare (umida). In questi studi sono stati trattati 1 817 pazienti in totale per due anni (1 088 con Beovu e 729 con il confronto aflibercept). L’età dei pazienti variava da 50 a 97 anni, con un’età media di 76 anni. In entrambi gli studi, dopo le prime tre dosi mensili (settimane 0, 4 e 8), i pazienti trattati con brolucizumab sono stati trattati ogni 12 settimane, con la possibilità di modificare l’intervallo di dosaggio a 8 settimane in base all’attività della malattia. La malattia in fase attiva è stata valutata da un medico durante il primo intervallo di 12 settimane (alla 16a e 20a settimana) e ad ogni successiva visita di trattamento programmata ogni 12 settimane. I pazienti che mostravano malattia in fase attiva (ad esempio acuità visiva diminuita, aumento del CST e/o presenza di IRF/SRF o liquido al di sotto del RPE) in una qualsiasi di queste visite passavano ad un intervallo di trattamento di 8 settimane. Il confronto aflibercept è stato somministrato ogni 8 settimane dopo le prime 3 dosi mensili. Risultati L’endpoint primario di efficacia per gli studi era la variazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) dal basale alla 48a settimana, misurata mediante il punteggio early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS) in lettere, con l’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept. In entrambi gli studi Beovu (somministrato ogni 12 settimane od ogni 8 settimane) ha dimostrato un’efficacia non inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane). I guadagni dell’acuità visiva osservati nel primo anno sono stati mantenuti nel secondo anno. I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono mostrati di seguito nella tabella 2 e nella figura 1.

Tabella 2 Risultati dell’acuità visiva alla 48a e 96a settimananegli studi di fase III - HAWK e HARRIER HAWK HARRIER Risultato di efficacia Settimana Beovu (n=360) Aflibercept 2 mg (n=360) Differenza (95% CI) brolucizumab – aflibercept Beovu (n=370) Aflibercept 2 mg (n=369) Differenza (95% CI) brolucizumab – aflibercept Variazione media in BCVA dal basale (misurata mediante il punteggio ETDRS in lettere) 48 6,6 (SE=0,71) 6,8 (SE=0,71) -0,2 (-2,1, 1,8) P<0,0001 a) 6,9 (SE=0,61) 7,6 (SE=0,61) -0,7 (-2,4, 1,0) P <0,0001 a) 36 – 48 b) 6,7 (SE=0,68) 6,7 (SE=0,68) 0,0 (-1,9, 1,9) P<0,0001 a) 6,5 (SE=0,58) 7,7 (SE=0,58) -1,2 (-2,8, 0,4) P=0,0003 a) 96 5,9 (SE=0,78) 5,3 (SE=0,78) 0,5 (-1,6, 2,7) 6,1 (SE=0,73) 6,6 (SE=0,73) -0,4 (-2,5,1,6) % di pazienti che ha guadagnato almeno 15 lettere 48 33,6 25,4 8,2 (2,2, 15,0) 29,3 29,9 -0,6 (-7,1, 5,8) 96 34,2 27,0 7,2 (1,4, 13,8) 29,1 31,5 -2,4 (-8,8, 4,1) % di pazienti che ha perso acuità visiva (%) (perdita di ≥15 lettere di BCVA) 48 6,4 5,5 0,9 (-2,7, 4,3) 3,8 4,8 -1,0 (-3,9, 2,2) 96 8,1 7,4 0,7 (-3,6, 4,6) 7,1 7,5 -0,4 (-3,8, 3,3) BCVA: best corrected visual acuity –migliore acuità visiva corretta; i dati mancanti vengono imputati utilizzando il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (LOCF) ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study SE: standard error a) P-value riferito all’ipotesi di non inferiorità con un margine di non-inferiorità di 4,0 lettere. b) Endpoint secondario chiave che tiene conto delle differenze nelle tempistiche di trattamento di Beovu e aflibercept.

Figura 1 Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla 96a settimana negli studi HAWK e HARRIER HAWK HARRIER I guadagni di acuità visiva sono stati raggiunti nel 56% e nel 51% dei pazienti trattati con Beovu con un intervallo di dosaggio di 12 settimane alla 48a settimana, e nel 45% e nel 39% dei pazienti alla 96a settimana in HAWK e HARRIER rispettivamente. Tra i pazienti identificati come idonei al regime di trattamento ogni 12 settimane durante il primo intervallo di 12 settimane, l’85% e l’82% ha mantenuto tale intervallo di 12 settimane fino alla 48a settimana. Tra i pazienti in trattamento con intervallo ogni 12 settimane fino alla 48a settimana, l’82% e il 75% ha mantenuto lo stesso intervallo fino alla 96a settimana. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Variazione della VA dal basale (lettere) Settimane Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Variazione della VA dal basale (lettere) Settimane Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (ad esempio età, sesso, razza, acuità visiva al basale, spessore retinico al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione, stato del liquido) di ciascuno studio erano in genere coerenti con i risultati delle popolazioni complessive. La malattia in fase attiva è stata valutata tramite variazioni dell’acuità visiva e/o dei parametri anatomici, tra cui CST e/o presenza di IRF/SRF o liquido sub-RPE. La malattia in fase attiva è stata valutata nel corso degli studi. I parametri anatomici della malattia in fase attiva sono migliorati alla 48a settimana e alla 96a settimana per Beovu rispetto ad aflibercept (vedere “Effetti farmacodinamici”). La differenza percentuale nei pazienti con malattia in fase attiva alla 16a settimana è risultata essere statisticamente significativa con Beovu in confronto ad aflibercept (24% vs. 35% in HAWK, p=0,0013; 23% vs. 32% in HARRIER, p=0,0021). In entrambi gli studi Beovu ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale nell’endpoint secondario pre-specificato di efficacia dei risultati riportati dal paziente, misurati attraverso il National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). La significatività di questi cambiamenti è risultata essere simile a quella riportata negli studi pubblicati, corrispondente a un guadagno di 15 lettere in BCVA. I benefici relativi all’esito riportato dal paziente sono stati mantenuti nel secondo anno. Non sono state rilevate differenze clinicamente significative tra Beovu e aflibercept nei cambiamenti dal basale alla 48a settimana nel punteggio totale NEI VFQ-25 e per le sottoclassi (visione generale, dolore oculare, attività vicine, attività a distanza, vita sociale, salute mentale, difficoltà di ruolo, dipendenza, guida, visione a colori e visione periferica). I risultati dei bracci Beovu degli studi HAWK e HARRIER, in cui Beovu è stato somministrato ogni 4 settimane (mensilmente) per le prime 3 dosi (loading) seguite dalla dose di mantenimento ogni 12 o 8 settimane, sono stati replicati in uno studio di simulazione del modello farmacocinetico/farmacodinamico di popolazione in cui Beovu è stato somministrato ogni 6 settimane per le prime 2 o 3 dosi (loading) seguite da una dose di mantenimento ogni 12 o 8 settimane. In pazienti con nAMD, è stato esaminato un regime posologico di trattamento ed estensione (treatand-extend) per la fase di mantenimento nello studio TALON, uno studio di fase IIIb, a due bracci, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 64 settimane, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Beovu rispetto ad aflibercept 2 mg. 737 pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1, ad uno dei due bracci di trattamento, brolucizumab 6 mg o aflibercept 2 mg. Ai pazienti di entrambi i bracci di trattamento è stata somministrata la dose una volta ogni 4 settimane per le prime 3 iniezioni e poi un'iniezione dopo 8 settimane. Successivamente, gli intervalli di trattamento erano ogni 8 settimane, ogni 12 settimane o ogni 16 settimane, fino alla 60a o 62a settimana. Alla 64a settimana, rispetto al basale, la variazione media della BCVA è stata di +4,7 lettere ETDRS rispetto a +4,9 lettere ETDRS, rispettivamente, per Beovu e aflibercept 2 mg. I risultati degli intervalli di trattamento alla 64a settimanasono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3 Ultimo intervallo di trattamento senza malattia in fase attiva: percentuale di pazienti alla 64a settimana Braccio in studio Intervallo (settimane) Brolucizumab 6 mg n=366 Aflibercept 2 mg n=368 4 23,2% 41,8% 8 26,0% 22,0% 12 22,4% 23,9% 16 28,4% 12,2% 255 soggetti che avevano completato lo studio TALON sono stati arruolati in uno studio di estensione di TALON, ad un braccio, in aperto, della durata di 56 settimane e trattati con un regime posologico di trattamento ed estensione (treat-and-extend) con brolucizumab, senza una fase di carico e con un intervallo massimo di trattamento fino a 20 settimane. Alla 56a settimana, più del 50% dei 237 soggetti che avevano ricevuto almeno 2 iniezioni, si trovavano in un intervallo di trattamento di 16 settimane (24,9%) o 20 settimane (28,7%) e non presentavano malattia in fase attiva, mentre l'acuità visiva è stata mantenuta per tutto il periodo dello studio. DME La sicurezza e l’efficacia di Beovu sono state valutate in due studi di fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con braccio di controllo (KESTREL e KITE) in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare diabetico. In questi studi sono stati trattati un totale di 926 pazienti per due anni (558 con brolucizumab e 368 con aflibercept 2 mg). L’età dei pazienti variava da 23 a 87 anni, con un’età media di 63 anni. In entrambi gli studi, dopo le prime cinque dosi (settimane 0, 6, 12, 18 e 24), i pazienti trattati con brolucizumab sono stati trattati ogni 12 settimane, con la possibilità di modificare l’intervallo di dosaggio a 8 settimane in base all’attività della malattia. La malattia in fase attiva è stata valutata da un medico durante il primo intervallo di 12 settimane (alla 32a e 36a settimana) e ad ogni successiva visita di trattamento programmata. I pazienti che mostravano malattia in fase attiva (ad esempio acuità visiva diminuita, aumento del CST) in una qualsiasi di queste visite passavano ad un intervallo di trattamento di 8 settimane. Nel secondo anno del KITE, i pazienti che non mostravano malattia in fase attiva potevano passare ad un intervallo di trattamento di 16 settimane. Il confronto aflibercept è stato somministrato ogni 8 settimane dopo le prime 5 dosi mensili. Risultati L’endpoint primario di efficacia per gli studi era la variazione della BCVA dal basale alla 52a settimana, misurata mediante il punteggio in lettere ETDRS, con l’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept 2 mg. In entrambi gli studi, Beovu (somministrato ogni 12 settimane o ogni 8 settimane) ha dimostrato un’efficacia non inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane). I risultati di KESTREL e KITE hanno anche dimostrato la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept 2 mg per l'endpoint secondario chiave (variazione media dal basale della BVCA nel periodo dalla 40a settimana alla 52a settimana). I guadagni di acuità visiva osservati nel primo anno venivano mantenuti nel secondo anno. I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono mostrati di seguito nella tabella 4 e nella figura 2.

Tabella 4 Risultati dell’acuità visiva alla 52a e 100a settimananegli studi di fase III - KESTREL e KITE KESTREL KITE Risultato di efficacia Settimana Beovu (n=189) Aflibercept 2 mg (n=187) Differenza (95% CI) brolucizumab – aflibercept Beovu (n=179) Aflibercept 2 mg (n=181) Differenza (95% CI) brolucizumab– aflibercept Variazione in BCVA dal basale (misurata mediante il punteggio ETDRS in lettere) – LS media (SE) 52 9,2 (0,57) 10,5 (0,57) -1,3 (-2,9, 0,3) P <0,001a 10,6 (0,66) 9,4 0,66) 1,2 (-0,6, 3,1) P <0,001a 40-52 9,0 (0,53) 10,5 (0,53) -1,5 (-3,0, 0,0) P <0,001a 10,3 (0,62) 9,4 (0,62) 0,9 (-0,9, 2,6) P <0,001a 100 8,8 (0,75) 10,6 (0,75) -1,7 (-3,8, 0,4) 10,9 (0,85) 8,4 (0,85) 2,6 (0,2, 4,9) Guadagno dal basale di almeno 15 lettere in BCVA o BCVA ≥84 lettere (%) 52 36,0 40,1 -4,1 (-13,3, 5,9) 46,8 37,2 9,6 (-0,4, 20,2) 100 39,2 42,2 -3,0 (-12,5, 6,3) 50,4 36,9 13,6 (3,3, 23,5) BCVA: best corrected visual acuity - migliore acuità visiva corretta; le valutazioni della BCVA dopo l’inizio del trattamento alternativo del DME nell’occhio in studio sono state censurate e sostituite dall’ultimo valore prima dell’inizio di questo trattamento alternativo. ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study LS: least square SE: standard error a P-value riferito all’ipotesi di non-inferiorità con un margine di non-inferiorità di 4,0 letter

Figura 2 Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla 100a settimana negli studi KESTREL e KITE KESTREL KITE Questi guadagni di acuità visiva sono stati raggiunti con il 55% e il 50% dei pazienti trattati con Beovu ad un intervallo di dosaggio ogni 12 settimane fino alla 52a settimana, e con il 44% e il 37% dei pazienti trattati con Beovu ad un intervallo di dosaggio ogni 12 settimane o 12/16 settimane fino alla 100a settimana in KESTREL e KITE rispettivamente. Tra i pazienti identificati come idonei al regime di trattamento ogni 12 settimane durante il primo intervallo di 12 settimane, approssimativamente il 70% ha mantenuto almeno tale intervallo di 12 settimane fino alla 100a settimana in entrambi gli studi. In KITE, il 25% dei pazienti veniva trattato con Beovu ad un intervallo di dosaggio ogni 16 settimane fino alla 100a settimana. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Variazione della VA dal basale (lettere) Settimane Beovu 6mg (N=189) Aflibercept 2mg (N=187) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Variazione della VA dal basale (lettere) Settimane Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181)

Gli effetti del trattamento nei sottogruppi valutabili (ad esempio età, sesso, HbA1c basale, acuità visiva al basale, spessore del sottocampo centrale al basale, tipo di lesione da DME, durata del DME dalla diagnosi, stato del liquido retinico) di ciascuno studio erano generalmente coerenti con i risultati delle popolazioni complessive. In KESTREL e KITE, la malattia in fase attiva è stata valutata nel corso degli studi tramite variazioni dell’acuità visiva e/o dei parametri anatomici, tra cui CST e/o presenza di IRF/SRF. La riduzione del CST rispetto al basale è stata mantenuta fino alla 100a settimana. Alla 100a settimana, la percentuale di pazienti con IRF/SRF era inferiore nei pazienti trattati con Beovu (42% KESTREL e 41% KITE) rispetto ai pazienti trattati con aflibercept 2 mg (54% KESTREL e 57% KITE). Il punteggio di gravità della retinopatia diabetica (Diabetic retinopathy severity score - DRSS) è stato valutato negli studi KESTREL e KITE. Al basale, il 98,1% dei pazienti sia in KESTREL che in KITE aveva punteggi DRSS misurabili. Sulla base dell'analisi aggregata, Beovu ha mostrato la non inferiorità rispetto ad aflibercept 2 mg nella proporzione di soggetti con almeno un miglioramento di 2 livelli al punteggio DRSS dal basale alla 52a settimana, utilizzando un margine di non inferiorità del 10%. Le proporzioni valutate sono state rispettivamente del 28,9% e del 24,9% in Beovu e aflibercept 2 mg, risultando in una differenza di trattamento del 4,0% (IC 95%: [0,6, 8,6]). Alla 100a settimana, la percentuale di pazienti con un miglioramento ≥2 di livelli al punteggio DRSS dal basale alla 100a settimana era del 32,8% con Beovu e del 29,3% con aflibercept 2 mg nello studio KESTREL e del 35,8% con Beovu e del 31,1% con aflibercept 2 mg nello studio KITE. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Beovu in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’AMD neovascolare e il DME (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Beovu viene somministrato direttamente nel vitreo per esercitare effetti locali nell’occhio. Assorbimento e distribuzione Dopo la somministrazione intravitreale di 6 mg di brolucizumab per occhio a pazienti con nAMD, la media geometrica della Cmax del brolucizumab libero nel plasma era di 49,0 ng/ml (intervallo: da 8,97 a 548 ng/ml) ed è stata raggiunta in 1 giorno. Biotrasformazione ed eliminazione Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale e non sono stati condotti studi sul metabolismo. Quale frammento di anticorpo a catena singola, si prevede che il brolucizumab libero venga eliminato tramite l’eliminazione target-mediata attraverso il legame con il VEGF endogeno libero, mediante l’eliminazione renale passiva nonché mediante la metabolizzazione tramite proteolisi. In seguito alle iniezioni intravitreali, brolucizumab è stato eliminato con un’emivita sistemica apparente di 4,3 ± 1,9 giorni. Le concentrazioni erano generalmente vicine o inferiori al limite di quantificazione (<0,5 ng/ml) circa 4 settimane dopo la somministrazione nella maggior parte dei pazienti. Brolucizumab non si è accumulato nel siero quando è stato somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane. Popolazioni speciali Anziani Non ci sono state differenze rilevanti nella farmacocinetica sistemica dopo iniezione intravitreale in uno studio con 22 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 18 pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni e 3 pazienti di età ≥85 anni.

Insufficienza renale La farmacocinetica sistemica di brolucizumab è stata valutata in pazienti affetti da nAMD con funzione renale normale (≥90 ml/min [n=21]), con insufficienza renale lieve (da 60 a <90 ml/min [n=22]) o moderata (da 30 a <60 ml/min [n=7]). Mentre i valori medi di clearance sistemica per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata erano generalmente inferiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato alcun impatto significativo di insufficienza renale lieve e moderata sull’esposizione sistemica complessiva a brolucizumab. Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale severa (<30 ml/min). Insufficienza epatica Brolucizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. La compromissione epatica da lieve a severa non dovrebbe avere alcun impatto sull’esposizione sistemica complessiva a brolucizumab, poiché il metabolismo avviene attraverso la proteolisi e non dipende dalla funzione epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno o mutageno di brolucizumab. Nelle scimmie cynomolgus gravide, brolucizumab è stato somministrato per via intravitreale una volta ogni 4 settimane a livelli di dose che hanno portato ad esposizioni sistemiche massime 6 volte superiori a quelle nell'uomo alla dose massima raccomandata (basata sulla Cmax sierica). Non vi è stato alcun impatto sullo sviluppo embriofetale, sulla gravidanza o sul parto, né sulla sopravvivenza, sulla crescita o sullo sviluppo postnatale della prole. Tuttavia, in base al suo effetto farmacologico, brolucizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio-fetotossico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato Saccarosio Polisorbato 80 Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Siringa preriempita: 2 anni Flaconcino: 2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Siringa preriempita Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nel suo blister sigillato e nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’uso il blister non aperto può essere mantenuto a temperatura ambiente (sotto i 25°C) per un massimo di 24 ore.

Flaconcino Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’uso il flaconcino non aperto può essere mantenuto a temperatura ambiente (sotto i 25°C) per un massimo di 24 ore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita 0,165 ml di soluzione sterile in siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo con guarnizione di gomma bromobutilica a tenuta e protezione per la siringa costituita da una guarnizione bianca, rigida, anti manomissione, con un cappuccio grigio di gomma bromobutilica all’estremità che include un adattatore Luer lock. La siringa preriempita ha uno stantuffo ed un facilitatore per la presa di colore viola, ed è confezionata in un blister sigillato. La confezione contiene 1 siringa preriempita. Flaconcino 0,23 ml di soluzione sterile in flaconcino di vetro da 2 ml con tappo di gomma rivestito sigillato con un cappuccio di alluminio con un disco flip-off di plastica viola a strappo. La confezione contiene 1 flaconcino e 1 ago filtro smussato (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Siringa preriempita La siringa preriempita contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 6 mg. Il volume estraibile della siringa preriempita (0,165 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell’intero volume della siringa preriempita può provocare sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria e il medicinale in eccesso, spingere delicatamente lo stantuffo per allineare il bordo inferiore della cupola del tappo di gomma alla linea di misurazione nera sulla siringa (equivalente a 0,05 ml, ossia 0,5 mg di brolucizumab). La soluzione deve essere ispezionata visivamente dopo la rimozione dal frigorifero e prima della somministrazione. Se sono visibili particelle o opacità, la siringa preriempita non deve essere utilizzata e devono essere seguite le procedure di sostituzione appropriate. La siringa preriempita è sterile e monouso. Non usare se la confezione o la siringa preriempita sono danneggiate o scadute. Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Flaconcino Il flaconcino contiene un volume maggiore della dose raccomandata di 6 mg. Il volume estraibile del flaconcino (0,23 ml) non deve essere usato completamente. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di procedere all’iniezione. L’iniezione dell’intero volume del flaconcino può provocar

21 sovradosaggio. La dose d’iniezione deve essere impostata a 0,05 ml sulla linea di misurazione, ossia 6 mg di brolucizumab. La soluzione deve essere ispezionata visivamente dopo la rimozione dal frigorifero e prima della somministrazione. Se sono visibili particelle o torbidità, il flaconcino non deve essere utilizzato e devono essere seguite le procedure di sostituzione appropriate. Il contenuto del flaconcino e l’ago filtro sono sterili e monouso. Non usare se la confezione, il flaconcino o l’ago filtro sono danneggiati o scaduti. Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel foglio illustrativo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) della’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020 Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Svizzera Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Soluzione iniettabile in siringa preriempita Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgio Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 90429 Norimberga Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Soluzione iniettabile Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgio Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 90429 Norimberga Germania Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Spagna Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 Ljubljana, 1526 Sloveni

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • Su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima del lancio, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare il materiale educazionale finale con l'Autorità nazionale competente in ciascuno Stato Membro. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio garantisce che, a seguito di discussioni e accordi con l'Autorità nazionale competente in ciascuno Stato Membro in cui è commercializzat

Beovu, tutte le cliniche oftalmologiche in cui si prevede di utilizzare Beovu saranno fornite di una guida per il paziente in formato cartaceo e audio che includa i seguenti elementi chiave: • cos’è la degenerazione maculare neovascolare (umida) legata all’età e l’edema maculare diabetico; • cos’è Beovu, come funziona, come viene somministrato e cosa aspettarsi dal trattamento; • quali sono i passaggi successivi al trattamento con Beovu; • descrizione dei rischi tra cui aumento della pressione intraoculare, infiammazione intraoculare, vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica, distacco retinico e lacerazione della retina ed endoftalmite, e loro relativi segni e sintomi; segni e sintomi di immunogenicità; • raccomandazioni per il monitoraggio e gli esami richiesti: dopo iniezione intravitreale: misurazione dell'aumento della pressione intraoculare e della perfusione del nervo ottico; • come e quando rivolgersi urgentemente al professionista sanitario.