BISOLVON

1. Denominazione del medicinale

BISOLVON 4 mg/2 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 fiala contiene: principio attivo: bromexina cloridrato 4 mg. Eccipiente con effetti noti: glucosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare o endovenoso.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Bisolvon è indicato nel trattamento delle turbe della secrezione nelle affezioni respiratorie acute e croniche negli adulti. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose raccomandata è 4 mg (corrispondenti a 1 fiala di soluzione iniettabile) da somministrare per via intramuscolare o via endovenosa lenta 2-3 volte al giorno. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Bisolvon nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione Uso intramuscolare ed endovenoso. Bisolvon può essere somministrato per iniezione endovenosa diretta o per infusione endovenosa dopo diluizione in soluzione Ringer o in soluzione fisiologica (cloruro di sodio allo 0,9%), Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Il trattamento con Bisolvon fiale comporta un aumento della secrezione bronchiale (questo favorisce l’espettorazione). L’uso del medicinale è riservato agli adulti. Non usare per trattamenti protratti. Nel trattamento di condizioni respiratorie acute, consultare il medico se i sintomi non migliorano o peggiorano nel corso della terapia. Una fiala di Bisolvon contiene 95 mg di glucosio monoidrato corrispondente a 86,3 mg di glucosio anidro. Quando assunto secondo la posologia indicata (una fiala 2-3 volte al giorno), la dose di 2 fiale al dì contiene 172,6 mg di glucosio, la dose di 3 fiale al dì contiene 259 mg di glucosio. Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi quali eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) associati alla somministrazione di bromexina cloridrato. Se sono presenti sintomi o segni di rash cutaneo progressivo (talvolta associato a vesciche o lesioni della mucosa), il trattamento con bromexina cloridrato deve essere interrotto immediatamente e deve essere consultato un medico. La maggior parte di queste reazioni potrebbe essere spiegata dalla gravità di malattie sottostanti o da altri farmaci concomitanti. Inoltre nella fase iniziale della sindrome di Stevens Johnson o della necrolisi epidermica tossica (NET), i pazienti potrebbero inizialmente avvertire dei sintomi no

2 specifici simili a quelli dell’influenza, come per esempio febbre, brividi, rinite, tosse e mal di gola. A causa di questi sintomi fuorvianti è possibile che venga intrapreso un trattamento sintomatico con una terapia per la tosse e il raffreddore. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Non sono stati condotti studi volti ad indagare gli effetti sulla fertilità umana. Basandosi sull’esperienza preclinica non vi sono indicazioni di possibili effetti sulla fertilità a seguito dell’uso della bromexina. Vi sono dati limitati sull’uso della bromexina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti con riguardo alla tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Bisolvon durante la gravidanza. Non è noto se la bromexina e i suoi metaboliti passino nel latte umano. I dati di farmacodinamica e tossicologia disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione della bromexina e dei suoi metaboliti nel latte materno. Un rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. Bisolvon non deve essere usato durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti della bromexina cloridrato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le frequenze sono definite secondo la seguente convenzione: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: ≥ 1/100, < 1/10 Non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Molto raro: < 1/10.000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Disturbi del sistema immunitario: Raro: reazioni di ipersensibilità Non nota: reazioni anafilattiche, tra cui shock anafilattico, angioedema e prurito. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche: Non nota: broncospasmo Patologie gastrointestinali: Non comune: nausea, vomito, diarrea e dolore ai quadranti superiori dell’addome Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Raro: rash, orticaria. Non nota: reazioni avverse cutanee gravi (tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospett

3 tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni 4.9. Sovradosaggio Fino ad ora, nell’uomo non sono mai stati riportati sintomi specifici di sovradosaggio. Nei casi riportati di sovradosaggio accidentale e/o di errori di assunzione del farmaco, i sintomi osservati corrispondono ai noti effetti collaterali di Bisolvon ai dosaggi raccomandati, e può essere necessario un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Mucolitico Codice ATC: R05CB02 Bromexina è un derivato sintetico del principio attivo di origine vegetale vasicina. In studi preclinici, è stato dimostrato che aumenta la quantità di secrezioni bronchiali sierose. Bromexina migliora il trasporto del muco riducendone la viscosità e attivando l’epitelio ciliato (clearance muco-ciliare). In studi clinici, bromexina ha mostrato un effetto secretolitico e secretomotorio a livello del tratto bronchiale. In seguito alla somministrazione di bromexina, le concentrazioni di antibiotici (amoxicillina, eritromicina, ossitetraciclina) nell'espettorato e nelle secrezioni broncopolmonari risultano aumentate. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Dopo somministrazioni per via endovenosa bromexina viene velocemente e ampiamente distribuita nell’organismo con un volume medio di distribuzione (Vss) fino a 1209 ± 206 l (19 l/kg). È stata studiata la distribuzione della bromexina, in somministrazioni di 8 mg e 16 mg, nel tessuto polmonare (bronchiale e parenchimale) in seguito a somministrazione per via endovenosa. Le concentrazioni nel tessuto polmonare, due ore dopo la somministrazione, erano 4,2 - 4,3 volte più elevate nel tessuto bronchiolo-bronchiale, e tra 3,0 e 4,3 volte più elevato nel parenchima polmonare comparate con quelle nel plasma. La bromexina immodificata si lega per il 95% alle proteine plasmatiche (legame non specifico). Metabolismo Bromexina viene metabolizzata quasi completamente in numerosi metaboliti ossidrilati e acido dibromoantranilico. Tutti i metaboliti e la stessa bromexina sono coniugati molto probabilmente sotto forma di N-glucuronidi e di O-glucuronidi. Non vi sono tracce che possano far supporre un cambiamento del modello metabolico a opera di un sulfamidico, di ossitetraciclina o di eritromicina. Perciò, non sono probabili interazioni rilevanti con i substrati CYP 450 2C9 o CYP 450 3A4. Eliminazione Bromexina è un farmaco dall’elevato rapporto di eliminazione (CL dopo somministrazione per via endovenosa del flusso ematico epatico, ~ 843-1073 ml/min), il che comporta un'elevata variabilità intere intraindividuale (CV > 30%). Dopo la somministrazione di bromexina radiomarcata, circa il 97,4 ± 1,9% della dose è stato recuperato sotto forma di radioattività nelle urine; meno dell’1% era presente sotto forma di composto originale. Le concentrazioni plasmatiche di bromexina hanno mostrato un declino multiesponenziale. Dopo somministrazione endovenosa di 15-100 mg, l'emivita terminale variava tra 7.1 h e 15.4 h. L’emivita, che consente di prevedere la farmacocinetica per somministrazioni di dosi multiple, è di circa 1 ora, perciò non si è riscontrato alcun accumulo dopo somministrazioni multiple (fattore di accumulo 1,1). Generale Bromexina, in seguito a somministrazione endovenosa, nel range di 15-100 mg, mostra un profilo farmacocinetico proporzionale alla dose.

Non sono disponibili dati relativi alla farmacocinetica di bromexina negli anziani o nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. L'ampia esperienza clinica non ha sollevato preoccupazioni rilevanti riguardanti la sicurezza in tali popolazioni. L’assunzione concomitante di cibo comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bromexina. La farmacocinetica di bromexina non è influenzata in maniera rilevante dalla somministrazione concomitante di ampicillina o di ossitetraciclina. Inoltre, secondo la pregressa esperienza, non vi è stata alcuna interazione rilevante fra bromexina ed eritromicina. Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con anticoagulanti orali o digossina. La mancanza di segnalazioni di interazioni rilevanti durante il lungo periodo di commercializzazione del farmaco, indica l’assenza di una potenziale e significativa interazione con tali farmaci. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Bromexina cloridrato ha mostrato una bassa tossicità acuta : i valori di LD50 per via orale erano > 5 g/kg nei ratti, > 4 g/kg nei conigli, > 10 g/kg nei cani e > 1 g/kg nei ratti neonati. La LD50 per via intraperitoneale nei ratti era di 2 g/kg. I valori di LD50 per la formulazione in sciroppo erano > 10 ml/kg nei topi e nei ratti. A questi dosaggi di tossicitànon è stato rilevato alcun sintomo clinico specifico. In studi di tossicità con dosi orali ripetute per 5 settimane, i topi hanno tollerato 200 mg/kg di bromexina cloridrato che rappresenta il “no observed adverse effect level” (NOAEL). A 2000 mg/kg, la mortalità è risultata elevata. I pochi animali sopravvissuti hanno mostrato un aumento reversibile del peso del fegato e del colesterolo sierico. I ratti hanno tollerato 25 mg/kg per 26 o 100 settimane, mentre a 500 mg/kg si sono verificate convulsioni e morte. Gli epatociti centrolobulari sono risultati ingrossati a causa di una modificazione vacuolare. Un altro studio della durata di 2 anni ha confermato che dosi fino a 100 mg/kg sono ben tollerate, mentre a 400 mg/kg in alcuni animali si sono manifestate sporadicamente convulsioni. I cani hanno tollerato 100 mg/kg (NOAEL) per via orale per 2 anni. Bisolvon sciroppo (0,8 mg/ml) è risultato ben tollerato fino a 20 ml/kg nei ratti, con una modificazione adiposa centrolobulare semplice e reversibile del fegato. Dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg in cani trattati per 6 settimane non ci sono state irritazioni locali o sistemiche. Bromexina cloridrato non è risultata embriotossica né teratogena (segmento II) a dosi orali fino a 300 mg/kg nei ratti e a 200 mg/kg nei conigli. La fertilità (segmento I) non è risultata compromessa a dosi fino a 300 mg/kg. Il “NOAEL” durante lo sviluppo perie postnatale (segmento III) è stato di 25 mg/kg. Una singola iniezione intraddominale di 4 mg di bromexina è risultata ben tollerata nei conigli e nei cani. Le lesioni conseguenti a iniezione i.m. nei conigli sono risultate comparabili a quelle conseguenti a iniezione di soluzione salina fisiologica. In vitro, 1 ml di soluzione iniettabile aggiunta a 0,1 ml di sangue umano ha mostrato un'azione emolitica. Bromexina cloridrato non ha avuto alcun potenziale mutageno nel test di mutazione batterica e nel test del micronucleo. Bromexina cloridrato non ha mostrato potenziale tumorigeno negli studi della durata di 2 anni condotti su ratti a cui sono stati somministrati fino a 400 mg/kg e su cani a cui sono stati somministrati fino a 100 mg/kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti acido tartarico, glucosio, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione delle soluzioni per diluizione menzionate nel paragrafo 6.6. 6.3. Periodo di validità 3 ann

Dopo diluizione per uso endovenoso: Diluizione in soluzione Ringer contenuta in contenitori di vetro in concentrazioni comprese tra 0,008 mg/ml (1 fiala in 500 ml) e 0,08 mg/ml (1 fiala in 50 ml): 24 ore a 25°C. Diluizione in soluzione fisiologica contenuta in sacche di polietilene in concentrazione 0,008 mg/ml (1 fiala in 500 ml): 6 ore a 25°C; in concentrazione 0,08 mg/ml (1 fiala in 50 ml): somministrare immediatamente dopo la preparazione della soluzione diluita; in concentrazione 0,048 mg/ml (3 fiale in 250 ml): 24 ore a 25°C. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Confezione integra: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per la conservazione dopo diluizione vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Soluzione iniettabile in fiale in vetro da 2 ml. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Fiale a prerottura (non occorre la limetta). Diluizione in soluzione Ringer Soluzione Ringer in contenitori di vetro in concentrazioni comprese tra 0,008 mg/ml (1 fiala in 500 ml) e 0,08 mg/ml (1 fiala in 50 ml). Diluizione in soluzione fisiologica (cloruro di sodio allo 0,9%) Soluzione Fisiologica in sacche di polietilene: concentrazione 0,008 mg/ml (1 fiala in 500 ml); concentrazione 0,08 mg/ml (1 fiala in 50 ml) e concentrazione 0,048 mg/ml (3 fiale in 250 ml). .

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione alla immissione in commercio

021004039 – “4 mg/2 ml soluzione iniettabile”, 5 fiale in vetro da 2 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

12.03.70 / 01.06.2010

10. Data di revisione del testo