BIMERVAX

1. Denominazione del medicinale

BIMERVAX emulsione iniettabile Vaccino anti-COVID-19 (ricombinante, adiuvato)

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Flaconcino multidose contenente 10 dosi da 0,5 mL o un flaconcino monodose contenente 1 dose da 0,5 mL. Una dose (0,5 mL) contiene 40 microgrammi di selvacovatein, adiuvata con SQBA. Selvacovatein è un eterodimero di fusione del dominio legante il recettore (Receptor Binding Domain, RBD) della proteina spike (S) ricombinante del virus SARS-CoV-2 (ceppi B.1.351 e B.1.1.7), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando un vettore di espressione plasmidico in una linea cellulare CHO. Per ciascuna dose da 0,5 mL l’adiuvante SQBA contiene: squalene (9,75 mg), polisorbato 80 (1,18 mg), trioleato di sorbitano (1,18 mg), sodio citrato (0,66 mg), acido citrico (0,04 mg) e acqua per preparazioni iniettabili. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Emulsione iniettabile (iniettabile). Emulsione omogenea di colore bianco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

BIMERVAX è indicato come dose di richiamo per l’immunizzazione attiva per la prevenzione di COVID-19 in soggetti di età pari o superiore a 16 anni dopo che abbiano precedentemente ricevuto un vaccino anti-COVID-19 a mRNA (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’uso di questo vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Soggetti di età pari o superiore a 16 anni Deve essere somministrata una singola dose (0,5 mL) di BIMERVAX per via intramuscolare almeno 6 mesi dopo il precedente vaccino anti-COVID-19 a mRNA (vedere paragrafo 5.1). BIMERVAX può essere somministrato almeno 6 mesi dopo una precedente dose di richiamo con BIMERVAX.

Soggetti immunocompromessi A soggetti severamente immunocompromessi possono essere somministrate dosi aggiuntive in conformità con le raccomandazioni ufficiali; vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Popolazione anziana Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei soggetti anziani di età ≥ 65 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BIMERVAX nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione BIMERVAX è solo per somministrazione intramuscolare, preferibilmente nel muscolo deltoide del braccio. Non somministrare questo vaccino per via intravascolare, sottocutanea o intradermica. Non miscelare il vaccino nella stessa siringa con altri vaccini o medicinali. Per le precauzioni da adottare prima della somministrazione del vaccino, vedere paragrafo 4.4. Per le istruzioni sulla manipolazione e lo smaltimento del vaccino, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità e anafilassi Sono stati segnalati eventi di anafilassi con i vaccini anti-COVID-19. In caso di reazione anafilattica in seguito alla somministrazione del vaccino, devono essere sempre disponibili un trattamento medico e una supervisione adeguati. Si raccomanda un’attenta osservazione per almeno 15 minuti dopo il vaccino. Non deve essere somministrata alcuna ulteriore dose di vaccino a coloro i quali abbiano manifestato anafilassi dopo una precedente dose di BIMERVAX. Reazioni correlate all’ansia Reazioni correlate all’ansia, comprese reazioni vasovagali (sincope), iperventilazione o reazioni correlate allo stress possono verificarsi in associazione alla vaccinazione come risposta psicogena all’iniezione dell’ago. È importante adottare precauzioni per evitare lesioni da svenimento. Malattia concomitante La vaccinazione deve essere posticipata nei soggetti affetti da malattia febbrile acuta severa o infezione acuta. La presenza di un’infezione minore e/o febbre bassa non deve ritardare la vaccinazione.

Trombocitopenia e disturbi della coagulazione Come per altre iniezioni intramuscolari, il vaccino deve essere somministrato con cautela in soggetti che ricevono una terapia anticoagulante o in quelli affetti da trombocitopenia o qualsiasi disturbo della coagulazione (come l’emofilia), a causa della possibilità di sanguinamento o lividura dopo una somministrazione intramuscolare in tali soggetti. Soggetti immunocompromessi Sono disponibili dati limitati sull'immunogenicità e sulla sicurezza del vaccino quando somministrato a soggetti immunocompromessi, compresi quelli che ricevono una terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia di BIMERVAX potrebbe essere inferiore nei soggetti immunocompromessi. Durata della protezione La durata della protezione offerta dal vaccino non è nota in quanto è ancora in fase di determinazione tramite sperimentazioni cliniche in corso. Limitazioni dell’efficacia del vaccino Come con qualsiasi vaccino, la vaccinazione con BIMERVAX potrebbe non proteggere tutti coloro che ricevono il vaccino. Eccipienti con effetti noti Potassio Questo vaccino contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’. Sodio Questo vaccino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Polisorbato 80 Questo vaccino contiene 1,18 mg di polisorbato 80 in ogni dose. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. La somministrazione concomitante di BIMERVAX con altri vaccini non è stata studiata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi è alcuna esperienza con l’uso di BIMERVAX nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di BIMERVAX durante la gravidanza deve essere presa in considerazione solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi per la madre e il feto.

Allattamento Non è noto se BIMERVAX sia escreto nel latte materno. Non si ritiene che BIMERVAX possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a BIMERVAX di donne che allattano è trascurabile. Fertilità Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

BIMERVAX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, alcuni degli effetti menzionati al paragrafo 4.8 possono influire temporaneamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni segnalate dopo una dose di richiamo con BIMERVAX in soggetti che hanno ricevuto una serie primaria con vaccino anti-COVID-19 a mRNA sono state dolore in sede di iniezione (82,8%), cefalea (30,8%), stanchezza (31,1%) e mialgia (20,6%). La durata mediana delle reazioni avverse locali e sistemiche è stata di 1-3 giorni. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata entro 3 giorni dalla vaccinazione ed è stata di severità da lieve a moderata. Le reazioni avverse più comuni segnalate dopo una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX come quarta dose sono state dolore in sede di iniezione (79,9%), cefalea (25,0%) e stanchezza (25,0%). La durata mediana delle reazioni avverse locali e sistemiche è stata di 1-3 giorni. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata entro 3 giorni dalla vaccinazione ed è stata di severità da lieve a moderata. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza illustrato di seguito si basa sui dati di sicurezza aggregati generati nell’ambito di due sperimentazioni cliniche di fase 2b e di fase 3 su un totale di 3192 soggetti di età pari o superiore a 16 anni che hanno ricevuto una dose di richiamo di BIMERVAX a distanza di almeno 3 mesi da un precedente vaccino anti-COVID-19. La durata mediana del follow-up di sicurezza è stata di 12 mesi per l’99,4% dei soggetti e di 6 mesi per il 0,6% dei soggetti. La sicurezza di una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX come quarta dose è stata valutata in 288 soggetti, di età pari o superiore a 18 anni, che avevano completato 3 dosi di vaccino anti-COVID19 a mRNA (tozinameran) o 2 dosi di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) e 1 dose di BIMERVAX e hanno ricevuto una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX tra 6 e 12 mesi dopo la terza dose precedente. Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito in base alle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescent

Tabella 1: Reazioni avverse derivanti dagli studi clinici su BIMERVAX in soggetti di età pari o superiore a 16 anni Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Linfoadenopatiaa Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Sonnolenza Parestesia Ipoestesia Patologie cardiache Pericarditec Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito Nausea Odinofagia Dolore addominaleb Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Orticaria Sudorazione fredda Eruzione cutanea Eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore in sede di iniezione Stanchezza Tumefazione in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione Indurimento in sede di iniezione Piressia Dolore ascellare Brividi Astenia Malessere Prurito in sede di iniezione Lividura in sede di iniezione Ipersensibilità in sede di iniezione a Questo termine includeva anche gli eventi segnalati come linfoadenite b Questo termine includeva anche gli eventi segnalati come dolore addominale alto e basso c Sulla base di un singolo evento durante gli studi clinici Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V, includendo il numero di lotto se disponibile.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali e un possibile trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vaccini, vaccini Covid-19, codice ATC: J07BN04 Meccanismo d’azione BIMERVAX è un vaccino a base di proteine ricombinanti il cui principio attivo (antigene) è il dimero di fusione del dominio legante il recettore (RBD) della proteina spike (S) ricombinante del virus SARS-CoV-2. Dopo la somministrazione, viene generata una risposta immunitaria, a livello sia umorale che cellulare, contro l’antigene RBD di SARS-CoV-2. Gli anticorpi neutralizzanti contro il dominio RBD di SARS-CoV-2 impediscono il legame di RBD al suo target cellulare ACE2,

7 bloccando così la fusione di membrana e l’infezione virale. Inoltre, BIMERVAX induce una risposta immunitaria delle cellule T antigene-specifiche, che può contribuire alla protezione contro COVID-19. Efficacia L’efficacia di BIMERVAX è stata dedotta tramite immunobridging delle risposte immunitarie a un vaccino anti-COVID-19 autorizzato, per il quale l’efficacia vaccinale è stata stabilita. Immunogenicità L’immunogenicità di BIMERVAX è stata valutata in una sperimentazione clinica cardine multicentrica di fase 2b (Studio HIPRA-HH-2) e in una sperimentazione clinica multicentrica di fase 3 (Studio HIPRA-HH-5). HIPRA-HH-2 Lo studio HIPRA-HH-2 è una sperimentazione clinica di non inferiorità di fase 2b, in doppio cieco, randomizzata, con controllo attivo, multicentrica, per valutare l’immunogenicità e la sicurezza di una vaccinazione di richiamo con BIMERVAX rispetto al vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran), in adulti completamente vaccinati contro COVID-19 con un vaccino a mRNA almeno 6 mesi prima dell’arruolamento. Questa sperimentazione clinica di fase 2b ha escluso soggetti in gravidanza, soggetti immunocompromessi o che avevano ricevuto immunosoppressori entro 12 settimane, nonché soggetti con precedente COVID-19. Ai soggetti era stato inoltre richiesto un intervallo minimo di 3 mesi dopo la somministrazione di qualsiasi immunoterapia (anticorpi monoclonali, plasma) prima dello studio. In totale sono stati vaccinati 765 soggetti; 513 soggetti hanno ricevuto BIMERVAX e 252 soggetti hanno ricevuto il vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran). Sono stati analizzati 751 soggetti in totale (504 soggetti con BIMERVAX e 247 soggetti con vaccino anti-COVID-19 a mRNA), escludendo quelli risultati positivi a COVID-19 entro 14 giorni dal richiamo. La randomizzazione era stratificata per fascia di età (18–64 anni rispetto a ≥ 65 anni). L’età mediana era di 42 anni (intervallo: 19-76 anni), con intervalli di età simili in entrambi i bracci di vaccino, inclusi il 7,4% e il 7,1% di soggetti di età pari o superiore a 65 anni rispettivamente nei gruppi BIMERVAX e vaccino antiCOVID-19 a mRNA. L’immunogenicità di una dose di richiamo di BIMERVAX si basava su una valutazione dei titoli medi geometrici (Geometric Mean Titres, GMT) degli anticorpi neutralizzanti, misurata mediante un saggio di neutralizzazione mediante pseudovirioni (Pseudovirion-Based Neutralisation Assay, PBNA) contro il ceppo SARS-CoV-2 (D614G), varianti Beta, Delta e Omicron BA.1. Il rapporto GMT è il risultato tra i valori GMT (ID50) del vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) e quelli di BIMERVAX. La non inferiorità di BIMERVAX al vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) è stabilita se il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 95% del rapporto GMT è < 1,4. La superiorità di BIMERVAX al vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) è stabilita se il limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95% del rapporto GMT vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran)/BIMERVAX è < 1,0 (vedere Tabella 2, colonna Rapporto GMT). Tabella 2: Rapporto GMT dopo la dose di richiamo per BIMERVAX rispetto al vaccino antiCOVID-19 a mRNA (tozinameran) con titoli di neutralizzazione (PBNA) contro SARS-CoV-2 (ceppo D614G), Beta, Delta e Omicron BA.1 nei giorni 14, 28, 98 e 182 dopo la dose di richiamo (per la popolazione del protocollo) BIMERVAX N=504 Vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) N=247 Vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) / BIMERVAX GMT IC al 95% GMT IC al 95% Rapporto GMT; (IC al 95%) 14 giorni dopo il richiamo Ceppo D614G 1 949,44 1 696,03; 2 240,72 3 302,34 2 793,60; 3 903,73 1,69 (1,44; 2,00)

Beta 4 268,18 3 701,04; 4 922,21 2 608,59 2 188,98; 3 108,63 0,61 (0,51; 0,73) Delta 1 459,98 1 282,22; 1 662,37 1 473,73 1 253,18; 1 733,10 1,01 (0,85; 1,20) Omicron BA.1 2 032,63 1 773,66; 2 329,40 1 209,23 1 019,34; 1 434,50 0,59 (0,50; 0,71) 28 giorni dopo il richiamo Ceppo D614G 2 241,24 1 949,80; 2 576,24 2 947,35 2 494,84; 3 481,94 1,32 (1,12; 1,55) Beta 3 754,90 3 255,80; 4 330,50 2 437,02 2 046,38; 2 902,22 0,65 (0,54; 0,78) Delta 1 706,85 1 498,96; 1 943,58 1 508,08 1 283,26; 1 772,30 0,88 (0,74; 1,05) Omicron BA.1 1 516,12 1 322,89; 1 737,58 987,53 833,05; 1 170,66 0,65 (0,54; 0,78) 98 giorni dopo il richiamo ((N: BIMERVAX: 78; N: tozinameran: 42 come da sottogruppo del protocollo) Ceppo D614G 1 193,17 931,14; 1 528,94; 1 054,61 761,88; 1 459,83 0,88 (0,60; 1,30) Beta 1 980,37 1 526,63; 2 568,98 1 150,92 815,99; 1 623,32 0,58 (0,39; 0,88) Delta 1 981,10 1 547,00; 2 537,02 1 014,07 730,25; 1 408,20 0,51 (0,35; 0,76) Omicron BA.1 668,25 514,73; 867,56 400,71 283,27; 566,83 0,60 (0,40; 0,91) 182 giorni dopo il richiamo Ceppo D614G 1 213,44 1 055,38; 1 395,17 752,09 636,46; 888,74 0,62 (0,53; 0,73) Beta 2 554,58 2 214,40; 2 947,01 1 774,54 1 489,68; 2 113,88 0,69 (0,58; 0,83) Delta 2 306,86 2 025,18; 2 627,72 1 256,46 1 068,85; 1 477,02 0,54 (0,46; 0,65) Omicron BA.1 882,67 769,93; 1 011,91 667,30 562,74; 791,28 0,76 (0,63; 0,91) N: numero di partecipanti nella popolazione da protocollo Abbreviazioni: GMT = media geometrica del titolo; IC: intervalli di confidenza; PBNA = saggio di neutralizzazione mediante pseudovirioni L’immunogenicità di una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX è stata valutata su un totale di 288 soggetti di età pari o superiore a 18 anni. I soggetti avevano precedentemente completato una serie di 2 dosi di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) e una dose di BIMERVAX (Coorte 1) o 3 dosi di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) (Coorte 2) e hanno ricevuto una dose di richiamo aggiuntiva con BIMERVAX tra 6 e 12 mesi dopo la dose precedente. Di questi, 190 soggetti sono stati analizzati nella popolazione di efficacia (80 soggetti nella Coorte 1 e 110 soggetti nella Coorte 2). L’età mediana era di 49 anni (intervallo: 20-82 anni), con intervalli di età simili in entrambe le Coorti, inclusi l’11,5% di soggetti di età pari o superiore a 65 anni. L’immunogenicità di una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX si basava su una valutazione dei titoli medi geometrici (Geometric Mean Titres, GMT) degli anticorpi neutralizzanti, misurata con un saggio di neutralizzazione mediante pseudovirioni (Pseudovirion-Based Neutralisation Assay, PBNA) contro le varianti Beta, Delta, Omicron BA.1 e Omicron BA.4/5. Il rapporto GMT è il risultato tra i valori GMT (ID50) di 3 dosi del vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran)/una dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX somministrata dopo 3 dosi di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) o somministrata dopo 2 dosi di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (tozinameran) e una dose di BIMERVAX. La superiorità della dose di richiamo aggiuntiva di BIMERVAX è stabilita se il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 95% del rapporto GMT è < 1 (vedere Tabella 3, colonna Rapporto GMT).

Tabella 3: Livelli di anticorpi neutralizzanti (PBNA) e Rapporto GMT dopo una dose di richiamo aggiuntiva con BIMERVAX, somministrata dopo una serie primaria con vaccino antiCOVID-19 a mRNA e una dose di richiamo di BIMERVAX (coorte 1) o dopo una serie primaria con vaccino anti-COVID-19 a mRNA e una dose di richiamo di vaccino anti-COVID-19 a mRNA (coorte 2), contro Beta, Delta, Omicron BA.1 e Omicron BA.4/5 nei giorni 14, 98 e 182 dopo la dose di richiamo (per la popolazione del protocollo) Coorte 1 2 dosi COVID-19 mRNA+2 dosi di BIMERVAX Coorte 2 3 dosi COVID-19 mRNA+1 dose di BIMERVAX Post-dose 3 GMT (IC al 95%) N=38 Post-dose 4 GMT (IC al 95%) N=80 Rapporto GMT (IC al 95%) Post-dose 3 GMT (IC al 95%) N=38 Post-dose 4 GMT (IC al 95%) N=110 Rapporto GMT (IC al 95%) 14 giorni dopo il richiamo Beta 2 547,34 (1 741,36; 3 726,35) 5 790,20 (4371,05; 7670,09) 0,44 (0,28; 0,68) 2 783,85 (1 975,09; 3 923,79) 6 383,89 (5 057,19; 8 058,64) 0,44 (0,31; 0,62) Delta 1 565,21 (1 041,33; 2 352,66) 5 199,90 (3 752,82; 7 204,97) 0,30 (0,20; 0,46) 1 637,19 (1 130,5; 2 370,9) 4 085,85 (3 057,24; 5 460,52) 0,40 (0,28, 0,57) Omicron BA.1 1 528,68 (970,94; 2 406,80) 3 580,61 (2 492,90; 5 142,92) 0,43 (0,27; 0,69) 1 739,02 (1 121,56; 2 696,41) 4 049,01 (2 795,38; 5 864,84) 0,43 (0,28; 0,65) Omicron BA.4/5 1 094,55 (720,53; 1 662,72) 2 945,40 (2 216,80; 3 913,50) 0,37 (0,22; 0,62) 1 295,76 (845,10; 1 986,75) 2 506,46 (1 849,64; 3 396,52) 0,52 (0,34; 0,78) 98 giorni dopo il richiamo Beta 1 544,65 (773,99; 3 082,64) 4 609,95 (3 474,24; 6 116,91) 0,34 (0,16; 0,69) 1 601,47 (849,42; 3 019,37) 3 743,39 (2 951,87; 4 747,14) 0,43 (0,23; 0,81) Delta 1 330,09 (672,40; 2 631,08) 1 864,55 (1 343,99; 2 586,73) 0,71 (0,36; 1,43) 1 102,65 (569,19; 2 136,06) 1 746,82 (1 305,89; 2 336,63) 0,63 (0,33; 1,22) Omicron BA.1 461,12 (214,68; 990,45) 2 110,41 (1 467,27; 3 035,45) 0,22 (0,10; 0,48) 520,63 (242,27; 1 118,79) 1 980,84 (1 371,69; 2 860,50) 0,26 (0,12; 0,56) Omicron BA.4/5 ND 1 886,95 (1 418,08; 2 510,85) ND ND 1 574,26 (1 156,85; 2 142,28) ND 182 giorni dopo il richiamo Beta 809,61 (555,69; 1 179,56) 2 415,77 (1 814,55; 3 216,20) 0,34 (0,22; 0,52) 890,39 (633,9; 1 250,6) 2 088,80 (1 643,29; 2 655,08) 0,43 (0,30; 0,60) Delta 732,92 (489,25; 1 097,95) 1 309,33 (941,50; 1 820,86) 0,56 (0,37; 0,85) 771,85 (534,93; 1 113,71) 1 337,38 (999,37; 1 789,72) 0,58 (0,40; 0,83) Omicron BA.1 357,34 (227,83; 560,47) 1 756,94 (1 218,19; 2 533,97) 0,20 (0,13; 0,33) 404,87 (262,13; 625,33) 1 900,74 (1 315,82; 2 745,67) 0,21 (0,14; 0,32) Omicron BA.4/5 ND 1 836,26 (1 373,92; 2 454,19) ND ND 1604,42 (1 179,06; 2 183,22) ND N: Numero di partecipanti con dati disponibili per l’endpoint di pertinenza Abbreviazioni: GMT = media geometrica del titolo; CI: intervalli di confidenza; ND: non determinat

HIPRA-HH-5 Questo studio è una sperimentazione clinica di fase 3, multicentrica, in aperto, a braccio singolo, attualmente in corso per valutare la sicurezza e l’immunogenicità di una vaccinazione di richiamo con BIMERVAX per la prevenzione di COVID-19 in soggetti vaccinati con diversi programmi di vaccinazione primaria, con o senza precedente positività a COVID-19 non severa. BIMERVAX è stato somministrato almeno 91 giorni dopo l’ultima dose o almeno 30 giorni dopo essere risultati positivi a COVID-19. Questa sperimentazione clinica di fase 3 ha escluso i soggetti in gravidanza e i soggetti immunocompromessi o che avevano ricevuto immunosoppressori entro 12 settimane. Ai soggetti era stato inoltre richiesto un intervallo minimo di 3 mesi dopo la somministrazione di qualsiasi immunoterapia (anticorpi monoclonali, plasma) prima dello studio. La relazione ad interim include i dati di un totale di 2 646 soggetti vaccinati con BIMERVAX come dose di richiamo in soggetti sani (di almeno 16 anni di età) precedentemente vaccinati con diversi vaccini anti-COVID-19 (vaccini anti-COVID-19 a mRNA: tozinameran ed elasomeran, e vaccini antiCOVID-19 a vettore adenovirale (vaccino anti-COVID-19 (ChAdOx1-S [ricombinante]) e vaccino anti-COVID-19 (Ad26.COV2‑S [ricombinante]). Di questi, 230 soggetti (8%) sono stati inclusi nella popolazione di immunogenicità. Nell’analisi di immunogenicità, la popolazione del gruppo del vaccino COVID-19 a mRNA (tozinameran) /COVID-19 a mRNA (tozinameran) era costituita da tutti i soggetti di età compresa tra 16 e 17 anni. Complessivamente, l’età mediana era di 34,4 anni (intervallo: 16–85 anni di età). I soggetti erano equilibrati rispetto ai generi: il 52,49% di sesso maschile e il 47,47% di sesso femminile. L’immunogenicità è stata misurata con saggio di neutralizzazione mediante pseudovirioni (pseudovirion-based neutralisation assay, PBNA) contro il ceppo SARS-CoV-2 (D614G) e contro Beta, Delta e Omicron BA.1. I dati su GMT (titolo della media geometrica: ID50) al basale (prima della somministrazione della dose di richiamo) e al Giorno 14 (2 settimane dopo la somministrazione della dose di richiamo) sono descritti nella tabella di seguito. Tabella 4: Titoli medi geometrici (GMT) degli anticorpi neutralizzanti al giorno 14 dopo il richiamo con BIMERVAX in soggetti di età pari o superiore a 16 anni secondo le analisi da protocollo Ciclo primario di immunizzazione con mRNA (tozinameran) 16-17 anni N=11 Ciclo primario di immunizzazione con adenovirus (ChAdOx1-S ricombinante) ≥ 18 anni N=40 Ciclo primario di immunizzazione con mRNA (elasomeran) ≥ 18 anni N=171 Pre-richiamo GMT IC al 95% GMT IC al 95% GMT IC al 95% Ceppo D614G 720,10 356,96; 1 452,64 288,58 194,56; 428,02 657,49 499,52; 865,43 Beta 471,68 208,39; 1 067,60 539,49 345,97; 841,26 497,77 376,98; 657,26 Delta 803,84 376,27; 1 717,26 283,75 182,43; 441,35 914,68 657,97; 1 271,55 Omicron BA.1 257,99 99,98; 665,71 159,34 94,02; 270,05 221,62 155,51; 315,84 14 giorni dopo il richiamo Ceppo D614G 4 753,65 2 356,45; 9 589,48 2 298,81 1 549,89; 3 409,63 4 437,27 3 371,158; 5 840,55 Beta 8 820,74 3 897,14; 19 964,72 5 009,47 3 212,53; 7 811,54 6 857,95 5 193,76; 9 055,38 Delta 7 564,79 3 541,05; 16 160,76 2 600,31 1 671,78; 4 044,56 5 811,47 4 180,44; 8 078,87

Omicron BA.1 5 757,43 2 231,25; 14 856,19 1 847,41 1 090,05; 3 131,00 4 379,81 3 073,24; 6 241,85 N: numero di partecipanti con dati disponibili per l’endpoint di pertinenza Abbreviazioni: GMT = media geometrica del titolo; IC: intervalli di confidenza Popolazione anziana L’immunogenicità di BIMERVAX è stata dimostrata nella popolazione anziana (≥65 anni), che includeva 38 soggetti (7,4%) che hanno ricevuto BIMERVAX. Popolazione immunocompromessa L'immunogenicità e la sicurezza di una dose di richiamo di BIMERVAX sono state valutate in una sperimentazione clinica di fase 2b/3, in aperto, a braccio singolo, multicentrica (HIPRA-HH-4) in adulti con condizioni immunosoppressive preesistenti, comprese le persone che convivono con l’infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con conta persistente delle cellule T CD4 <400/mm3 negli ultimi 6 mesi, trapianto di rene in terapia immunosoppressiva di mantenimento, emodialisi/dialisi peritoneale, deficit primari di anticorpi in terapia sostitutiva con IgG e malattia autoimmune in trattamento con rituximab/ocrelizumab. La dose di richiamo di BIMERVAX è stata somministrata almeno 91 giorni dopo 3 dosi precedenti di vaccino anti-COVID-19 o dopo 2 dosi più un'anamnesi documentata di COVID-19. I partecipanti con anamnesi di COVID-19 potevano essere inclusi se avevano ricevuto la diagnosi almeno 91 giorni prima dell'arruolamento. Un totale di 238 soggetti è stato vaccinato con una dose di richiamo di BIMERVAX e sono stati analizzati 228 partecipanti in totale, esclusi quelli risultati positivi per COVID-19 entro 14 giorni dal richiamo. L'età mediana era di 56 anni (intervallo: da 21 a 90 anni). L'immunogenicità è stata misurata mediante saggio di neutralizzazione basato su pseudovirioni (PBNA) contro il ceppo SARS-CoV-2 (D614G) e contro Beta e Omicron BA.1 e BA.4/5 fino a 12 mesi dopo la dose di richiamo in tutte le condizioni immunosoppressive studiate, ad eccezione dei soggetti che convivono con infezione da HIV confermata, in cui l'immunogenicità è stata misurata mediante saggio di neutralizzazione virale (VNA) contro il ceppo SARS-CoV-2 (D614G) e contro Omicron BA.2. Una dose di richiamo di BIMERVAX ha potenziato la risposta immunitaria umorale in tutte le condizioni immunosoppressive, ad eccezione dei soggetti con malattia autoimmune in terapia con rituximab/ocrelizumab. Tuttavia, non è stato condotto un confronto con i soggetti immunocompetenti per ottenere informazioni sull'entità della potenziale differenza per quanto riguarda le risposte immunitarie. Pertanto, la rilevanza clinica delle risposte immunitarie riportate nei soggetti immunocompromessi non è nota. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con BIMERVAX in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di COVID-19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non pertinente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.

Genotossicità e cancerogenicità BIMERVAX non è stato valutato per il suo potenziale genotossico o cancerogeno. Non si prevede che i componenti del vaccino abbiano un potenziale genotossico o cancerogeno. Tossicità riproduttiva È stato condotto uno studio di tossicità sullo sviluppo e sulla riproduzione in ratti di sesso femminile e maschile prima dell’accoppiamento e durante la gestazione. BIMERVAX è stato somministrato per via intramuscolare (equivalente a una dose umana completa) a femmine di ratto in quattro occasioni, 21 e 14 giorni prima dell’accoppiamento e nei giorni di gestazione 9 e 19. I maschi hanno ricevuto tre somministrazioni, 35, 28 e 6 giorni prima dell’accoppiamento. Non sono stati osservati effetti avversi correlati al vaccino su fertilità, gravidanza/allattamento o sviluppo embrio-fetale e della prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fosfato disodico dodecaidrato Potassio diidrogeno fosfato Sodio cloruro Potassio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Per l’adiuvante: vedere il paragrafo 2

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o diluito.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino multidose non aperto 21 mesi a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Flaconcino multidose perforato La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 6 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C dal momento della prima perforazione con ago. Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura (prima perforazione con l’ago), il vaccino deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell’utente. Flaconcino monodose 1 anno a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C). Non congelare. Tenere i flaconcini nella scatola esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del flaconcino multidose dopo la prima apertura del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino multidose 5 mL di emulsione in un flaconcino multidose (vetro di tipo I) chiuso con un tappo elastomerico di tipo I e un sigillo in alluminio dotato di capsula di chiusura rimovibile in plastica. Ogni flaconcino multidose contiene 10 dosi da 0,5 mL. Confezione: 10 flaconcini multidose. Flaconcino monodose 0,5 mL di emulsione in un flaconcino monodose (vetro di tipo I) chiuso con un tappo elastomerico di tipo I e un sigillo in alluminio dotato di capsula di chiusura rimovibile in plastica. Ogni flaconcino monodose contiene 1 dose da 0,5 mL. Confezione: 5, 10 o 20 flaconcini monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la manipolazione e la somministrazione Il vaccino deve essere manipolato da un operatore sanitario che utilizza tecniche asettiche per garantire la sterilità di ciascuna dose. Preparazione per l’uso • Il vaccino è pronto per l’uso. • Il vaccino non aperto deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e mantenuto nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. • Subito prima dell’uso, rimuovere il flaconcino di vaccino dalla scatola esterna. • Dopo la prima perforazione del flaconcino multidose, annotare la data e l’ora di smaltimento (6 ore dopo la prima perforazione) nell’apposito spazio sull’etichetta del flaconcino. Ispezione del flaconcino • Ruotare delicatamente il flaconcino prima del prelievo di dose e anche tra un prelievo e l’altro di ogni dose per il flaconcino multidose. Non agitare. • Ogni flaconcino contiene un’emulsione bianca e omogenea. • Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il vaccino per rilevare la presenza di particolato e/o alterazioni del colore. In presenza di una di queste condizioni, non somministrare il vaccino. Somministrazione del vaccino • Ogni flaconcino contiene volume in eccesso per garantire che sia possibile estrarre un massimo di 10 dosi (flaconcino multidose) o 1 dose (flaconcino monodose) da 0,5 mL ciascuna. Gettare la quantità di vaccino rimasta nel flaconcino monodose o nel flaconcino multidose, dopo aver estratto 10 dosi. • Ogni dose da 0,5 mL viene prelevata in ago e siringa sterili per essere somministrata mediante iniezione intramuscolare, preferibilmente nel muscolo deltoide del braccio.

14 • Una volta riempita la siringa, il vaccino è stabile fino ad almeno 6 ore in condizioni refrigerate o a temperatura ambiente (< 25 °C). • Non miscelare il vaccino nella stessa siringa con altri vaccini o medicinali. • Non mescolare residui di vaccino in eccesso provenienti da più flaconcini. Conservazione dopo la prima perforazione con ago del flaconcino multidose • Dopo la prima perforazione, conservare il flaconcino multidose aperto a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 6 ore. Gettare via il vaccino se non è stato utilizzato entro 6 ore dalla prima perforazione del flaconcino multidose, vedere paragrafo 6.3. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hipra Human Health, S.L.U. Avda. la Selva, 135 17170 Amer (Girona) SPAGNA

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1709/001 EU/1/22/1709/002 EU/1/22/1709/003 EU/1/22/1709/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 marzo 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali,

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Laboratorios Hipra, S.A. Ctra. C-63, Km 48,300. Polígono Industrial El Rieral, 17170 Amer (Girona) Spagna Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Laboratorios Hipra, S.A. Avda La Selva nº135 17170 Amer (Girona) Spagna B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. • Rilascio ufficiale dei lotti In conformità all’articolo 114 della direttiva 2001/83/CE, il rilascio ufficiale dei lotti di fabbricazione deve essere effettuato da un laboratorio di Stato o da un laboratorio appositamente designato. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo de

45 profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).