1. Denominazionedel medicinale
Bicalutamide Teva 50 mg, compresse rivestite con film
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 50 mg di bicalutamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 33,25 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film. Descrizione: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, biconvesse, con impresso su un lato “93” e sull’altro “220”.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato, in associazione con un analogo dell’ormone di liberazione dell’ormone luteinizzante (LHRH) o con la castrazione chirurgica.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Uomini adulti, compresi i pazienti anziani Una compressa da assumere una volta al giorno sempre alla stessa ora (solitamente al mattino o alla sera). Il trattamento deve essere iniziato 1 settimana prima della somministrazione di un analogo LHRH o contemporaneamente alla castrazione chirurgica. Danno renale Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con danno renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti che presentano una lieve compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave possono evidenziare un accumulo maggiore di bicalutamide (vedere paragrafo4.4). Popolazione pediatrica La Bicalutamide è controindicata nei bambini (vedere paragrafo 4.3).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso di Bicalutamide Teva è controindicato nelle donne e nei bambini (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
L’inizio del trattamento deve avvenire sotto il diretto controllo di uno specialista. La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata dal fegato. I dati disponibili indicano che la sua eliminazione potrebbe risultare più lenta nei pazienti con grave insufficienza epatica, che può portare ad un maggiore accumulo della sostanza. Di conseguenza, occorre prestare attenzione quando la bicalutamide viene somministrata a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Si deve tenere in considerazione il controllo periodico della funzionalità epatica per la possibilità di insorgenza di alterazioni a livello epatico. La maggior parte delle alterazioni insorgono durante i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide. Gravi alterazioni a livello epatico ed insufficienza epatica sono state osservate raramente con bicalutamide e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con la bicalutamide deve essere sospesa se le alterazioni sono gravi. La bicalutamide è un inibitore del citocromo P450 (CYP 3A4), si deve usare cautela quando si somministra in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide Teva, i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Si è osservata una riduzione della tolleranza al glucosio in uomini in trattamento con agonisti dell’LHRH. Ciò si può manifestare sottoforma di diabete o di perdita del controllo glicemico in pazienti con diabete mellito pre-esistente. Si deve perciò prendere in considerazione il monitoraggio della glicemia nei pazienti in trattamento con bicalutamide in associazione ad agonisti dell’LHRH Questo prodotto contiene 35 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non ci sono evidenze di alcuna interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra la bicalutamide e gli analoghi LHRH.
Gli studi in vitro indicano che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 e ha un'azione inibitoria più debole sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Nonostante le sperimentazioni cliniche che hanno impiegato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano dimostrato alcuna potenziale interazione farmacologica con la bicalutamide, l’esposizione media (AUC) al midazolam è aumentata fino all’80% dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per farmacicon un indice terapeutico ristretto, un simile aumento potrebbe essere rilevante. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) ed è necessaria cautela quando si prescrivono in concomitanza ciclosporina o bloccanti dei canali del calcio. Per questi prodotti, può rendersi necessaria una riduzione della dose, in particolare in caso di effettipotenziati o avversi. Per la ciclosporina, si raccomanda di controllare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con bicalutamide. Occorre una certa cautela durante la somministrazione concomitante di sostanze che possono inibire l’ossidazione della bicalutamide, per esempio farmaci contenenti ketoconazolo o cimetidina. In teoria ciò potrebbe dar luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che teoricamente potrebbero portare ad un aumento degli effetticollaterali. Neglli studi in vitro è stato dimostrato che la bicalutamide è in grado di rimuovere il warfarin, anticoagulante cumarinico, dai siti di legame sulle proteine. Quindi, nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un monitoraggio frequente e regolare del tempo di protrombina dopo l’inizio della somministrazione di bicalutamide. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di Bicalutamide Teva con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta, come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
La bicalutamide è controindicata nelle donne, quindi non va somministrata né in gravidanza né durante l’allattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
E' improbabile che Bicalutamide Teva di per sé influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari. Tuttavia, si deve notare che occasionalmente si può manifestare sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
In questa sezione gli eventi avversi sono classificati come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, ≤1/100); raro (≥1/10.000, ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: anemi
Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità, angioedema e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatrici Comune: diminuzione della libido, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri Comune: sonnolenza Patologie vascolari Molto comune: vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: malattia polmonare interstiziale a (sono stati riportati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Molto comune: dolore addominale, costipazione, nausea Comune: dispepsia, flatulenza Patologie epatobiliari Comune: epatotossicità, ittero, ipertransaminasemiab Raro: insufficienza epatica (sono stati riportati esiti fatali)c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza cutanea,prurito, eruzione cutanea Rari: reazioni di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Molto comune: ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto comune: ginecomastia, dolorabilità mammariacd Comune: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: astenia, edema Comune: dolore toracico Patologie cardiache Comune: infarto del miocardioe (sono stati riportati esiti fatali), insufficienza cardiacae Non nota: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Esami diagnostici Comune: aumento di peso a Elencata come una reazione indesiderata da farmaco in seguito alla revisione dei dati di postmarketing. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi indesiderati riportati di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi clinici EPC.
b Le alterazioni a livello epatico raramente sono di grave entità e sono risultate spesso di natura transitoria; si sono risolte o sono migliorate proseguendo la terapia o dopo la sua interruzione. c Elencata come una reazione indesiderata da farmaco in seguito alla revisione dei dati di post-marketing. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi indesiderati riportati di insufficienza epatica in pazienti che hanno ricevuto il trattamento nel braccio in aperto ricevente bicalutamide 150 mg negli studi clinici EPC. d Tali effettipossono essere ridotti con una concomitante castrazione. e Osservato in uno studio farmaco-epidemiologico degli agonisti LHRH e anti-androgeni usati nel trattamento del cancro della prostata. Il rischio sembra essere aumentato quando Bicalutamide Teva 50 mg è stato usato in combinazione con agonisti LHRH, ma non c’è stato alcun aumento del rischio quando Bicalutamide Teva 150 mg è stato usato come monoterapia per il trattamento del cancro della prostata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli esseriumani. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio e il trattamento dovrà essere sintomatico. La dialisi può non essere d’aiuto in quanto la bicalutamide è altamente legata alle proteine plasmatiche e non si recupera immodificata nelle urine. È indicato un trattamento generale di sostegno, comprendente un frequente monitoraggio delle funzioni vitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:antiandrogeni Codice ATC: L02BB03 Meccanismo d’azione La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo senza altre attività endocrine. Si lega ai recettori degli androgeni senza attivare l’espressione del gene e quindi inibisce la stimolazione da parte degli androgeni. Tale inibizione determina a sua volta la regressione dei tumori prostatici. In alcuni pazienti, l’interruzione della terapia può provocare la sindrome di astinenza da antiandrogeni. La bicalutamide è un racemo, il cui enantiomero R è responsabile della maggior parte dell’attività antiandrogena.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbiment
La bicalutamide è ben assorbita dopo la somministrazione per via orale. Il cibo ha dimostrato di non influire in modo significativo sulla biodisponibilità della bicalutamide. L’enantiomero S viene rapidamente escreto,se paragonato all’enantiomero R. L’emivita di eliminazione plasmatica è approssimativamente di una settimana. Distribuzione Dopo una somministrazione quotidiana regolare, la concentrazione plasmatica dell’enantiomero R, se paragonata a quella dell’enantiomero S, è approssimativamente 10 volte più alta a causa della sua lunga emivita di eliminazione. Dopo l’assunzione di una dose quotidiana di 50 mg, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’enantiomero R raggiungono approssimativamente i 9 μg/ml. Della quantità totale di enantiomeri presenti nel plasma allo stato stazionario, il 99% rappresentato da enantiomero R è responsabile dell’azione terapeutica. Biotrasformazione ed eliminazione L’età,l’insufficienza renale oppure una insufficienza epatica da lieve a moderata non hanno alcuna influenza sulle proprietà farmacocinetiche dell’enantiomero R. È stato dimostrato che l’eliminazione plasmatica dell’enantiomero R è più lenta nei pazienti con insufficienza epatica grave. La bicalutamide si lega alle proteine: (racemo 96%, enantiomero R più del 99%) e viene ampiamente metabolizzata (attraverso l’ossidazione e la glucuronidazione): i metaboliti vengono escretiin ugual misura attraverso i reni e la bile.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli animali da esperimento e negli uomini, la bicalutamide è un antagonista puro e potente dei recettoridegli androgeni. La principale azione farmacologica secondaria è costituita dall’induzione dell’ossidasi a funzione mista dipendente dal CYP450 nelfegato. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide, e includono involuzione dei tessuti androgenodipendenti, iperplasia e neoplasia o tumore della tiroide, del fegato e delle cellule di Leydig, problemi nella differenziazione sessuale dei figli maschi e compromissione reversibile della fertilità nei pazienti di sesso maschile. Gli studi sulla genotossicità non hanno rilevato alcun potenziale mutageno. Tutti gli eventi avversi rilevati negli studi condotti su animali sono ritenuti specie-specifici e senza alcuna rilevanza per l’essere umano nell’ambito dei trattamenti clinici indicati.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Parte interna della compressa: Cellulosa microcristallina Povidone Croscarmellosa sodica Sodio lauril solfato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellos
Polidestrosio Titanio diossido Macrogol 4000
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister trasparente in PVC/PVdC/Al,scatola di cartone. 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare..
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in
COMMERCIO Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 - 20154 Milano
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissionein
COMMERCIO 038352011 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352023 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352035 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352047 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 40 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352050 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352062 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352074 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352086 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352098 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352100 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
9. Data della primaautorizzazione/rinnovo
DELL’AUTORIZZAZIONE 7 agosto 2008
10. Data di revisione del testo
Settembre 2012
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazionedel medicinale
Bicalutamide Teva 150 mg, compresse rivestite con film
2. Composizionequalitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 150 mg di bicalutamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 99,75 mg di lattosio anidro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film. Descrizione: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, biconvesse, con impresso su un lato “BCL” e lisce sull’altro lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Le compresse di Bicalutamide Teva 150 mg sono indicate come monoterapia o come terapia adiuvante in caso di prostatectomia radicale o radioterapia, in pazienti affetti da carcinoma prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione della patologia (vedere paragrafo 5.1.).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Uomini adulti, compresi i pazienti anziani Una compressa da assumere una volta al giorno sempre alla stessa ora (solitamente al mattino o alla sera). Il trattamento deve avere una durata minima di 2 anni o fino a progressione della malattia. Danno renale Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con danno renale Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti che presentano una lieve compromissione epatica. I pazienti con compromissione epatica da moderata a grave possono evidenziare un accumulo maggiore di bicalutamide (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La bicalutamide è controindicata nei bambini (vedere paragrafo 4.3).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso di Bicalutamide Teva è controindicato nelle donne e nei bambini (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
L’inizio del trattamento deve avvenire sotto il diretto controllo di uno specialista. La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata dal fegato. I dati disponibili indicano che la sua eliminazione potrebbe risultare più lenta nei pazienti con una grave insufficienza epatica, che può portare ad un maggiore accumulo della sostanza. Di conseguenza, occorre prestare attenzione quando la bicalutamide viene somministrata a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Si deve tenere in considerazione il controllo periodico della funzionalità epatica per la possibilità di insorgenza di alterazioni a livello epatico. La maggior parte delle alterazioni insorgono durante i primi 6 mesi di trattamento con bicalutamide. Gravi alterazioni a livello epatico ed insufficienza epatica sono state osservate raramente con bicalutamide e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con la bicalutamide deve essere sospesa se le alterazioni sono gravi. La bicalutamide è un inibitore del citocromo P450 (CYP 3A4), si deve usare cautela quando si somministra in concomitanza a farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide Teva, i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Per i pazienti che presentano una oggettiva progressione della patologia e un livello di PSA elevato, deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con la bicalutamide. Questo prodotto contiene 105 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi in vitro indicano che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 e ha un'azione inibitoria più debole sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6. Nonostante le sperimentazioni cliniche che hanno impiegato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano dimostrato alcuna potenziale interazione farmacologica con la bicalutamide, l’esposizione media (AUC) al midazolam è aumentata fino all’80% dopo la somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per farmacicon un indice terapeutico ristretto, un simile aumento potrebbe essere rilevante.
Di conseguenza, la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) e si richiede cautela quando si prescrivono in concomitanza ciclosporina o bloccanti dei canali del calcio. Per questi prodotti, può rendersi necessaria una riduzione della dose, in particolare in caso di effettipotenziati o avversi. Per la ciclosporina, si raccomanda di controllare strettamente le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche dopo l’inizio o l’interruzione della terapia con bicalutamide. Occorre una certa cautela durante la somministrazione concomitante di sostanze che possono inibire l’ossidazione della bicalutamide, per esempio farmaci contenenti ketoconazolo o cimetidina. In teoria ciò potrebbe dar luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che teoricamente potrebbero portare ad un aumento degli effetticollaterali. Negli studi in vitro è stato dimostrato che la bicalutamide è in grado di rimuovere il warfarin, anticoagulante cumarinico, dai siti di legame sulle proteine. Quindi, nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un monitoraggio frequente e regolare del tempo di protrombina dopo l’inizio della somministrazione di bicalutamide. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di Bicalutamide Teva con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta, come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
La bicalutamide è controindicata nelle donne, quindi non va somministrata né in gravidanza né durante l’allattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
E' improbabile che Bicalutamide Teva di per sé influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari. Tuttavia, si deve notare che occasionalmente si può manifestare sonnolenza. I pazienti che presentano tale effetto devono prestare cautela.
4.8 Effetti indesiderati
In questa sezione gli eventi avversi sono classificati come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, ≤1/100); raro (≥1/10.000, ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità, angioedema e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatric
Comune: diminuzione della libido, depressione Patologie cardiache Non nota: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, sonnolenza Patologie vascolari Comune: vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: malattia polmonare interstiziale a (sono stati riportati esiti fatali) Patologie gastrointestinali Comune: dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea Patologie epatobiliari Comune: epatotossicità, ittero, ipertransaminasemiab Raro: insufficienza epatica c (sono stati riportati esiti fatali) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: eruzione cutanea Comune: alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza cutanead ,prurito Rari: reazioni di fotosensibilità Patologie renali e urinarie Comune: ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Molto comune: ginecomastia, dolorabilità mammariae Comune: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: astenia Comune: dolore toracico, edema Esami diagnostici Comune: aumento di peso a Elencata come una reazione indesiderata da farmaco in seguito alla revisione dei dati di postmarketing. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi indesiderati riportati di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi clinici EPC. b Le alterazioni a livello epatico raramente sono di grave entità e sono risultate spesso di natura transitoria; si sono risolte o sono migliorate proseguendo la terapia o dopo la sua interruzione. c Elencata come una reazione indesiderata da farmaco in seguito alla revisione dei dati di post-marketing. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi indesiderati riportati di insufficienza epatica in pazienti che hanno ricevuto il trattamento nel braccio in aperto ricevente bicalutamide 150 mg negli studi clinici EPC. d Date le convenzioni di codifica usate negli studi clinici EPC,gli eventi indesiderati di “cute secca” sono staticodificati con il termine COSTART come ‘rash’. Pertanto non può esser
determinato alcun descrittore di frequenza separato per la bicalutamide 150 mg, tuttavia viene ipotizzata la stessa frequenza utilizzata per la dose da 50 mg. e La maggior parte dei pazienti che ricevono la bicalutamide 150 mg in monoterapia manifestano ginecomastia e/o dolore alla mammella. Negli studi questi sintomi sono stati ritenuti gravi in una percentuale di pazienti fino al 5%. La ginecomastia potrebbe non risolversi spontaneamente in seguito all’interruzione della terapia, particolarmente dopo un trattamento prolungato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli esseriumani. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio e il trattamento dovrà essere sintomatico. La dialisi può non essere d’aiuto in quanto la bicalutamide è altamente legata alle proteine plasmatiche e non si recupera immodificata nelle urine. È indicato un trattamento generale di sostegno, comprendente un frequente monitoraggio delle funzioni vitali.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:anti-androgeni. Codice ATC: L02BB03 Meccanismo d’azione La bicalutamide è un anti-androgeno non steroideo senza altre attività endocrine. Si lega ai recettori degli androgeni senza attivare l’espressione genica e quindi inibisce la stimolazione da parte degli androgeni. Tale inibizione determina a sua volta la regressione dei tumori prostatici. In alcuni pazienti, l’interruzione della terapia può provocare la sindrome di astinenza da antiandrogeni. La bicalutamide è un racemo, il cui enantiomero R è responsabile della maggior parte dell’attività anti-androgena. Efficacia e sicurezza clinica La bicalutamide 150 mg è stata studiata come trattamento di pazienti con carcinoma prostatico non metastatico localizzato (stadio T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (stadio T3-T4, qualsiasi stadio N, T1-T2, N+, M0) mediante un’analisi combinata di 3 studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, in 8113 pazienti. In tali studi, il farmaco è stato somministrato come terapia ormonale immediata o come terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radiazioni a fasciesterni). Dopo un follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% dei pazienti trattaticon bicalutamide e il 30,7% e dei pazienti trattati con placebo hanno evidenziato segni oggettivi di progressione della patologia. Nella maggior parte dei gruppi di pazienti è stata osservata una riduzione del rischio di progressione oggettiva della patologia , ma è stata più evidente nei pazienti a maggiore rischio di progressione. Di conseguenza, i medici possono decidere che la strategia terapeutic
ottimale per i pazienti a basso rischio di progressione della patologia, specialmente nel trattamento adiuvante successivo alla prostatectomia radicale, possa consistere nella posticipazione della terapia ormonale fino alla comparsa di progressione. Non è stata rilevata alcuna differenza di sopravvivenza globale dopo un follow-up mediano di 7,4 anni, con una mortalità del 22,9% (HR = 0,99; intervallo di confidenza al 95%, da 0,91a 1,09). Tuttavia, l’analisi esplorativa per sottogruppi ha evidenziato alcune tendenze. Nelle tabelle seguenti sono riassunti i dati della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale dei pazienti affetti da patologia in stadio localmente avanzato. Tabella 1 Sopravvivenza libera da progressione in caso di patologia localmente avanzata, per sottogruppo di terapia Popolazione analizzata Eventi (%) in pazienti con bicalutamide Eventi (%) in pazienti con placebo Hazard ratio (95% CI) Attenta sorveglianza 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Radioterapia 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Prostatectomia radicale 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) Tabella 2 Sopravvivenza globale in caso di patologia localmente avanzata, per sottogruppo di terapia Popolazione analizzata Decessi (%) in pazienti con bicalutamide Decessi (%) in pazienti con placebo Hazard ratio (95% CI) Attenta sorveglianza 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66-1,01) Radioterapia 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Prostatectomia radicale 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) Nei pazienti con patologia localizzata e che hanno assunto la bicalutamide in monoterapia, non è stata rilevata una differenza significativa per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione. Tali pazienti hanno, altresì, evidenziato la tendenza a presentare un tasso di sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti trattati con il placebo (HR = 1,16; intervallo di confidenza al 95%, da 0,99 a 1,37). Di conseguenza, il profilo rischio-beneficio della bicalutamide non è ritenuto favorevole per questo gruppo di pazienti. L’efficacia della bicalutamide nella formulazione da 150 mg per il trattamento dei pazienti affetti da un carcinoma prostatico localmente avanzato e non metastatico, per i quali era indicata una terapia ormonale di prima linea, è stata valutata separatamente,utilizzando la metanalisi di 2 studi condotti su un totale di 480 pazienti affetti da carcinoma prostatico non metastatico (M0) e mai trattati in precedenza. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza (HR=1,05 (intervallo di confidenza=0,81-1,36), p=0,669) o nell’intervallo fino alla progressione (HR=1,20 (intervallo di confidenza 0,961,51), p=0,107) fra il gruppo trattato con bicalutamide 150 mg e il gruppo trattato con la castrazione. Per quanto concerne la qualità di vita, è stata rilevata una tendenza generale a favore della bicalutamide 150 mg, rispetto alla castrazione; i sottogruppi che hanno evidenziato questi dati dimostravano un desiderio sessuale (p = 0,029) e una forma fisica (p = 0,046) significativamente migliori.
L’analisi combinata di 2 studi clinici condotti su 805 pazienti affettida carcinoma prostatico metastatico, mai trattati in precedenza e con un tasso di mortalità previsto pari al 43%, ha dimostrato che la terapia con bicalutamide 150 mg risulta essere meno efficace rispetto alla castrazione per quanto concerne il tempo di sopravvivenza (HR = 1,30 [intervallo di confidenza 1,04 - 1,65]). La differenza stimata è di 42 giorni, mentre il tempo di sopravvivenza medio è pari a 2 anni.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento La bicalutamide è ben assorbita dopo la somministrazione per via orale. Il cibo ha dimostrato di non influire in modo significativo sul livello di biodisponibilità della bicalutamide. L’enantiomero S viene rapidamente escreto,se paragonato all’enantiomero R. L’emivita di eliminazione plasmatica è approssimativamente di una settimana. Distribuzione Dopo una somministrazione quotidiana regolare, la concentrazione plasmatica dell’enantiomero R, se paragonata a quella dell’enantiomero S, è approssimativamente 10 volte più alta a causa della sua lunga emivita di eliminazione. Dopo l’assunzione di una dose quotidiana di 150 mg, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’enantiomero R raggiungono approssimativamente 22 μg/ml. Della quantità totale di enantiomeri presenti nel plasma allo stato stazionario, il 99% rappresentato da enantiomero R è responsabile dell’azione terapeutica. Biotrasformazione ed eliminazione L’età,l’insufficienza renale oppure una insufficienza epatica da lieve a moderata non hanno alcuna influenza sulle proprietà farmacocinetiche dell’enantiomero R. È stato dimostrato che l’eliminazione plasmatica dell’enantiomero R è più lenta nei pazienti con insufficienza epatica grave. La bicalutamide si lega alle proteine: (racemo 96%, enantiomero R più del 99%) e viene ampiamente metabolizzata (attraverso l’ossidazione e la glucuronidazione): i metaboliti vengono escretiin ugual misura attraverso i reni e la bile.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli animali da esperimento e negli uomini, la bicalutamide è un antagonista puro e potente dei recettoridegli androgeni. La principale azione farmacologica secondaria è costituita dall’induzione dell’ossidasi a funzione mista dipendente dal CYP450 nelfegato. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide, e includono involuzione dei tessuti androgenodipendenti, iperplasia / neoplasia / tumore della tiroide, del fegato e delle cellule di Leydig, problemi nella differenziazione sessuale dei figli maschi e compromissione reversibile della fertilità nei pazienti di sesso maschile. Gli studi sulla genotossicità non hanno rilevato alcun potenziale mutageno. Tutti gli eventi avversi rilevati negli studi condotti su animali sono ritenuti specie-specifici e senza alcuna rilevanza per l’essere umano nell’ambito dei trattamenti clinici indicati.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Parte interna della compressa:
Cellulosa microcristallina Povidone Croscarmellosa sodica Sodio lauril solfato Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Ipromellosa Polidestrosio Titanio diossido Macrogol 4000
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister trasparente in PVC/PVdC/Al, scatola di cartone. 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in
COMMERCIO Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano
8. Numero(i) dell’autorizzazione (delleautorizzazioni)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 038352112 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352124 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352136 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352148 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 40 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352151 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352163 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352175 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352187 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038352199 - "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/A
9. Data della primaautorizzazione/rinnovo
DELL’AUTORIZZAZIONE 7 agosto 2008
10. Data di revisione del testo
Settembre 2012.