BLITZIMA

1. Denominazione del medicinale

Blitzima 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Blitzima 500 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Blitzima 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Ogni mL contiene 10 mg di rituximab.

Ogni flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di rituximab.

Blitzima 500 mg concentrato per soluzione per infusione

Ogni mL contiene 10 mg di rituximab.

Ogni flaconcino da 50 mL contiene 500 mg di rituximab.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria

genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana

e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina.

L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (cellulle

ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia di affinità e scambio ionico, incluse

specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino da 10 mL contiene 7 mg di polisorbato 80.

Ogni flaconcino da 50 mL contiene 35 mg di polisorbato 80.

Ogni flaconcino da 10 mL contiene 2,3 mmol (52,6 mg) di sodio.

Ogni flaconcino da 50 mL contiene 11,5 mmol (263,2 mg) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido limpido e incolore, con pH compreso tra 6,3 e 6,8 e osmolarità compresa tra 329 e 387

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Linfoma non-Hodgkin (LNH)

Blitzima è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare al III-IV stadio

precedentemente non trattati, in associazione con chemioterapia.

La terapia di mantenimento con Blitzima è indicata per il trattamento di pazienti adulti con linfoma

follicolare che rispondono a terapia di induzione.

Blitzima in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare al III-IV

stadio che sono chemioresistenti o che sono alla loro seconda o successiva recidiva dopo

Blitzima è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo,

diffuso a grandi cellule B, in associazione con chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina,

Blitzima in associazione con chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici (di età

compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20

positivo, linfoma di Burkitt (BL)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta tipo cellule B mature; BAL) o

linfoma tipo Burkitt (BLL), in stadio avanzato precedentemente non trattato.

Leucemia linfocitica cronica (LLC)

Blitzima in associazione con chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia

linfocitica cronica (LLC) precedentemente non trattata e recidiva/refrattaria. Sono disponibili solo dati

limitati sull’efficacia e la sicurezza per pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali,

incluso Blitzima, o per pazienti refrattari a un trattamento precedente con Blitzima più chemioterapia.

Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Blitzima in associazione con glucocorticoidi è indicato per il trattamento di pazienti

granulomatosi con poliangioite (di Wegener) (GPA) e poliangioite microscopica (MPA) in forma

attiva di grado severo.

Blitzima in associazione con glucocorticoidi è indicato per l’induzione della remissione in pazienti

pediatrici (di età compresa tra 2 e meno di 18 anni) con GPA (di Wegener) e MPA in forma attiva di

Blitzima è indicato per il trattamento di pazienti adulti con pemfigo volgare (PV) da moderato a severo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Rituximab deve essere somministrato sotto lo stretto controllo di un operatore sanitario esperto e in un

ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione (vedere paragrafo 4.4).

Premedicazione e trattamento profilattico

Tutte le indicazioni

La premedicazione con un farmaco antipiretico ed un antistaminico, ad es., paracetamolo e

difenidramina, deve sempre essere assunta prima di ogni somministrazione di rituximab.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfocitica cronica

In pazienti adulti affetti da linfoma non-Hodgkin e leucemia linfocitica cronica (LLC), la

premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se rituximab non è

somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Per i pazienti adulti affetti da LNH e LLC a cui viene somministrato rituximab alla velocità di

infusione di 90 minuti, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se

rituximab non è somministrato in associazione a chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Nei pazienti pediatrici affetti da linfoma non-Hodgkin, deve essere somministrata una premedicazione

con paracetamolo e un antistaminico anti-H1 (= difenidramina o equivalente) 30-60 minuti prima

l’inizio dell’infusione di rituximab. Occorre inoltre somministrare prednisone come indicato nella

Per i pazienti con LLC si raccomanda la profilassi con adeguata idratazione e somministrazione di

uricostatici iniziando 48 ore prima dell’inizio della terapia per ridurre il rischio di sindrome da lisi

tumorale. Per i pazienti con LLC la cui conta dei linfociti è > 25 x 109/L si raccomanda di

somministrare prednisone/prednisolone 100 mg per via endovenosa immediatamente prima

dell’infusione di rituximab per diminuire la percentuale e la gravità delle reazioni acute correlate a

infusione e/o la sindrome da rilascio di citochine.

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA), e pemfigo volgare

In pazienti affetti da GPA o MPA o da pemfigo volgare, la premedicazione con 100 mg di

metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata 30 minuti prima di ogni infusione di

rituximab, al fine di ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni correlate a infusione (IRR).

In pazienti adulti affetti da GPA o MPA è raccomandata la somministrazione di metilprednisolone per

via endovenosa alla dose di 1.000 mg/die, da 1 a 3 giorni prima della prima infusione di rituximab

(l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima infusione

di rituximab). Questa deve essere seguita da prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si

devono superare gli 80 mg/die e la riduzione scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente

possibile sulla base della condizione clinica) durante dopo la fase di induzione di 4 settimane del

trattamento con rituximab.

Per i pazienti adulti e pediatrici con GPA o MPA e per i pazienti adulti con pemfigo volgare (PV),

durante e dopo il trattamento con rituximab, è raccomandata la profilassi per la polmonite da

Pneumocystis jirovecii (PJP), come appropriato, in accordo alle linee guida locali sulla pratica clinica.

In pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA, prima della prima infusione endovenosa di rituximab,

devono essere somministrate tre dosi giornaliere di metilprednisolone per via endovenosa da

30 mg/kg/die (non si deve superare 1 g/die), per trattare i sintomi severi di vasculite. Prima della prima

infusione di rituximab possono essere somministrate fino a tre ulteriori dosi giornaliere di

metilprednisolone per via endovenosa da 30 mg/kg.

Una volta completata la somministrazione endovenosa di metilprednisolone, i pazienti pediatrici

devono ricevere prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die (non si devono superare i 60 mg/die)

e la riduzione scalare della dose deve avvenire quanto più rapidamente possibile sulla base della

condizione clinica (vedere paragrafo 5.1).

È importante controllare l’etichetta del medicinale al fine di garantire la somministrazione al paziente

della formulazione appropriata (endovenosa o sottocutanea) come prescritto.

Adattamenti della dose durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Rituximab. Quando rituximab è somministrato in

combinazione con chemioterapia, si devono applicare le riduzioni posologiche standard per il

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia di associazione

La dose raccomandata di rituximab in associazione con chemioterapia per il trattamento di induzione

di pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattati o recidivanti/refrattari è: 375 mg/m2 di

superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli.

Rituximab deve essere somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo

somministrazione endovenosa del componente glucocorticoide della chemioterapia, se previsto.

Terapia di mantenimento

• Linfoma follicolare precedentemente non trattato

Per i pazienti con linfoma follicolare, precedentemente non trattati, che hanno risposto al trattamento

di induzione, la dose raccomandata di rituximab, usata come trattamento di mantenimento, è:

375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni due mesi (con inizio 2 mesi dopo l’ultima dose della

terapia di induzione), fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni (12

infusioni in totale).

• Linfoma follicolare recidivante/refrattario

Per i pazienti con linfoma follicolare ricaduto/resistente che hanno risposto al trattamento di induzione,

la dose raccomandata di rituximab, usata come trattamento di mantenimento, è: 375 mg/m2 di

superficie corporea una volta ogni 3 mesi (con inizio 3 mesi dopo l’ultima dose della terapia di

induzione), fino a progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni (8 infusioni totali).

• Linfoma follicolare recidivante/refrattario

Per i pazienti adulti con linfoma follicolare allo stadio III-IV che sono chemioresistenti o che sono alla

loro seconda o successiva recidiva dopo chemioterapia, la dose raccomandata di rituximab in

monoterapia usata come trattamento di induzione, è: 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata

come infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.

Per i pazienti che hanno risposto al precedente trattamento con rituximab in monoterapia per linfoma

follicolare recidivante/refrattario, la dose raccomandata per il ritrattamento con rituximab in

monoterapia,, è: 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa una

volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B in pazienti adulti

Rituximab deve essere impiegato in associazione con chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato

di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrato il Giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8

cicli, dopo infusione endovenosa del componente glucocorticoide del CHOP. Nel linfoma non-

Hodgkin diffuso a grandi cellule B, non sono ancora state stabilite la sicurezza e l’efficacia di

rituximab in associazione con altre chemioterapie.

Leucemia linfocitica cronica

In pazienti precedentemente

non trattati e recidivi/refrattari, il dosaggio raccomandato di rituximab in

associazione con chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrato il Giorno 0 del

primo ciclo di trattamento seguito da 500 mg/m2 di superficie corporea somministrato il Giorno 1 di

ogni ciclo successivo per 6 cicli totali. La chemioterapia deve essere somministrata dopo infusione di

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Ai pazienti trattati con rituximab deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni

Induzione della remissione in pazienti adulti

In pazienti adulti con GPA e MPA, il dosaggio raccomandato di rituximab per la terapia d’induzione

della remissione, è di 375 mg/m

2 di superficie corporea, somministrato per infusione endovenosa una

volta alla settimana per 4 settimane (4 infusioni totali).

Terapia di mantenimento in pazienti adulti

In pazienti adulti con GPA e MPA, dopo la fase d’induzione della remissione con rituximab, la terapia

di mantenimento deve essere iniziata non prima che siano trascorse 16 settimane dall’ultima infusione

Dopo la fase d’induzione della remissione con altri immunosoppressori impiegati per il trattamento

standard, la terapia di mantenimento con rituximab deve essere iniziata durante il periodo di 4

settimane successivo alla remissione della malattia.

La somministrazione di rituximab deve avvenire mediante due infusioni endovenose da 500 mg

ciascuna, separate da un intervallo di due settimane, e seguite successivamente da un’infusione

endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi. Il trattamento dei pazienti con rituximab deve proseguire per

almeno 24 mesi dopo l’ottenimento della remissione (assenza di segni e sintomi clinici),. Per i pazienti

che possono essere a più alto rischio di recidiva, i medici devono valutare un prolungamento della

terapia di mantenimento con rituximab, fino a una durata massima di 5 anni.

Ai pazienti trattati con rituximab deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni

Il dosaggio raccomandato di rituximab per il trattamento del pemfigo volgare è di 1000 mg per

infusione endovenosa, seguita, due settimane dopo, da una seconda infusione endovenosa di 1000 mg,

in associazione con un ciclo di glucocorticoidi, con riduzione scalare della dose.

Terapia di mantenimento

Dopo 12 e 18 mesi e, se necessario, successivamente, ogni 6 mesi, sulla base della valutazione clinica

deve essere somministrata per via endovenosa un’infusione di mantenimento di 500 mg.

Trattamento della ricaduta

In caso di ricaduta, i pazienti possono essere trattati con 1000 mg per via endovenosa. Inbase alla

valutazione clinica, l’operatore sanitario deve altresì prendere in considerazione la ripresa o

l’incremento della dose di glucocorticoidi da somministrare al paziente.

La somministrazione delle infusioni successive può avvenire non prima che siano trascorse 16

settimane dall’infusione precedente.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni con DLBCL CD20

positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato, precedentemente non trattato, rituximab deve essere usato

in associazione con chemioterapia sistemica per Linfoma di Barkitt (Lymphome Malin B” (LMB)

(vedere tabelle 1 e 2). Il dosaggio raccomandato di rituximab è di 375 mg/m2 di superficie corporea

(BSA), somministrato per infusione endovenosa. Non sono necessari modificazioni della dose di

rituximab diversi da quelli per BSA.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di

rituximab per indicazioni diverse dal DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato,

precedentemente non trattato, non sono state ancora stabilite. Per i pazienti di età inferiore a 3 anni

sono disponibili soltanto dati limitati. Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.

Rituximab non deve essere usato nei pazienti pediatrici con linfoma diffuso a grandi cellule B CD20

positivo dalla nascita a 6 mesi di vita (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1 Posologia della somministrazione di rituximab per i pazienti pediatrici con linfoma

Ciclo Giorno di trattamento Dettagli relativi alla somministrazione

Prefase (COP) Nessuna

Ciclo di induzione 1

giorno 6 della prefase)

1a infusione di

Durante il 1° ciclo di induzione, prednisone viene

somministrato nell’ambito del regime

chemioterapico e deve essere somministrato prima

2a infusione di

Rituximab sarà somministrato 48 ore dopo la prima

infusione di rituximab.

Ciclo di induzione 2

3a infusione di

Nel 2° ciclo di induzione, prednisone non viene

somministrato contestualmente alla

somministrazione di rituximab.

4a infusione di

Rituximab sarà somministrato 48 ore dopo la terza

infusione di rituximab.

5a infusione di

Prednisone non viene somministrato

contestualmente alla somministrazione di

6a infusione di

Prednisone non viene somministrato

contestualmente alla somministrazione di

Giorni 25-28 del ciclo

di consolidamento 2

Ha inizio una volta ripristinata la conta delle cellule

periferiche dal ciclo di consolidamento 2 (CYVE),

con ANC > 1,0 x 109/l e piastrine > 100 x 109/l.

Giorno 28 del ciclo di

mantenimento 1 (M1)

ANC = conta assoluta dei neutrofili; COP = ciclofosfamide, vincristina, prednisone; COPADM = ciclofosfamide, vincristina,

prednisolone, doxorubicina, metotrexato; CYM = citarabina (Aracytin, Ara-C), metotrexato; CYVE = citarabina (Aracytin,

Ara-C), etoposide (VP16)

Tabella 2 Piano terapeutico per i pazienti pediatrici con linfoma non-Hodgkin: chemioterapia

concomitante con rituximab

Stadiazione del paziente Dettagli relativi alla somministrazione

Gruppo B Stadio III con alti livelli di LDH (> N x

2), stadio IV con SNC negativo

Prefase seguita da 4 cicli:

2 cicli di induzione (COPADM) con

HDMTX 3 g/m2 e 2 cicli di consolidamento

Gruppo C Gruppo C1:

BAL con SNC negativo, stadio IV e

BAL con SNC positivo e CSF negativo

Prefase seguita da 6 cicli:

2 cicli di induzione (COPADM) con

HDMTX 8 g/m², 2 cicli di consolidamento

(CYVE) e 2 cicli di mantenimento (M1 e

BAL con CSF positivo, stadio IV con

I cicli consecutivi devono essere somministrati non appena consentito dal ripristino della conta delle

cellule ematiche e dalla condizione del paziente, eccetto per i cicli di mantenimento che vengono

somministrati a intervalli di 28 giorni.

BAL = leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature); CSF = liquido cerebrospinale; HDMTX = metotrexato ad

alte dosi; LDH = lattato deidrogenasi; SNC = sistema nervoso centrale

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Induzione della remissione

In pazienti pediatrici con GPA o MPA in forma attiva di grado severo, il dosaggio raccomandato di

rituximab per la terapia d’induzione della remissione è di 375 mg/m

2 di superficie corporea,

somministrato per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

In pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di rituximab

non sono ancora state stabilite per indicazioni diverse dalla GPA o MPA in forma attiva di grado

Rituximab non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni affetti da GPA o MPA

in forma attiva di grado severo, poiché esiste la possibilità di una risposta immunitaria inadeguata

verso le vaccinazioni pediatriche contro comuni malattie infantili prevenibili con un vaccino (ad es.

morbillo, parotite, rosolia e poliomielite) (vedere paragrafo 5.1).

Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Modo di somministrazione

Tutte le indicazioni

La soluzione preparata di rituximab deve essere somministrata per infusione endovenosa tramite una

linea dedicata. Non deve essere somministrata a pressione (push) o come bolo endovenoso.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di

citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni severe, soprattutto dispnea severa,

broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma

non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale attraverso

l’effettuazione di appropriati esami di laboratorio e, in presenza di infiltrazione polmonare, tramite

radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino a completa

risoluzione di tutti i sintomi e anormalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace.

A questo punto l’infusione può essere inizialmente ripresa a una velocità ridotta della metà rispetto a

quella precedentemente adottata. Qualora le stesse stesse reazioni avverse severe, dovessero

manifestarsi una seconda volta, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente

considerata caso per caso.

Le reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR) lievi o moderate (vedere

paragrafo 4.8), generalmente rispondono a una riduzione della velocità

di infusione. Quando i sintomi

migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.

Linfoma non-Hodgkin, leucemia linfocitica cronica, e pemfigo volgare nei pazienti adulti, e

granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA) nei pazienti adulti e

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti, può essere

aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Le successive dosi di rituximab possono essere somministrate con una velocità di infusione iniziale di

100 mg/h e

aumentate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Linfoma non-Hodgkin – pazienti pediatrici

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 0,5 mg/kg/h (massimo 50 mg/h); in assenza di

ipersensibilità o reazioni correlate a infusione, tale velocità può essere incrementata progressivamente

di 0,5 mg/kg/h ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/h.

Le successive dosi di rituximab possono essere somministrate con una velocità di infusione iniziale di

1 mg/kg/h (massimo 50 mg/h), che può essere aumentata di 1 mg/kg/h ogni 30 minuti fino a un

massimo di 400 mg/h.

Pazienti adulti – Solo per il linfoma non Hodgkin (NHL) e la leucemia linfocitica cronica (LLC):

Se i pazienti non hanno manifestato alcun evento avverso correlato all’infusione di Grado 3 o 4

durante il Ciclo 1, è possibile somministrare un’infusione di 90 minuti nel Ciclo 2 con un regime

chemioterapico contenente glucocorticoidi. Iniziare ad una velocità pari al 20% della dose totale

somministrata nei primi 30 minuti e con il restante 80% della dose totale somministrata nel corso dei

successivi 60 minuti. Se l'infusione della durata di 90 minuti risulta ben tollerata nel Ciclo 2, è

possibile impiegare la stessa velocità per la somministrazione del regime di trattamento restante (fino

al Ciclo 6 o 8).

L’infusione più rapida non deve essere somministrata ai pazienti che presentano malattie

cardiovascolari clinicamente significative, comprese aritmie, o che in passato hanno manifestato gravi

reazioni all’infusione di una qualsiasi terapia biologica precedente o rituximab

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine di origine murina o ad uno qualsiasi degli altri

eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in stato di severa immunocompromissione.

Insufficienza cardiaca severa (classe IV New York Heart Association) o cardiopatia severa e non

controllata solo per l’uso nell’artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangioite, nella

poliangioite microscopica e nel pemfigo volgare

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

A tutti i pazienti in terapia con rituximab per l’artrite reumatoide, la GPA, la MPA o il pemfigo

volgare deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente ad ogni infusione. La scheda di

allerta contiene importanti informazioni di sicurezza per i pazienti riguardo il rischio potenzialmente

maggiore di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Casi fatali molto rari di PML sono stati riportati in seguito all’utilizzo di rituximab. Rituximab per il

trattamento dell’artrite reumatoide e delle malattie autoimmuni [incluso il Lupus Eritematoso

Sistemico (LES) e la vasculite] e durante l’uso successivo all’immissione in commercio di rituximab

nell’LNH e nella LLC (laddove la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in

combinazione con la chemioterapia o nel contesto del trapianto di cellule staminali ematopoietiche). I

pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per ogni nuovo sintomo neurologico o di un

suo peggioramento o per segni indicativi di PML. In caso di sospetta PML, le ulteriori

somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. Il medico

deve valutare il paziente per determinare se i sintomi sono indicativi di disfunzione neurologica e, se

così fosse, se tali sintomi sono suggestivi di possibile PML. Deve essere richiesta una consulenza

Neurologica se clinicamente indicata.

In caso di dubbio, deve essere presa in considerazione un’ulteriore valutazione, che includa esami

quali la RMN, preferibilmente con contrasto, il test del liquido cerebrospinale (CSF) per valutare il

DNA del virus JC e ripetute valutazioni neurologiche.

Il medico deve essere particolarmente attento ai sintomi indicativi di PML che il paziente può non

notare (ad es., sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Occorre inoltre consigliare al paziente di

informare il proprio partner, o chi si prende cura di lui, riguardo al trattamento, poiché essi possono

notare sintomi dei quali il paziente non è a conoscenza.

Se un paziente sviluppa PML, la somministrazione di rituximab deve essere definitivamente interrotta.

Nei pazienti immunocompromessi con PML, a seguito della ricostituzione del sistema immunitario, si

sono notati stabilizzazione o miglioramento. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e la

sospensione della terapia con rituximab possano portare ad una stabilizzazione o ad un miglioramento

Nei pazienti trattati con rituximab si sono manifestati casi di angina pectoris, aritmie cardiache, quali

flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con

anamnesi di cardiopatia e/o chemioterapia cardiotossica, devono essere strettamente monitorati

(vedere di seguito “Reazioni correlate a infusione”).

Sulla base del meccanismo d’azione di rituximab e della conoscenza dell’importante ruolo giocato

dalle cellule B nel mantenimento della normale risposta immunitaria, a seguito della terapia con

rituximab, i pazienti presentano un aumentato rischio di infezione (vedere paragrafo 5.1). Durante la

terapia con rituximab possono manifestarsi infezioni gravi, anche fatali (vedere paragrafo 4.8).

Rituximab non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva severa (ad es., tubercolosi,

sepsi e infezioni opportunistiche; vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi

(ad es., laddove i livelli di CD4 o CD8 siano molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel

considerare l’impiego di rituximab nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con

condizioni di salute basali che possono ulteriormente predisporre i pazienti verso gravi infezioni, ad

es., ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). Prima dell’inizio del trattamento con rituximab, si

raccomanda la determinazione dei livelli di immunoglobuline.

I pazienti che, in seguito alla terapia con rituximab, segnalano segni e sintomi di infezione, devono

essere prontamente valutati e adeguatamente trattati. Prima di iniziare un successivo ciclo di

trattamento con rituximab, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di

Per informazioni sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), vedere la sezione PML,

riportata in precedenza.

A seguito dell’impiego di rituximab, sono stati segnalati casi di meningoencefalite enterovirale, anche

Infezioni da epatite B

Nei pazienti trattati con rituximab, sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B, anche ad

esito fatale. La maggior parte di questi pazienti è stata anche esposta a chemioterapia citotossica.

Informazioni limitate ottenute da uno studio su pazienti con LLC recidiva/refrattaria suggeriscono che

il trattamento con rituximab può anche peggiorare l’esito delle infezioni da epatite B primaria.

Prima di iniziare il trattamento con rituximab, in tutti i pazienti deve essere effettuato lo screening per

il virus dell’epatite B (HBV) e deve includere, almeno, la valutazione di HBsAg e HBcAb. Questi

tests possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I

pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con rituximab. I pazienti con sierologia positiva

per epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da clinici epatologi prima di iniziare il

trattamento e devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard clinici locali per prevenire la

riattivazione dell’epatite B.

Test sierologici per le infezioni falsi negativi

A causa del rischio di test sierologici per le infezioni falsi negativi, per i pazienti che presentano

sintomi indicativi di malattie infettive rare, ad es., virus West Nile e neuroborreliosi, devono essere

considerati strumenti diagnostici alternativi,

Sono state segnalate reazioni cutanee severe, quali la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

e la sindrome di Stevens-Johnson, alcune ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In caso di tali eventi,

con sospetta correlazione con rituximab, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfocitica cronica

Reazioni correlate a infusione

Rituximab è associato a reazioni correlate a infusione (IRR), che possono, a loro volta, essere correlate

rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può risultare

clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo insieme di reazioni, che include sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale e

reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante l’uso successivo alla commercializzazione di rituximab in formulazione endovenosa sono

state segnalate severe reazioni con esito fatale correlate all’infusione, la cui insorgenza si è verificata

in un intervallo di tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione

endovenosa di rituximab. Tali reazioni sono state caratterizzate da eventi polmonari, incluse, in alcuni

casi, rapida lisi tumorale e caratteristiche della sindrome da lisi tumorale oltre a febbre, brividi, brividi

febbrili, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome da rilascio di citochine severa è caratterizzata da dispnea severa, spesso accompagnata da

broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, brividi febbrili, orticaria e angioedema. Questa

sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come

iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, lattato deidrogenasi

(LDH) aumentata e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza

respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali infiltrazione polmonare interstiziale o

edema polmonare, rilevabili con la radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente

entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza

polmonare o con infiltrazione tumorale del polmone, possono essere esposti a un maggiore rischio di

scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome da

rilascio di citochine severa, deve essere immediatamente interrotta l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e

deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei

sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere attentamente

monitorati fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione

polmonare. L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha

raramente portato al ripetersi della sindrome da rilascio di citochine severa.

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule neoplastiche

circolanti, come i pazienti con LLC, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da

rilascio di citochine particolarmente severa, devono essere trattati con estrema cautela. Questi pazienti

devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In tali pazienti,

per la prima infusione, deve essere preso in considerazione l’utilizzo di una velocità di infusione

ridotta o una suddivisione della dose in due giorni durante il primo ciclo e a ogni ciclo successivo, se

la conta dei linfociti fosse ancora > 25 x 109/l.

Nel 77 % dei pazienti trattati con rituximab sono state osservate reazioni avverse di ogni tipo correlate

a infusione (compresa la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da ipotensione e

broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi sono generalmente

reversibili con l’interruzione dell'infusione di rituximab e con la somministrazione di farmaci

antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione sodio cloruro 90mg/mL (0.9%) per

via endovenosa o farmaci

broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni severe

vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione endovenosa di proteine, nei pazienti sono state osservate reazioni di

tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine,

le vere reazioni da ipersensibilità si manifestano, solitamente, entro minuti dall’inizio dell’infusione.

In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di rituximab, i prodotti medicinali per il

trattamento delle reazioni da ipersensibilità, ad es., epinefrina (adrenalina), antistaminici e

glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche

dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di

citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state osservate con minore

frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

In alcuni casi sono state osservate ulteriori reazioni quali infarto del miocardio, fibrillazione atriale,

edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Poiché durante la somministrazione di rituximab si può verificare ipotensione, si deve prendere in

considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di rituximab.

Sebbene rituximab non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione

nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle

piastrine < 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica.

Rituximab è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e

in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante la terapia con rituximab deve essere eseguita regolarmente la conta ematica completa, inclusa

la conta dei neutrofili e delle piastrine.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi, a seguito di terapia con rituximab, non è

stata studiata per pazienti con LNH e LLC e non si raccomanda la vaccinazione con vaccini con virus

vivo. I pazienti trattati con rituximab possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo; le percentuali

di risposta ai vaccini con virus non vivo possono tuttavia essere ridotte. In uno studio non

randomizzato, pazienti adulti con LNH con basso grado di recidiva, che hanno ricevuto rituximab in

monoterapia, quando confrontati con controlli di volontari sani non trattati, hanno mostrato un più

basso tasso di risposte alla vaccinazione di richiamo con antigeni del tetano (16 % rispetto a 81 %) e

neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % rispetto a 76 %, quando valutati per un

aumento del titolo anticorpale > 2 volte). Per pazienti con LLC sono prevedibili risultati simili

considerando le similitudini tra le due patologie, tuttavia ciò non è stato valutato attraverso studi

La media dei titoli anticorpali pre-terapeutici contro un pannello di antigeni (Streptococcus

pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) è stata mantenuta per almeno 6 mesi dopo il

trattamento con rituximab.

Per i pazienti di età inferiore a 3 anni sono disponibili soltanto dati limitati. Vedere paragrafo 5.1 per

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA) e

Popolazioni con artrite reumatoide non esposti (naïve) a metotrexato (MTX)

L’uso di rituximab non è raccomandato nei pazienti non esposti (naïve) a MTX, dal momento che non

è stato stabilito un rapporto beneficio/rischio favorevole.

Reazioni correlate a infusione

Rituximab è associato a reazioni correlate a infusione (IRR), che possono essere associate al rilascio di

citochine e/o di altri mediatori chimici.

In pazienti con artrite reumatoide, nella fase successiva all’immissione in commercio, sono stati

osservati casi di IRR di grado severo con esito fatale. Nel trattamento dell’artrite reumatoide, negli

studi clinici, la maggior parte delle reazioni correlate a infusione era di intensità lieve-moderata. I

sintomi più comuni erano reazioni allergiche come cefalea, prurito, irritazione della gola, rossore,

eruzione cutanea, orticaria, ipertensione e piressia. In generale, la proporzione di pazienti che

manifestavano una qualche reazione all’infusione era più alta dopo la prima infusione che dopo la

seconda, in qualsiasi ciclo di trattamento. L’incidenza di IRR diminuiva nei cicli successivi (vedere

paragrafo 4.8). Le reazioni osservate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità di

infusione o con l’interruzione della somministrazione di rituximab e l’assunzione di antipiretici,

antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione sodio cloruro per via endovenosa o

broncodilatatori e glucocorticoidi, se necessario. Monitorare attentamente i pazienti con condizioni

cardiache preesistenti e quelli che, in precedenza, hanno manifestato, reazioni avverse

cardiopolmonari. In funzione della severità delle IRR e all’intervento necessario, interrompere

temporaneamente o definitivamente la somministrazione di rituximab. Nella maggior parte dei casi,

quando i sintomi sono stati completamente risolti, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità

al 50 % (per es., da 100 mg/h a 50 mg/h),.

Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es., epinefrina (adrenalina),

antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni

allergiche durante la somministrazione di rituximab.

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di rituximab nei pazienti con scompenso cardiaco moderato

(classe III NYHA) o malattia cardiaca severa e non controllata. Nei pazienti trattati con rituximab, si è

osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute

sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, nei pazienti con anamnesi di

cardiopatia, e in quelli che, in precedenza, hanno manifestato reazioni avverse cardiopolmonari, prima

del trattamento con rituximab deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari

conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la

somministrazione. Poiché, durante l’infusione di rituximab si può verificare ipotensione, si deve

prendere in considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di

Le IRR in pazienti con GPA, MPA e pemfigo volgare erano coerenti con quelle osservate negli studi

clinici condotti in pazienti con artrite reumatoide e nella fase successiva all’immissione in commercio

(vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia a esordio tardivo

Contare i neutrofili prima di ciascun ciclo di rituximab e ad intervalli regolari fino a 6 mesi dopo

l’interruzione del trattamento e in caso di segni o sintomi di infezione (vedere paragrafo 4.8).

I medici devono rivedere lo stato delle vaccinazioni del paziente e i pazienti, prima di iniziare la

terapia con rituximab, devono, se possibile, aver completato tutte le immunizzazioni, in accordo con le

linee guida vigenti per l’immunizzazione. Le vaccinazioni devono essere completate almeno

4 settimane prima della prima somministrazione di rituximab.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi seguente alla terapia con rituximab non è

stata studiata. Perciò la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante la terapia

con rituximab o durante il periodo di deplezione delle cellule B periferiche.

I pazienti trattati con rituximab possono ricevere vaccinazioni con virus non vivo; comunque, le

percentuali di risposta ai vaccini con virus non vivo possono essere ridotte. In uno studio randomizzato,

pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab e metotrexato hanno avuto tassi di risposta

comparabili con quelle dei pazienti che hanno ricevuto solo metotrexato: antigeni di richiamo del

tetano (39 % rispetto a 42 %), ridotte percentuali al vaccino polisaccaride del pneumococco (43 %

rispetto a 82 % ad almeno 2 sierotipi di anticorpi anti-pneumococco) e ai neoantigeni KLH (47 %

rispetto a 93 %), quando dati 6 mesi dopo rituximab. Se durante la terapia con rituximab vengono

richieste vaccinazioni con virus non vivo, queste devono essere completate almeno 4 settimane prima

dell’inizio del successivo ciclo di rituximab.

Nell’esperienza globale di ripetuti trattamenti di rituximab, nell’ambito dell’artrite reumatoide,

nell’arco un anno, le percentuali di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae,

influenza, parotite, rosolia, varicella e tossina del tetano, sono state generalmente simili alle

percentuali in condizioni basali.

Impiego concomitante/sequenziale di altri DMARD nel trattamento dell’artrite reumatoide

Nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide, l’impiego concomitante di rituximab

e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate, non è raccomandato.

Dagli studi clinici, ci sono dati limitati per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale di

altri DMARD (inclusi inibitori del TNF e altri biologici), dopo rituximab (vedere paragrafo 4.5). I dati

disponibili indicano che il tasso di infezioni clinicamente rilevanti è invariata quando tali terapie sono

utilizzate in pazienti precedentemente trattati con rituximab; comunque i pazienti devono essere

strettamente osservati per segni di infezione se, dopo la terapia con rituximab, vengono utilizzati

agenti biologici e/o DMARD .

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori. Tuttavia, i dati disponibili non

suggeriscono un incremento del rischio di tumori con rituximab usato nelle indicazioni per patologie

autoimmuni oltre il rischio associato alla condizione autoimmune preesistente.

Questo medicinale contiene 7 mg di polisorbato 80 (E433) per flaconcino da 10 mL e 35 mg di

polisorbato 80 (E433) per flaconcino da 50 mL, equivalente a 0,7 mg/mL (per flaconcino da 10 mL) o

3,5 mg/mL (per flaconcino da 50 mL). I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

Questo prodotto medicinale contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) di sodio nel flaconcino da 10 mL e 11,5

mmol (o 263,2 mg) di sodio nel flaconcino da 50 mL, equivalenti, rispettivamente, al 2,6% e al 13,2%

dell’apporto giornaliero massimo raccomandato dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di medicinali con rituximab.

In pazienti con LLC, la co-somministrazione con rituximab non sembra avere un effetto sulla

farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. In aggiunta, non c’è un apparente effetto di

fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

Nei pazienti con artrite reumatoide, la co-somministrazione con metotrexato non ha avuto alcun effetto

sulla farmacocinetica di rituximab.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine (HAMA) anticorpi anti-farmaco (ADA)

possono manifestare reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi

monoclonali diagnostici o terapeutici.

In pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti, dopo rituximab, hanno ricevuto successivamente una

terapia con un DMARD biologico. In tali pazienti, la percentuale di infezioni clinicamente rilevanti

durante la terapia con rituximab è stata 6,01 su 100 pazienti/anno confrontata con 4,97 su

100 pazienti/anno dopo il trattamento con il DMARD biologico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Tenuto conto che nei pazienti con deplezione di cellule B rituximab ha un lungo tempo di ritenzione,

le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12

mesi dal completamento della terapia con rituximab.

È noto che le immunoglobuline IgG oltrepassano la barriera placentare.

A seguito di esposizione materna a rituximab, nei neonati umani i livelli di cellule B non sono stati

valutati nel corso degli studi clinici. Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in

gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state

osservate deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia. Effetti simili sono stati osservati negli

studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Per tali ragioni, non si deve somministrare

rituximab in donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

Dati limitati sull'escrezione di rituximab nel latte materno suggeriscono concentrazioni di rituximab

molto basse nel latte (dose relativa per lattanti inferiore allo 0,4%). Pochi casi in osservazione(follow-

up) di lattanti allattati con latte materno descrivono la crescita e lo sviluppo fino a 2 anni d’età.

Tuttavia, poiché questi dati sono limitati e i risultati a lungo termine sui lattanti allattati con latte

materno rimangono sconosciuti, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con

rituximab e in maniera ottimale nei 6 mesi successivi al trattamento con rituximab.

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti deleteri di rituximab a carico degli organi

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Rituximab sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di

macchinari, anche se l’attività farmacologica e le reazioni avverse ad oggi riportate suggeriscono che

Rituximab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica nei pazienti adulti

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di rituximab nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfocitica

cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza successiva all’immissione in

commercio. Questi pazienti sono stati trattati con rituximab in monoterapia (come trattamento di

induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione con chemioterapia.

In pazienti che hanno ricevuto rituximab, le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state

le IRR che si sono manifestate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L’incidenza

di sintomi correlati a infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è inferiore

all’1 % dopo otto dosi di rituximab.

Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati in studi clinici nel 30-55 % circa dei

LNH e nel 30-50 % circa dei pazienti con LLC.

Le reazioni avverse gravi più frequentemente registrate o osservate sono state:

• IRR (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere

• Infezioni, vedere paragrafo 4.4.

• Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.

Altre reazioni avverse gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle ADR riportate con rituximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia

sono riassunte nella tabella 3. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune

(da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto

raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio e

per le quali non è possibile stimare

una frequenza, sono elencate sotto la voce “non nota”; vedere note

a piè di pagina..

Tabella 3 Reazioni avverse segnalate negli studi clinici o durante la sorveglianza successiva

all’immissione in commercio, in pazienti con LNH e LLC trattati con rituximab

in monoterapia/mantenimento o in associazione con chemioterapia

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota8

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota8

ipersensibilità anafilassi sindrome da

perdita di altri

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota8

cute e del

ico e del

dolore al collo,

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota8

dolore in sede

Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a severo) ad eccezione delle

voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni severe (≥ grado 3 secondo i criteri

di tossicità comuni NCI). È riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi.

Include riattivazione e infezioni primarie; frequenza basata sul regime R-FC nella LLC recidiva/refrattaria.

Vedere anche la sottostante sezione “Infezioni”.

3 osservate durante la sorveglianza post marketing

Vedere anche la sottostante sezione “Reazioni avverse ematologiche”.

Vedere anche la sottostante sezione relativa alle reazioni correlate all’infusione. Raramente riportati casi fatali.

Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è manifestata in tempi diversi fino a vari mesi dal

completamento della terapia con rituximab.

Osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/o chemioterapia cardiotossica e sono state

soprattutto associate con reazioni correlate all’infusione.

Inclusi casi fatali.

I seguenti termini sono stati riportati come reazioni avverse durante gli studi clinici; tuttavia, sono stati

riportati con un’incidenza simile o inferiore nei bracci rituximab rispetto ai bracci di controllo:

ematotossicità, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, piressia.

Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata a infusione sono stati osservati in studi clinici in

più del 50 % dei pazienti e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente

nelle prime due ore. Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e brividi febbrili. Altri

sintomi includono rossore, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzione cutanea,

stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione,

dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Reazioni severe correlate a

infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate con frequenza fino al 12 % dei casi.

In alcuni casi, ulteriori reazioni osservate sono state infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema

polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti

come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure patologie cardiache severe

(insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza

multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e

insufficienza respiratoria sono state osservate con una frequenza inferiore o sconosciuta. L’incidenza

di sintomi correlati a infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1 % dei

pazienti dall’ottavo ciclo di trattamento contenente rituximab.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Rituximab induce deplezione delle cellule B nel 70-80 % circa dei pazienti, ma questo evento è stato

associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.

In studi randomizzati, infezioni localizzate da candida, come da Herpes zoster, sono state osservate

con una più

elevata incidenza nel braccio con rituximab. Infezioni severe sono state osservate nel 4 %

circa dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia. Frequenze più elevate di tutte le infezioni,

incluse infezioni di grado 3 o 4, sono state osservate durante il trattamento di mantenimento con

rituximab della durata di due anni se confrontate con il gruppo di controllo. Nel periodo di trattamento

della durata di due anni, in termini di infezioni osservate, non si è verificata tossicità cumulativa. In

aggiunta, durante il trattamento con rituximab sono state osservate altre infezioni virali gravi, sia

nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei pazienti

aveva ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule

staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali gravi sono le infezioni causate da virus

herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella-Zoster e Virus dell’Herpes Simplex), JC virus

(leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)), enterovirus (meningoencefalite) e virus

dell’epatite C(vedere paragrafo 4.4). Durante gli studi clinici sono stati anche osservati casi di PML ad

esito fatale che si sono verificati dopo la progressione della malattia e il ritrattamento. Sono stati

osservati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti che

hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica. In pazienti con LLC

recidivante/refrattaria, l’incidenza di infezione di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione

primaria) è stata del 2 % in R-FC vs 0 % in FC. In pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente, esposti

a rituximab, si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi. Questi casi si sono verificati con

indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici con impiego di rituximab in monoterapia somministrato per 4 settimane, in una

minoranza di pazienti si sono manifestate anomalie ematologiche che sono state generalmente lievi e

reversibili. Neutropenia severa (grado 3/4) è stata osservata nel 4,2 % dei pazienti, anemia nell’1,1 % e

trombocitopenia nell’1,7 % dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab, della

durata di due anni, leucopenia (5 % vs 2 %, grado 3/4) e neutropenia (10 % vs 4 %, grado 3/4), sono

state osservate con un’incidenza più elevata quando confrontata con il gruppo di controllo.

trombocitopenia è stata bassa (< 1 %, grado 3/4) e non è stata differente tra i bracci di

Durante il trattamento negli studi con rituximab in associazione con chemioterapia, sono state

osservate leucopenia di grado 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %),

neutropenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % nella

LLC precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3 % vs FC 1 % nella LLC precedentemente

non trattata), generalmente con frequenze più elevate, quando confrontate con chemioterapia da sola.

Comunque, la più elevata incidenza di neutropenia in pazienti trattati con rituximab e chemioterapia,

non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni, se confrontata con pazienti

trattati con sola chemioterapia. Studi sulla LLC precedentemente non trattata recidivante/refrattaria,

hanno stabilito che nel 25 % dei pazienti trattati con R-FC la neutropenia è stata prolungata (definita

come conta dei granulociti neutrofili inferiore a 1x109/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l’ultima

dose) o si è manifestata con esordio tardivo (definito come conta dei granulociti neutrofili inferiore a

1x109/l oltre il Giorno 42 dopo l’ultima dose, nei pazienti che non avevano una precedente neutropenia

prolungata o che avevano recuperato prima del giorno 42), dopo il trattamento con rituximab e FC.

Non sono state osservate differenze nell’incidenza di anemia. Sono stati riportati alcuni casi di

neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di rituximab.

Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti nello stadio C di Binet hanno manifestato più eventi

avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83 % vs FC 71 %). Nello studio sulla LLC

recidiva/refrattaria, è stata riportata trombocitopenia di grado 3/4 nell’11 % dei pazienti nel gruppo R-

FC vs il 9 % dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, sono stati osservati

aumenti transitori dei livelli sierici di IgM dopo l’inizio del trattamento, i quali possono essere

associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio di IgM generalmente ritorna

almeno al livello basale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici con rituximab in monoterapia, sono state osservate reazioni cardiovascolari nel

18,8 % dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente segnalati. Durante

l’infusione sono stati osservati casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e

sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, l’incidenza di disordini

cardiaci di grado 3/4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con rituximab e il gruppo di controllo.

Eventi cardiaci sono stati osservati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’infarto

miocardico, l’insufficienza ventricolare sinistra, l’ischemia miocardica) nel 3 % dei pazienti trattati

con rituximab in confronto a < 1 % del gruppo di controllo. Negli studi di valutazione di rituximab in

associazione con chemioterapia, l’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie

sopraventricolari come tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo

R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte queste

aritmie si sono verificate nel contesto dell’infusione di rituximab o sono state associate con condizioni

predisponenti quali febbre, infezione, infarto miocardico acuto o patologia respiratoria e

cardiovascolare preesistente. Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in

termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusi l’insufficienza cardiaca, la malattia

del miocardio e le manifestazioni di malattia coronarica. Nella LLC, l’incidenza globale di patologie

cardiache di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio di prima linea (4 % R-FC, 3 % FC) che nello

studio sulla recidiva/refrattaria (4 % R-FC, 4 % FC).

Sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Durante il periodo di trattamento (fase della terapia di induzione costituita da R-CHOP per un

massimo di otto cicli), quattro pazienti (2 %) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio

cardiovascolare, hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo

di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi

tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno manifestato eventi cerebrovascolari nel

gruppo CHOP, i quali si sono tutti manifestati durante il periodo di osservazione (follow-up). Nella

LLC, l’incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa sia nello studio

di prima linea (4 % R-FC, 4 % FC) che nello studio sulla recidiva/refrattaria (3 % R-FC, 3 % FC).

Sono stati osservati casi di sindrome da encefalopatica posteriore reversibile (PRES) / sindrome

leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi includevano disturbo visivo,

cefalea, crisi convulsive e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una

di PRES/RPLS, richiede conferma con imaging cerebrale. I casi osservati hanno riconosciuto

fattori di rischio per PRES/RPLS, inclusi il concomitante stato di malattia preesistente del paziente,

ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

In pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento di linfoma non-Hodgkin, è’ stata osservata

perforazione gastrointestinale ch,e in alcuni casi, ha portato a morte. Nella maggior parte di questi casi,

rituximab era somministrato con la chemioterapia.

Livelli di IgG

Nello studio clinico che ha valutato rituximab nel trattamento di mantenimento del linfoma follicolare

recidivante/refrattario, dopo il trattamento di induzione, la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il

limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/l), sia nel gruppo di controllo, che nel gruppo rituximab. Nel

gruppo di controllo, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è

rimasta costante nel gruppo rituximab. Nei due anni del periodo di trattamento, la percentuale di

pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60 % circa nel gruppo rituximab, mentre è diminuita

nel gruppo di controllo (36 % dopo due anni).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e di

letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi severi, e che hanno richiesto una terapia

sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine

delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono stati segnalati, molto raramente, casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e

sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti - rituximab in monoterapia

Anziani (età pari o superiore a 65 anni):

L’incidenza delle reazioni avverse di tutti i gradi e di grado 3/4 è stata simile nei pazienti anziani

rispetto a pazienti più giovani (età inferiore a 65 anni).

Malattia voluminosa (bulky)

Si è verificata una più elevata incidenza di reazioni avverse di grado 3/4 in pazienti con malattia

voluminosa (bulky), rispetto a pazienti senza malattia voluminosa (bulky) (25,6 % vs 15,4 %).

L’incidenza di reazioni avverse di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.

La percentuale di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il ritrattamento con ulteriori

rituximab è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato reazioni avverse

durante l’esposizione iniziale (reazioni avverse di ogni grado e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti - Terapia di associazione con rituximab

Anziani (età pari o superiore a 65 anni)

L’incidenza di eventi avversi di grado 3/4 a livello dell’apparato emolinfopoietico è stata più alta in

pazienti anziani se confrontati a pazienti più giovani (età inferiore a 65 anni), con leucemia linfatica

cronica precedentemente non trattata o recidiva/refrattaria.

Esperienza clinica nei pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL

Riassunto del profilo di sicurezza

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, sulla chemioterapia del linfoma di

Burkitt (Lymphome Malin B) (LMB), con o senza rituximab, in pazienti pediatrici (di età compresa tra

6 mesi e meno di 18 anni) affetti da DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato,

precedentemente non trattato.

Un totale di 309 pazienti pediatrici hanno ricevuto rituximab e sono stati inclusi nella nell’analisi di

sicurezza di popolazione. I pazienti pediatrici randomizzati al braccio sottoposto a chemioterapia LMB

con rituximab o arruolati nel braccio singolo dello studio, sono stati trattati con rituximab con una

dose da 375 mg/m

2 di BSA e hanno ricevuto un totale di sei infusioni endovenose di rituximab (due

durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante ciascuno dei due cicli di consolidamento

dello schema LMB).

Il profilo di sicurezza di rituximab nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 mesi e meno di 18

anni), affetti da DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio avanzato, non trattato in precedenza, è

risultato generalmente coerente, in termini di tipo, natura e severità, con il profilo di sicurezza noto per

i pazienti adulti affetti da LNH e LLC. Rispetto alla sola chemioterapia, l’aggiunta di rituximab al

regime chemioterapico ha determinato un aumento del rischio di alcuni eventi, tra cui le infezioni (ivi

Esperienza clinica nell’artrite reumatoide

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell’artrite reumatoide, il profilo di sicurezza complessivo di rituximab si basa sui dati provenienti da

pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

In pazienti con artrite reumatoide, da moderata a severa, il profilo di sicurezza di rituximab è riassunto

nelle sezioni sottostanti. Negli studi clinici più di 3.100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di

trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 5 anni; circa 2.400 pazienti

hanno ricevuto due o più cicli di trattamento con oltre 1.000 pazienti sottoposti a 5 o più cicli. Le

informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’esperienza successiva all’immissione in commercio

riflettono il profilo atteso per le reazioni avverse già osservato negli studi clinici per rituximab (vedere

I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1.000 mg di rituximab separate da un intervallo di due settimane, in

associazione con metotrexato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di rituximab sono state

somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche

ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 4. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10),

comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) ), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000),

molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza, successivamente all’immissione in

commercio, e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non

nota”; vedere note a piè di pagina.

Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di rituximab sono state le IRR.

studi clinici, l’incidenza totale di IRR è stata del 23 % con la prima infusione ed è diminuita con le

infusioni successive. IRR gravi sono state non comuni (0,5 % dei pazienti) e si presentavano

prevalentemente durante il ciclo iniziale. In aggiunta alle reazioni avverse osservate negli studi clinici

sull’artrite reumatoide condotti con rituximab, durante l’esperienza successiva all’immissione in

commercio, sono state osservate leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere

paragrafo 4.4) e reazione simile alla malattia da

Tabella 4 Riassunto delle reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la

sorveglianza successiva all’immissione in commercio, che si sono manifestate nei

pazienti con artrite

reumatoide che hanno ricevuto rituximab

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota

cute e del

per sistemi e

comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota

co e del tessuto

artralgia / dolore

IgG diminuite 6

Vedere anche la sezione infezioni di seguito.

Osservate durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

3Categoria di frequenza derivante dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio laboratoristico

di routine negli studi clinici.

Categoria di frequenza derivante dai dati successivamente all’immissione in commercio.

Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’infusione. Vedere anche il sottostante paragrafo sulle

reazioni correlate all’infusione. Le IRR possono anche dipendere da ipersensibilità e/o dal meccanismo d’azione.

Include osservazioni raccolte nell’ambito del monitoraggio laboratoristico di routine.

Include casi fatali.

Cicli ripetuti di trattamento sono associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in

seguito alla prima esposizione. A seguito della prima esposizione a rituximab, la percentuale di tutte le

reazioni avverse era più alta durante i primi 6 mesi e successivamente diminuiva. Questo si verificava

soprattutto per le IRR (più frequentemente durante il primo trattamento), l’esacerbazione dell’artrite

reumatoide e le infezioni; tutte queste erano più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Reazioni correlate a infusione

Negli studi clinici, dopo il trattamento con rituximab, le reazioni avverse più frequenti erano le IRR

(vedere tabella 4). Tra i 3.189 pazienti trattati con rituximab, 1.135 (36 %) ha manifestato almeno una

IRR con 733/3.189 (23 %) di pazienti che hanno manifestato una IRR successivamente alla prima

infusione del primo trattamento con rituximab. L’incidenza delle IRR diminuisce con le infusioni

successive. Negli studi clinici, meno dell’1 % (17/3.189) dei pazienti ha manifestato un IRR grave.

Negli studi clinici, secondo i comuni criteri di tossicità (CTC), non ci sono state IRR di grado 4 e

di morte dovuto a IRR. La proporzione di eventi di grado 3 secondo CTC e le IRR che

portavano alla sospensione del trattamento si riduceva nel corso dei trattamenti e risultavano rare dal

terzo ciclo in poi. La premedicazione con glucocorticoide per via endovenosa ha ridotto in modo

significativo l’incidenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nella fase successiva

all’immissione in commercio, sono stati osservati casi severi di IRR con esito fatale.

In uno studio disegnato per valutare la sicurezza di un’infusione più rapida di rituximab in pazienti

affetti da artrite reumatoide, ai pazienti con artrite reumatoide in forma attiva, da moderata a severa,

che non avevano manifestato una IRR grave durante o entro le 24 ore successive alla prima infusione

studiata, è stato consentito di sottoporsi a un’infusione endovenosa di rituximab della durata di 2 ore.

Non sono stati ammessi allo studio i pazienti con anamnesi di grave reazione all’infusione di una

terapia biologica per l’artrite reumatoide. L’incidenza, le tipologie e la gravità delle IRR erano

coerenti con i dati storici. Non sono state osservate IRR gravi.

L’incidenza globale di infezioni riportata negli studi clinici era di circa 94 su 100 pazienti/anno. Le

infezioni erano soprattutto da lievi a moderate e riguardavano principalmente

infezioni delle vie aeree

superiori e delle vie urinarie. L’incidenza delle infezioni gravi o che richiedevano antibiotici per via

endovenosa era di circa 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza delle infezioni gravi non ha mostrato

alcun aumento significativo in seguito a cicli ripetuti con rituximab. Nel corso degli studi

state osservate infezioni delle basse vie aeree (inclusa infezione polmonare), con incidenza simile nei

gruppi trattati con rituximab rispetto ai gruppi di controllo.

Nell’esperienza post marketing, infezioni virali gravi sono state riportate in pazienti con artrite

reumatoide trattati con rituximab.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale, sono stati osservati in seguito

di rituximab per il trattamento di patologie autoimmuni. Queste includono l’artrite reumatoide

e patologie autoimmuni fuori dall’indicazione approvata (off-label), quali il Lupus Eritematoso

Sistemico (LES) e la vasculite.

In pazienti con linfoma non-Hodgkin, che avevano ricevuto rituximab in combinazione con

chemioterapia citotossica (vedere linfoma non-Hodgkin), sono stati riportati casi di riattivazione di

epatite B. Molto raramente, in pazienti con AR che avevano ricevuto rituximab, sono state anche

osservate riattivazioni di infezione da epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiovascolari

Reazioni cardiache gravi sono state osservate con un’incidenza di 1,3 su 100 pazienti/anno tra quelli

trattati con rituximab e 1,3 su 100 pazienti/anno nei pazienti trattati con placebo. La proporzione di

pazienti con reazioni cardiache (tutte o gravi) non è aumentata nei vari cicli.

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)-sindrome della

leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Segni e sintomi includevano disturbo visivo, cefalea,

crisi convulsive e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di

PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di

rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia preesistente dei pazienti, ipertensione, terapia

immunosoppressiva e/o chemioterapia.

In seguito a trattamento con rituximab sono stati osservati casi di neutropenia, la maggior parte dei

quali erano transitori e di intensità lieve o moderata. La neutropenia può manifestarsi diversi mesi

dopo la somministrazione di rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati verso placebo, lo 0,94 % (13/382) dei pazienti trattati con rituximab e lo

0,27 % (2/731) dei pazienti placebo ha sviluppato neutropenia severa.

Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati raramente segnalati eventi

neutropenici, inclusa neutropenia ad esordio tardivo severa e persistente, alcuni dei quali sono stati

associati ad infezioni fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente, sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e

sindrome di Stevens-Johnson, alcuni ad esito fatale.

Anomalie di laboratorio

In pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab è stata osservata ipogammaglobulinemia (IgG

o IgM sotto il limite inferiore della norma). Non c’è stato aumento della percentuale di infezioni

generali o gravi in seguito a bassi livelli di IgG o IgM (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti pediatrici trattati con rituximab è stato osservato un piccolo numero di casi spontanei e

letteratura riferiti a ipogammaglobulinemia, in alcuni casi severi e che hanno richiesto una terapia

sostitutiva con immunoglobuline a lungo termine. Le conseguenze della deplezione a lungo termine

delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Esperienza clinica nella granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Nei pazienti adulti e pediatrici con GPA/MPA, il profilo di sicurezza globale di rituximab si basa sui

dati ottenuti da pazienti trattati in 3 studi clinici e dalla sorveglianza successivamente all’immissione

Induzione della remissione in pazienti adulti (Studio 1 su GPA/MPA)

Nello Studio 1 su GPA/MPA, 99 pazienti adulti sono stati trattati con rituximab (375 mg/m2, una volta

alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi, per l’induzione della remissione della GPA e MPA

(vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse emerse nello Studio 1 su GPA/MPA elencate nella tabella 5 con una categoria di

frequenza di “comune” o “molto comune” rappresentano tutti gli eventi avversi che si sono manifestati

con un’incidenza ≥ 5 % nel gruppo rituximab e con una frequenza più alta rispetto al gruppo di

Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza successivamente all’immissione in

commercio, e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate sotto la voce “non

nota”; vedere note a piè di pagina.

Tabella 5 Reazioni avverse verificatesi a 6 mesi in ≥ 5 % dei pazienti che hanno ricevuto

rituximab nell’ambito dello Studio 1 su GPA/MPA (Rituximab n=99, ad una frequenza

più alta rispetto al gruppo di confronto), o durante la sorveglianza successiva

all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi

e organi secondo

Molto comune Comune Non nota

Infezioni ed infestazioni infezioni delle vie urinarie,

infezioni virali gravi1,2,

Patologie del sistema

Disturbi del sistema

sindrome da rilascio di

Disturbi del metabolismo e

Disturbi psichiatrici insonnia

Patologie del sistema

Patologie vascolari ipertensione rossore

toraciche e mediastiniche

Patologie gastrointestinali diarrea dispepsia,

Patologie della cute e del

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

dolore agli arti

Patologie generali e

condizioni relative alla

Esami diagnostici emoglobina ridotta

1Osservate durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

2Vedere anche la sezione infezioni di seguito.

Terapia di mantenimento negli adulti (Studio 2 su GPA/MPA)

Nello Studio 2 su GPA/MPA, un totale di 57 pazienti adulti affetti da GPA e MPA in forma attiva di

grado severo sono stati trattati con rituximab per il mantenimento della remissione (vedere paragrafo

Tabella 6 Reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab,

nell’ambito dello Studio 2 su GPA/MPA (Rituximab n=57), e ad una frequenza

più alta rispetto al gruppo di confronto, o durante la sorveglianza successiva

all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi

e organi secondo

Molto comune Comune Non nota

Infezioni ed infestazioni bronchite rinite infezioni virali gravi1,2,

toraciche e mediastiniche

Patologie gastrointestinali diarrea

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione

reazioni correlate a

1Osservate durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

2Vedere anche la sezione infezioni di seguito.

Informazioni più dettagliate sulle reazioniㄷcorrelate a infusione sono fornite nel paragrafo “Descrizione di una selezione

di reazioni avverse”.

Il profilo di sicurezza complessivo è risultato coerente con quello ben definito di rituximab nelle

indicazioni autoimmuni approvate, ivi incluse GPA e MPA. Complessivamente, il 4% dei pazienti nel

braccio trattato con rituximab ha manifestato eventi avversi che hanno comportato l’interruzione della

terapia. Gli eventi avversi nel braccio trattato con rituximab erano, per la maggior parte, di intensità da

lieve a moderata. Nel braccio trattato con rituximab nessun paziente ha sviluppato eventi avversi con

Gli eventi più frequentemente segnalati e considerati reazioni avverse da farmaco sono stati infezioni

e reazioni correlate a infusione.

Osservazione (follow-up) a lungo termine (Studio 3 su GPA/MPA)

In uno studio di sicurezza osservazionale, a lungo termine,, 97 pazienti affetti da GPA e MPA hanno

ricevuto il trattamento con rituximab (media di 8 infusioni [intervallo da 1 a 28]) fino a un massimo

di 4 anni, a discrezione dei rispettivi medici e secondo la loro pratica abituale. Il profilo di sicurezza

complessivo è risultato coerente con quello ben definito di rituximab nell’artrite reumatoide, nella

GPA e nella MPA, e non sono state segnalate nuove reazioni avverse.

Uno studio a braccio singolo, in aperto, è stato condotto su 25 pazienti pediatrici affetti da GPA o

MPA in forma attiva di grado severo. Il periodo complessivo dello studio era costituito da una fase

d’induzione della remissione della durata di 6 mesi, con un periodo di osservazione (follow-up) della

durata minima di 18 mesi e massima complessiva di 4,5 anni. Durante la fase di osservazione (follow-

up) rituximab è stato somministrato a discrezione dello sperimentatore (17 su 25 pazienti hanno

ricevuto un trattamento aggiuntivo con rituximab). Era consentito il trattamento concomitante con

altre terapie immunosoppressive (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse sono state considerate eventi avversi manifestatisi con un’incidenza ≥ 10% e

comprendevano: infezioni (17 pazienti [68%] nella fase d’induzione della remissione; 23 pazienti

[92%] nel periodo complessivo dello studio), IRR (15 pazienti [60%] nella fase d’induzione della

remissione; 17 pazienti [68%] nel periodo complessivo dello studio) e nausea (4 pazienti [16%] nella

fase d’induzione della remissione; 5 pazienti [20%] nel periodo complessivo dello studio).

Durante il periodo complessivo dello studio il profilo di sicurezza di rituximab è risultato coerente con

quello riportato nel corso della fase d’induzione della remissione.

Il profilo di sicurezza di rituximab, in pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA, è risultato coerente

per tipologia, natura e severità degli eventi avversi, con quello noto in pazienti adulti per le indicazioni

autoimmuni approvate, ivi incluse GPA o MPA nell’adulto.

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Reazioni correlate a infusione

Nello Studio 1 su GPA/MPA (valutazione dell’induzione della remissione patologica in pazienti

adulti), le IRR sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi entro 24 ore

dall’infusione e considerato, per la sicurezza, correlato a infusione dallo sperimentatore nella

popolazione studiata. Dei 99 pazienti trattati con rituximab, 12 (12%) hanno manifestato almeno una

IRR. Tutte le IRR erano di grado 1 o 2 secondo CTC. L’IRR più comune comprendeva la sindrome da

rilascio di citochine, rossore, irritazione della gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in

associazione con glucocorticoidi per via endovenosa che possono ridurre l’incidenza e la severità di

Nello Studio 2 su GPA/MPA (valutazione della terapia di mantenimento in pazienti adulti), 7 su 57

(12%) pazienti del braccio trattato con rituximab hanno manifestato almeno una IRR. L’incidenza

dei sintomi indicativi di IRR è risultata maggiore durante o dopo la prima infusione (9%), mentre è

diminuita con le infusioni successive (< 4%). Tutti i sintomi di IRR erano di intensità lieve o

moderata e sono stati riportati principalmente sotto le voci “Patologie respiratorie, toraciche e

mediastiniche” e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” della classificazione per sistemi e

Nello studio clinico condotto su pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA, le IRR segnalate sono state

prevalentemente osservate con la somministrazione della prima infusione (8 pazienti [32%]) per poi

diminuire nel corso del tempo con il numero delle infusioni di rituximab (20% con la seconda

infusione, 12% con la terza infusione e 8% con la quarta infusione). I sintomi di IRR riportati con

maggiore frequenza durante la fase d’induzione della remissione sono stati: cefalea, eruzione cutanea,

rinorrea e piressia (8% per ogni sintomo). I sintomi di IRR osservati sono risultati simili a quelli noti

nei pazienti adulti affetti da GPA e MPA, in terapia con rituximab. Le IRR sono state, per la maggior

parte, di grado 1 e grado 2, si sono verificate due IRR non gravi di grado 3 e non sono state segnalate

IRR di grado 4 o 5. In un paziente è stata riportata una IRR grave di grado 2 (edema generalizzato

risoltosi con il trattamento) (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio 1 su GPA/MPA, il tasso complessivo di infezioni è stato di circa 237 per 100

paziente/anno (95 % IC 197-285) per il criterio di valutazione (end-point) primario a 6 mesi. Le

infezioni erano prevalentemente da lievi a moderate e consistevano principalmente in infezioni delle

vie respiratorie superiori, herpes zoster ed infezioni del tratto urinario. Il tasso di infezioni serie era di

circa 25 per 100 paziente/anno.

L’infezione grave più frequentemente segnalata nel gruppo rituximab è stata l’infezione polmonare

frequenza del 4 %.

Nello Studio 2 su GPA/MPA, 30 pazienti su 57 (53%) del braccio trattato con rituximab hanno

manifestato infezioni. L’incidenza di infezioni di qualsiasi grado è risultata simile tra i bracci in

trattamento. Le infezioni erano prevalentemente lievi e moderate e quelle più frequentemente

segnalate nel braccio trattato con rituximab includevano infezioni delle vie respiratorie superiori,

gastroenterite, herpes zoster e infezioni del tratto urinario. L’incidenza di infezioni gravi è risultata

simile in entrambi i gruppi di trattamento (circa 12%). L’infezione grave più frequentemente

segnalata nel gruppo rituximab è stata la bronchite di intensità lieve o moderata.

Nello studio clinico condotto su pazienti pediatrici affetti da GPA e MPA in fase attiva e di grado

severo, le infezioni segnalate sono state per il 91% non gravi e per il 90% da lievi a moderate.

Le infezioni più frequentemente riportate per l’intero periodo dello studio sono state: infezioni delle

vie respiratorie superiori (URTI; 48%), influenza (24%), congiuntivite (20%), nasofaringite (20%),

infezioni delle basse vie aeree (16%), sinusite (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (URTI)

virali (16%), infezione auricolare (12%), gastroenterite (12%), faringite (12%) e infezione del tratto

urinario (12%). In 7 pazienti (28%) sono state segnalate infezioni gravi che includevano quali eventi

avversi osservati con maggiore frequenza: influenza (2 pazienti [8%]) e infezione delle basse vie aeree

(2 pazienti [8%]).

Nella fase post-marketing, infezioni virali gravi sono state riportate in pazienti affetti da GPA e MPA

trattati con rituximab.

Nello Studio 1 su GPA/MPA, negli studi clinici riferiti alla

GPA e MPA, nei pazienti trattati con

rituximab, l’incidenza di neoplasie era di 2,00 per 100 paziente/anno alla data di chiusura comune

dello studio (quando l’ultimo paziente aveva completato il periodo di osservazione (follow-up). Sulla

base del rapporto standardizzato di incidenza, l’incidenza di neoplasie sembra essere simile a quanto

precedentemente riportato nei pazienti con vasculite ANCA associata.

Nello studio clinico condotto su pazienti pediatrici non sono state segnalate neoplasie maligne con un

periodo di osservazione (follow-up) fino a 54 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Nello Studio 1 su GPA/MPA, si sono verificati eventi cardiaci con un tasso di circa 273 per 100

paziente/anno (95 % IC 149-470)

per il criterio di valutazione (endpoint) primario a 6 mesi. Il tasso di

eventi cardiaci seri era di 2,2 per 100 paziente/anno (95 % IC 3-15). L’evento avverso segnalato più

frequentemente è stata la tachicardia (4 %) e la fibrillazione atriale (3 %) (vedere paragrafo 4.4).

Nell’ambito delle patologie autoimmuni, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia

posteriore reversibile (PRES)-sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Segni

e sintomi includevano disturbo visivo, cefalea, crisi convulsive e alterazione dello stato mentale, con o

senza ipertensione associata. Una

diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma attraverso imaging

cerebrale. I casi descritti presentavano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, tra cui la malattia

preesistente dei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Riattivazione dell’epatite B

In pazienti affetti da granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica, in trattamento con

rituximab, nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato un piccolo numero di

casi di riattivazione di epatite B, alcuni ad esito fatale, .

In pazienti adulti e pediatrici affetti da GPA e MPA, in trattamento con

rituximab, è stata osservata

ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore di normalità).

Nello Studio 1 su GPA/MPA, a 6 mesi, gruppo rituximab, il 27 %, 58 % e 51 % dei pazienti con livelli

normali di immunoglobuline al basale, avevano bassi livelli di IgA, IgG e IgM, rispettivamente,

al 25 %, 50 % e 46 % del gruppo trattato con ciclofosfamide. Dopo lo sviluppo di bassi livelli

di IgA, IgG o IgM non è stato osservato alcun incremento del tasso di infezioni complessive o di

Nello Studio 2 su GPA/MPA, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i due

bracci di trattamento, né riduzioni dei livelli totali di immunoglobuline (IgG, IgM o IgA) per l’intera

durata dello stesso.

Durante tutto il periodo dello studio clinico condotto su pazienti pediatrici, 3 su 25 (12%) pazienti

hanno manifestato un evento di ipogammaglobulinemia e 18 pazienti (72%) presentavano un

abbassamento prolungato (definito come concentrazioni di Ig al di sotto del limite inferiore di

normalità per almeno 4 mesi) dei livelli di IgG (di questi, 15 pazienti presentavano anche un

abbassamento prolungato dei livelli di IgM). Tre pazienti sono stati trattati con immunoglobuline per

via endovenosa (Ig e.v.). Sulla base dei dati limitati disponibili non è possibile trarre solide

conclusioni in merito al fatto che l’abbassamento prolungato dei livelli di IgG e IgM abbia comportato

un incremento del rischio di infezioni gravi in questi pazienti. Le conseguenze della deplezione a

lungo termine delle cellule B nei pazienti pediatrici non sono note.

Nello Studio 1 su GPA/MPA, il 24 %

dei pazienti nel gruppo rituximab (singolo ciclo) e il 23 % dei

pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo CTC.

La neutropenia non è stata associata ad un osservato incremento di infezioni serie nei pazienti trattati

con rituximab. .

Nello Studio 2 su GPA/MPA, l’incidenza di neutropenia di qualsiasi grado è risultata pari allo 0%

per i pazienti trattati con rituximab rispetto al 5% per i pazienti trattati con azatioprina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente, sono stati osservati episodi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e

sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Esperienza clinica nel pemfigo volgare

Nel pemfigo volgare, il profilo di sicurezza globale di rituximab si basa sui dati ottenuti da pazienti

trattati in 2 studi clinici e dalla sorveglianza successivamente all’immissione in commercio.

Riassunto del profilo di sicurezza nell’ambito dello Studio 1 (ML22196) e dello Studio 2 (WA29330) su

In uno studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, multicentrico e in aperto, condotto su

pazienti affetti da pemfigo, di cui 38 con pemfigo volgare (Studio 1 su PV), è stato valutato il

profilo di sicurezza di rituximab in associazione con terapia, a breve termine, di glucocorticoidi a

basso dosaggio, , I pazienti, randomizzati al gruppo rituximab, hanno ricevuto un’infusione

endovenosa iniziale di 1000 mg il giorno 1 e una seconda infusione endovenosa di

1000 mg il giorno 15. La somministrazione per via endovenosa delle dosi di mantenimento da

500 mg è avvenuta al mese 12 e 18. Al momento della ricaduta i pazienti potevano essere trattati con

un’infusione endovenosa di 1000 mg (vedere paragrafo 5.1).

Nello Studio 2 su PV, randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato verso

trattamento attivo e multicentrico, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di rituximab rispetto a

micofenolato mofetile (MMF), in pazienti affetti da pemfigo volgare di grado da moderato a severo,

per i quali è stata necessaria la somministrazione di corticosteroidi orali, 67 soggetti con pemfigo

volgare hanno ricevuto il trattamento con rituximab (infusione endovenosa iniziale da 1000 mg il

Giorno 1 dello studio e seconda infusione endovenosa da 1000 mg il Giorno 15 dello studio, ripetute

alle Settimane 24 e 26) per un periodo massimo di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1).

In pazienti affetti da pemfigo volgare, il profilo di sicurezza di rituximab è risultato coerente con

quello stabilito per altre indicazioni autoimmuni approvate.

Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella per lo Studio 1 e lo Studio 2 su PV o durante la

sorveglianza successivamente all’immissione in commercio

Le reazioni avverse emerse nello Studio 1 e nello Studio 2 su PV con una categoria di frequenza di

“comune” o “molto comune” sono riportate nella tabella 7. Nello Studio 1 su PV, le reazioni

avverse sono state definite come eventi avversi che si sono verificati con un tasso ≥5% nei

pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con rituximab, con una differenza assoluta

≥2% in termini di incidenza tra il gruppo trattato con rituximab e il gruppo trattato con prednisone a

dose standard fino al mese 24. Nello Studio 1 nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia a causa

di una ADR. Nello Studio 2 su PV, le ADR sono state definite come eventi avversi che si sono

manifestati in ≥ 5% dei pazienti del braccio rituximab e che sono stati valutati come correlati al

Tabella 7 Reazioni avverse manifestatesi nei pazienti affetti da pemfigo volgare trattati con

rituximab, nell’ambito dello Studio 1 (fino al Mese 24) e dello Studio 2 (fino alla

Settimana 52) su PV, o durante la sorveglianza successiva all’immissione in

Classificazione per sistemi

e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non nota

Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie

Infezioni da Herpes

Infezioni del tratto

Infezioni virali gravi1,2

Tumori benigni, maligni e

non specificati (incl cisti e

Papilloma della cute

Disturbi psichiatrici Disturbo depressivo

Patologie del sistema

Patologie cardiache Tachicardia

Patologie gastrointestinali Dolore addominale

Patologie della cute e del

Patologie della cute

Patologie del sistema

tessuto connettivo e delle

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione

Reazioni correlate a

1Osservate durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio.

2Vedere anche la sezione infezioni sotto.

Per lo Studio 1 su PV le IRR hanno incluso i sintomi raccolti in occasione della visita successiva

prevista dopo ogni infusione e gli reazioni avversi verificatisi il giorno dell’infusione o un giorno dopo

la stessa. Per lo Studio 1 su PV i sintomi/termini preferiti associati alle IRR più frequentemente riportati

sono stati cefalea, brividi, ipertensione, nausea, astenia e dolore.

Per lo Studio 2 su PV i sintomi/termini preferiti associati alle IRR più frequentemente riportati sono

stati dispnea, eritema, iperidrosi, rossore/vampate di calore, ipotensione/bassa pressione arteriosa e

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Reazioni correlate a infusione

Nello Studio 1 su PV, le reazioni correlate all’infusione (IRR) sono state comuni (58%) e quasi tutte

di intensità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che ha manifestato una IRR è stata pari al

29% (11 pazienti), 40% (15 pazienti), 13% (5 pazienti) e 10% (4 pazienti) a seguito, rispettivamente,

della prima, seconda, terza e quarta infusione. Nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia a

causa di una IRR. La tipologia e la gravità dei sintomi di IRR sono risultate simili a quelle osservate

nei pazienti affetti da artrite reumatoide e granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica.

Nello Studio 2 su PV, le IRR si sono manifestate prevalentemente in occasione della prima infusione e

la loro frequenza è diminuita con le infusioni successive: il 17,9%, il 4,5%, il 3% e il 3% dei pazienti

ha manifestato IRR in occasione, rispettivamente, della prima, seconda, terza e quarta infusione. In 11

su 15 pazienti che hanno sviluppato almeno una IRR, le reazioni correlate a infusione sono risultate di

grado 1 o 2. In 4 su 15 pazienti sono state segnalate IRR di grado ≥3 che hanno comportato

l’interruzione della terapia con rituximab; 3 su 4 pazienti hanno manifestato IRR gravi

(potenzialmente letali). Le IRR gravi si sono verificate in occasione della prima (2 pazienti) o della

seconda (1 paziente) infusione e si sono risolte con la somministrazione di un trattamento sintomatico.

Nella fase post-marketing, infezioni virali gravi sono state riportate in pazienti affetti da pemfigo

volgare trattati con rituximab.

Nello Studio 1 su PV,14 pazienti (37%) nel gruppo rituximab hanno manifestato infezioni correlate al

trattamento rispetto a 15 pazienti (42%) nel gruppo prednisone con dose standard. Le infezioni più

frequentemente segnalate nel gruppo rituximab sono state infezioni da Herpes simplex e Herpes zoster,

bronchite, infezioni delle vie urinarie, infezione micotica e congiuntivite. Tre pazienti (8%) nel gruppo

rituximab hanno manifestato, in totale, 5 infezioni gravi (polmonite da Pneumocystis jirovecii,

trombosi infettiva, discite intervertebrale, infezione ai polmoni, sepsi stafilococcica) e un paziente

(3%) nel gruppo prednisone a dose standard, ha sviluppato un’infezione grave (polmonite da

Nello Studio 2 su PV, 42 pazienti (62,7%) nel braccio rituximab hanno manifestato infezioni. Le

infezioni più frequentemente segnalate nel gruppo rituximab sono state infezioni delle vie respiratorie

superiori, nasofaringite, candidiasi orale e infezioni delle vie urinarie. Sei pazienti (9%) nel braccio

rituximab hanno sviluppato infezioni gravi.

Anomalie di laboratorio

Nello Studio 2 su PV, nel braccio rituximab, dopo l’infusione, sono state più frequentemente osservate

riduzioni transitorie della conta linfocitaria, determinate dalla diminuzione delle popolazioni di cellule

T periferiche, e una riduzione transitoria dei livelli di fosforo . Tali eventi sono stati ritenuti indotti

dall’infusione endovenosa di metilprednisolone somministrata come premedicazione.

Sebbene nello Studio 2 su PV sia stata comunemente osservata una riduzione dei livelli di IgG e molto

comunemente una riduzione dei livelli di IgM, dopo lo sviluppo di bassi livelli di IgG o IgM non è

stata riscontrata alcuna evidenza di aumento del rischio di infezioni gravi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Dagli studi clinici condotti sull’uomo è disponibile una limitata esperienza con dosi superiori a quella

approvata per la formulazione endovenosa di rituximab. La più alta dose di rituximab per via

endovenosa testata finora sull’uomo è 5.000 mg (2250 mg/m2), sperimentata in uno studio con

aumento scalare della dose, in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Non sono stati identificati

ulteriori segnali di sicurezza.

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono interrompere immediatamente l’infusione ed essere

Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di

rituximab. Tre di questi casi non hanno riportato eventi avversi. I due eventi avversi che sono stati

riportati erano sintomi simil-influenzali con una dose di 1,8 g di rituximab e insufficienza respiratoria

ad esito fatale con una dose da 2 g di rituximab.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, e coniugati di farmaci

anticorpali, codice ATC: L01FA01

Blitzima è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della

Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non

glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su più del

95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).

Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche,

sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene

internalizzato dopo legame anticorpale e non viene diffuso dalla superficie cellulare. Il CD20 non

circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le

funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di mediare la lisi delle cellule B. I meccanismi

possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità complemento-

dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente

(ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. E’

stato anche dimostrato che, sui linfociti B, il legame di rituximab con l’antigene CD20 induce la morte

cellulare per apoptosi.

Successivamente alla somministrazione della prima dose di rituximab, la conta delle cellule B

periferiche è dimunita al di sotto dei valori normali. Nei pazienti trattati per malignità ematologiche, il

recupero delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento e generalmente ritorna ai livelli di

normalità entro 12 mesi dopo il completamento della terapia, sebbene in alcuni pazienti il recupero

può essere più lungo (con una mediana di recupero di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nei

pazienti con artrite reumatoide, nel sangue periferico, la deplezione immediata delle cellule B è stata

osservata in seguito a due infusioni da 1.000 mg ciascuna di rituximab, separate da un intervallo di 14-

giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di recupero

si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando rituximab è somministrato

in monoterapia, che quando è somministrato in associazione con metotrexato. Una piccola percentuale

di pazienti ha manifestato una deplezione prolungata delle cellule B periferiche per 2 anni o più, dopo

l’ultima dose di rituximab. Nei pazienti con GPA o MPA, il numero delle cellule B del sangue

periferico è ridotto a < 10 cellule/µl, dopo due

infusioni settimanali di rituximab 375 mg/m2, ed è

rimasto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al momento della rilevazione (time point)

di 6 mesi. La maggior parte dei pazienti (81 %) ha mostrato segni di ricostituzione delle cellule B con

conta > 10 cellule/µl entro 12 mesi, fino all’87 % dei pazienti, entro il mese 18.

Efficacia e sicurezza clinica

Efficacia e sicurezza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica

Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi

Nello studio principale, 166 pazienti con NHL recidivante o a basso grado di chemioresistenza o a

cellule B follicolari, hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab in infusione endovenosa, una volta alla

settimana per quattro settimane. Il tasso di risposta complessivo (ORR) nella popolazione valutata

secondo l’intenzione a trattare (intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (IC95 % 41 % - 56 %), con

un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). Per i pazienti che hanno risposto,

la proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP), è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per

sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D, rispetto a

quelli con sottotipo istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti la cui lesione maggiore

era < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e più alta in pazienti con recidiva

chemiosensibile rispetto a quelli con recidiva chemioresistente (definita come durata della risposta < 3

mesi) (50 % contro 22 %). Nei pazienti precedentemente trattati con trapianto di midollo osseo

autologo (ABMT), l’ORR è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con

ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH

normale o elevata, presenza di malattia extranodale, non hanno avuto un effetto statisticamente

significativo (test esatto di Fisher) sulla risposta a rituximab. Una correlazione statisticamente

significativa è stata identificata tra il tasso di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 %

dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza

coinvolgimento del midollo osseo

(p = 0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi

secondo regressione logistica graduale (stepwise logistic regression) nella quale i seguenti fattori sono

stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima

chemioterapia e malattia bulky.

Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi

In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL recidivante o

chemioresistente, a basso grado o a cellule follicolari B, hanno ricevuto rituximab 375 mg/m2 in

infusione endovenosa settimanale per otto dosi. L’ORR è stata del 57 % (Intervallo di confidenza (IC)

al 95 %: 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %, con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti

responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).

Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi

In una aggregazione (pool) di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL recidivante o chemioresistente,

malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o a cellule B follicolari, hanno

ricevuto rituximab 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. L’ORR è stata del

36 % (IC95 % 21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %), con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6

mesi (intervallo 4,5-26,8 mesi).

Ritrattamento, settimanale per 4 dosi

In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL recidivante o

chemioresistente a basso grado o a cellule B follicolari, che avevano ottenuto una risposta clinica

obiettiva ad un precedente ciclo di trattamento con rituximab, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di

rituximab, in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano

ricevuto due cicli di rituximab prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello

studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti dello studio, la

ORR è stata del 38 % (IC95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR), con una proiezione della mediana del

TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4-26,6). Questo dato si presenta migliore

rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di rituximab (12,4 mesi).

Trattamento iniziale, in combinazione con chemioterapia

In uno studio clinico in aperto, randomizzato, un totale di 322 pazienti con linfoma follicolare,

precedentemente non trattati, sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide

750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il Giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die

nei giorni 1-5), ogni 3 settimane per 8 cicli o rituximab 375 mg/m2 in associazione con CVP (R-CVP).

Rituximab è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. Un totale di 321 pazienti

(162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per l’efficacia. La mediana del

periodo di osservazione (follow-up) dei pazienti era di 53 mesi. R-CVP ha portato a un beneficio

significativo rispetto a CVP per l’obiettivo primario (endpoint primario), cioè il tempo per

l’insuccesso del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, test dei ranghi logaritimici -log-

rank test-). La percentuale di pazienti con risposta tumorale (RC, RCu, RP) è stata significativamente

più elevata (p < 0,0001, test del chi-quadrato) nel gruppo R-CVP (80,9 %) rispetto al gruppo CVP

(57,2 %). Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della

malattia o alla morte, se confrontato a CVP, rispettivamente, 33,6 mesi e 14,7 mesi, (p< 0,0001, test

dei ranghi logaritmici -log-rank test-). La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel

gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, test dei ranghi logaritmici -log-rank test-).

Con riferimento alla sopravvivenza globale, la diversità tra i gruppi di trattamento ha evidenziato una

differenza clinica significativa (p = 0,029, test dei ranghi logaritmici -log rank test- stratificato per

centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9 % per i pazienti nel gruppo R-CVP, in

confronto a 71,1 % per i pazienti nel gruppo CVP.

Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di rituximab in associazione con regimi di

chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferone-α), hanno dimostrato miglioramenti

significativi in termini di percentuali di risposta, parametri tempo-dipendenti e sopravvivenza

complessiva. I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8 Descrizione dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III

che, nel linfoma follicolare hanno valutato il beneficio di rituximab con diversi

regimi di chemioterapia

M39021 CVP, 159

R-CVP, 162 53 57

p = 0,029

GLSG’00 CHOP, 205

R-CHOP, 223 18 90

Mediana TTF: 2,6

p < 0,001

p = 0,016

OSHO-39 MCP, 96

R-MCP, 105 47 75

Mediana PFS: 28,8

p < 0,0001

p = 0,0096

Mediana EFS: 36

p < 0,0001

p = 0,029

EFS – Sopravvivenza libera da eventi

TTP – Tempo alla progressione o alla morte

PFS – Sopravvivenza libera da progressione

TTF – Tempo per l’insuccesso del trattamento

OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’analisi

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare non precedentemente trattato

In uno studio prospettico di fase III, in aperto, internazionale, multicentrico, 1.193 pazienti con

linfoma follicolare avanzato non precedentemente trattato, hanno ricevuto terapia di induzione con

R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), in base alla scelta dello sperimentatore. Un

totale di 1.078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione, dei quali 1.018 sono stati randomizzati

alla terapia di mantenimento con rituximab (n = 505) o del gruppo di controllo (n = 513). I due gruppi

di trattamento erano ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e allo stato di malattia. Il

trattamento di mantenimento con rituximab è stato costituito da una singola infusione di rituximab,

somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, ogni 2 mesi, fino a progressione della

malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

L’analisi primaria prespecifica è stata condotta a un tempo mediano di osservazione di 25 mesi dalla

randomizzazione; In pazienti con linfoma follicolare non precedentemente trattati, la terapia di

mantenimento con rituximab ha prodotto un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente

significativo dell’obiettivo primario (endpoint primario) della sopravvivenza libera da progressione

(PFS) valutata dallo sperimentatore, se confrontata con il gruppo di controllo (tabella 9).

Nell’analisi primaria, un beneficio significativo dato dal trattamento di mantenimento con rituximab è

stato osservato anche per gli obiettivi secondari (endpoint secondari) di sopravvivenza libera da eventi

(EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNLT), tempo alla successiva chemioterapia

(TNCT) e il tasso di di risposta complessiva (ORR)(tabella 9).

I dati ottenuti dall’osservazione (follow-up) estesa di pazienti nello studio (osservazione -follow-up-

mediana di 9 anni) hanno confermato il beneficio a lungo termine della terapia di mantenimento di

rituximab in termini di PFS, EFS, TNLT e TNCT (tabella 9).

Tabella 9 Descrizione dei risultati di efficacia di mantenimento con Rituximab vs. gruppo di

controllo, all’analisi primaria definita dal protocollo e dopo 9 anni di

osservazione (follow-up) mediano (analisi finale)

(FU mediano: 25 mesi)

Analisi finale (FU

mediano: 9 anni)

Efficacia primaria NR NR 4,06 anni 10,49 anni

Sopravvivenza libera da

progressione (mediana) test dei ranghi logaritmici (log-

Rapporto di rischio relativo

0,50 (0,39; 0,64) 0.61 (0,52; 0,73)

riduzione di rischio 50% 39%

NR NR Sopravvivenza globale

test dei ranghi logaritmici (log-

rapporto di rischio (hazard ratio)

0,89 (0,45; 1,74) 1.04 (0,77; 1,40)

riduzione del rischio 11% -6%

Sopravvivenza libera da eventi 38 mesi NR 4.04 anni 9.25 anni

(mediana) Test dei ranghi logaritmici (log-

Rapporto di rischio (hazard

0,54 (0,43; 0,69) 0,64 (0,54; 0,76)

riduzione del rischio 46% 36%

TNLT (mediana) NR NR 6,11 anni NR

Test dei ranghi logaritmici (log-

Rapporto di rischio (hazard

0,61 (0,46; 0,80) 0,66 (0,55; 0,78)

riduzione del rischio 39% 34%

TNCT (mediana) NR NR 9.32 anni NR

test dei ranghi logaritmici (log-

Rapporto di rischio (95% IC) 0,60 (0,44; 0,82) 0,71 (0,59; 0,86)

riduzione di rischio 40% 39%

Percentuale della risposta

55% 74% 61% 79%

Test del chi-quadrato valore di p <0,0001 <0,0001

Rischio relativo (odds ratio)

2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)

Risposta completa (CR/CRu) 48% 67% 53% 72%

percentuale * Test del chi-quadrato valore di p <0,0001 <0,0001

Rischio relativo (odds ratio)

2,21 (1,65; 2,94) 2,34 (1,80; 3,03)

*al termine del mantenimento/osservazione; risultati dell’analisi finale basati sulla mediana del periodo di osservazione

(follow-up) di 73 mesi.

FU: follow-up; NR: non raggiungibile al tempo del cut-off clinico; TNCT: tempo al successivo trattamento

chemioterapico; TNLT: tempo al successivo trattamento anti-linfoma.

La terapia di mantenimento con rituximab ha fornito un consistente beneficio in tutti i sottogruppi

predefiniti testati: sesso (maschi, femmine), età (< 60 anni, >= 60 anni), punteggio FLIPI (≤1, 2 o ≥3),

terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla

terapia di induzione (CR, CRu o PR). Analisi esplorative sul beneficio del trattamento di

mantenimento hanno mostrato un effetto meno pronunciato nei pazienti anziani (> 70 anni di età),

tuttavia le dimensioni del campione erano ridotte.

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

In uno studio prospettico, di fase III, in aperto, internazionale, multicentrico, , 465 pazienti con

linfoma follicolare recidivante/refrattario, in una prima fase sono stati randomizzati alla terapia di

induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n = 231) o rituximab

più CHOP (R-CHOP, n = 234). I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le

caratteristiche al basale e lo status della malattia. Un totale di 334 pazienti che, dopo la terapia di

induzione, hanno ottenuto una remissione completa o parziale, sono stati randomizzati, in una seconda

fase, a terapia di mantenimento con rituximab (n = 167) o in osservazione (n = 167). Il trattamento di

mantenimento con rituximab era costituito da una singola infusione di rituximab a 375 mg/m2 di

superficie corporea, somministrata ogni 3 mesi, fino alla progressione di malattia o per un periodo

massimo di due anni.

L’analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio.

Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di

induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con linfoma follicolare

recidivante/refrattario, se confrontato con CHOP (vedere tabella 10).

Tabella 10 Fase di induzione: descrizione dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con

R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi)

CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio1)

ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA

CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA

PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA

1) La stima è stata calcolata con il rapporto di rischio.

2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore. Il test statistico “primario” per “risposta” è stato

il trend test di CR, rispetto a PR, rispetto a non-risposta (p < 0,0001).

Abbreviazioni: NA, non disponibile; ORR: tasso di risposta complessivo; CR: risposta completa; PR: risposta

Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di

osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento. Il trattamento di

mantenimento con rituximab ha portato ad un miglioramento clinico rilevante e statisticamente

significativo per quanto riguarda l’obiettivo primario (endpoint primario), il PFS (tempo dalla

randomizzazione per il mantenimento fino alla recidiva, progressione di malattia o morte), quando

confrontato con la sola osservazione (p < 0,0001 test dei ranghi logaritmici -log-rank test-). La

mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio mantenimento con rituximab, rispetto a 14,3 mesi nel

braccio in osservazione. Usando l’analisi della regressione di Cox, con il trattamento di mantenimento

con rituximab, il rischio di andare incontro a progressione di malattia o morte è stato ridotto del 61 %,

rispetto alla sola osservazione (IC al 95 %: 45 % - 72 %). La stima di Kaplan-Meier della percentuale

di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78 % nel gruppo di mantenimento con rituximab,

rispetto al 57 % nel gruppo in osservazione. Un’analisi della sopravvivenza complessiva ha

confermato il beneficio significativo del mantenimento con rituximab, rispetto all’osservazione

(p = 0,0039 test dei ranghi logaritmici -log-rank test-). Il trattamento di mantenimento con rituximab

ha ridotto il rischio di morte del 56 % (IC al 95 %: 22 % - 75 %).

Tabella 11 Fase di mantenimento: descrizione dei risultati di efficacia di rituximab rispetto a

quelli in osservazione (mediana del tempo di osservazione pari a 28 mesi)

Parametro di efficacia Stima di Kaplan-Meier della mediana del tempo

(N = 167)

(N = 167)

Test dei ranghi

Sopravvivenza libera da

14,3 42,2 < 0,0001 61 %

NR NR 0,0039 56 %

Tempo al successivo

20,1 38,8 < 0,0001 50 %

Sopravvivenza libera da

16,5 53,7 0,0003 67 %

Analisi dei sottogruppi

CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71 %

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 %

CR 14,3 52,8 0,0008 64 %

PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 %

CHOP NR NR 0,0348 55 %

R-CHOP NR NR 0,0482 56 %

NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR

Il beneficio del trattamento di mantenimento con rituximab è stato confermato in tutti i sottogruppi

analizzati, indipendentemente dal regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o dalla qualità della

risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 11). Il trattamento di mantenimento con

rituximab ha prolungato significativamente la mediana di PFS nei pazienti che hanno risposto alla

terapia di induzione CHOP (mediana di PFS pari a 37,5 mesi, rispetto a 11,6 mesi, p< 0,0001), come

in quelli che hanno risposto alla terapia di induzione con R-CHOP (mediana di PFS pari a 51,9 mesi,

rispetto a 22,1 mesi, p = 0,0071). Sebbene i sottogruppi fossero piccoli, il trattamento di mantenimento

con rituximab ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale in

entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP, sia quello che ha risposto a

R-CHOP, sebbene sia stato necessario un più lungo periodo di osservazione (follow-up) per

confermare questa osservazione.

Linfoma non-Hodgkin Diffuso a grandi cellule B, nei pazienti adulti

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 399 pazienti anziani (età compresa tra 60 e 80 anni)

non trattati in precedenza, con linfoma diffuso a grandi cellule B, ha ricevuto cicli standard di

chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2, fino

ad un massimo di 2 mg somministrati il Giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die, somministrato nei

giorni 1-5), ogni 3 settimane per otto cicli, o rituximab 375 mg/m2, in associazione con CHOP

Rituximab è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.

L’analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP)

ed ha mostrato una mediana della durata dell’osservazione (follow-up) di circa 31 mesi. I due gruppi di

trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale.

L’analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento

clinicamente rilevante e statisticamente significativo relativamente alla durata della sopravvivenza

libera da eventi (il parametro primario di efficacia; mentre gli eventi erano la morte, recidiva o

progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001). La stima

di Kaplan-Meier della mediana della durata della sopravvivenza libera da eventi, è stata di 35 mesi nel

braccio R-CHOP, comparato con i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del

rischio del 41 %. A 24 mesi, la stima della sopravvivenza complessiva è stata del 68,2 % nel braccio

R-CHOP, comparato con il 57,4 % nel braccio CHOP. Una successiva analisi della durata della

sopravvivenza complessiva, effettuata ad una mediana della durata dell’osservazione (follow-up) di 60

mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p = 0,0071), rappresentando una

riduzione del rischio del 32 %.

L’analisi di tutti i parametri secondari (tasso di risposta, sopravvivenza libera da progressione,

sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’efficacia del trattamento

R-CHOP confrontato con CHOP. La tasso di risposta complete dopo 8 cicli è stata del 76,2 % nel

gruppo R-CHOP e del 62,4 % nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione della malattia

si è ridotto del 46 % e il rischio di recidiva del 51 %.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β2-

microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del

midollo osseo), i rapporti di rischio per la sopravvivenza libera da eventi e per sopravvivenza

complessiva (R- CHOP confrontato con CHOP), sono stati, rispettivamente, meno di 0,83 e 0,95.

R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso

rischio, secondo l’IPI aggiustato per età.

Dati di laboratorio clinico

Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli

anticorpi umani antimurini (HAMA). Dei 356 pazienti sottoposti all'esame per la ricerca degli

anticorpi farmaco specifici (ADA), l’1,1% (4 pazienti) è risultato positivo.

Leucemia linfocitica cronica

In due studi, in aperto randomizzati, un totale di 817 pazienti con LLC non trattati in precedenza e

552 pazienti con LLC recidivante/refrattaria, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC

(fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamide 250 mg/m2, nei giorni 1-3), ogni 4 settimane per 6 cicli, o

rituximab in associazione con FC (R-FC). Rituximab è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/m2

durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/m2 il giorno 1 di

ogni ciclo di trattamento successivo. I pazienti sono stati esclusi dallo studio sulla LLC

recidivante/refrattaria se erano stati precedentemente trattati con anticorpi monoclonali o se erano

refrattari (definito come insuccesso nel raggiungere una remissione parziale per almeno 6 mesi) alla

fludarabina o a qualsiasi analogo nucleosidico. Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC) per lo

studio di prima linea (tabella 12a e tabella 12b) e 552 pazienti (276 R-FC, 276 FC) per lo studio sulla

recidiva/refrattarietà (tabella 13), sono stati analizzati per l’efficacia.

Nello studio di prima linea, dopo una mediana del tempo di osservazione di 48,1 mesi, la mediana

della PFS è stata di 55 mesi nel gruppo R-FC e di 33 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, test dei ranghi

logaritmici -log-rank test-). L’analisi della sopravvivenza complessiva ha mostrato un beneficio

significativo del trattamento con R- FC rispetto alla sola chemioterapia con FC (p = 0,0319, test dei

ranghi logaritmici -log-rank test-) (tabella 12a). Nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti

analizzati, il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente, secondo il rischio di

malattia al basale (nello specifico stadi Binet A-C) (tabella 12b).

Tabella 12a Trattamento di prima linea della leucemia linfocitica cronica

Descrizione dei risultati di efficacia di rituximab più FC vs. FC da sola - mediana

del tempo di osservazione pari a 48,1 mesi

Parametro di efficacia Stima di Kaplan-Meier

della mediana del tempo all’evento (mesi)

(N = 409)

(N = 408)

Test dei ranghi

Sopravvivenza libera da

32,8 55,3 < 0,0001 45 %

Sopravvivenza complessiva NR NR 0,0319 27 %

Sopravvivenza libera da eventi 31,3 51,8 < 0,0001 44 %

Tasso di risposta (CR, nPR, o PR)

Percentuale di CR

Durata della risposta* 36,2 57,3 < 0,0001 44 %

Sopravvivenza libera da malattia

48,9 60,3 0,0520 31 %

Tempo al successivo trattamento 47,2 69,7 < 0,0001 42 %

Tasso di risposta e percentuale di CR analizzate secondo il test del chi-quadrato. NR: non raggiunto; n.a.: non applicabile.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR.

**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Tabella 12b Trattamento di prima linea della leucemia linfocitica cronica

Rapporto di rischio (hazard ratio) della sopravvivenza libera da progressione

secondo lo stadio Binet (ITT) – mediana del tempo di osservazione pari a 48,1

Sopravvivenza libera da

Numero di pazienti Rapporto di rischio

(IC al 95 %)

(test di Wald,

Stadio Binet A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

Stadio Binet B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001

Stadio Binet C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

IC: Intervallo di confidenza

Nello studio sulla recidiva/refrattarietà, la mediana della sopravvivenza libera da progressione

(obiettivo primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0.0002, test

dei ranghi logaritmici -log-rank test-). Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in quasi tutti i

sottogruppi di pazienti analizzati secondo il rischio di malattia al basale. Nella sopravvivenza

complessiva, un lieve, ma non significativo, miglioramento è stato osservato nel braccio R-FC, quando

confrontato con il braccio FC.

Tabella 13 Trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria – descrizione

risultati di efficacia di rituximab più FC vs. sola FC (mediana del tempo di

osservazione pari a 25,3 mesi)

Parametri di efficacia Stima di Kaplan-Meier della mediana del

tempo all’evento (mesi)

(N = 276)

(N = 276)

Sopravvivenza libera da

20,6 30,6 0,0002 35 %

Sopravvivenza complessiva 51,9 NR 0,2874 17 %

Sopravvivenza libera da eventi 19,3 28,7 0,0002 36 %

Tasso di risposta (CR, nPR, o PR)

Percentuale di CR

Durata della risposta *

Sopravvivenza libera da malattia

Tempo al successivo trattamento

Tasso di risposta e percentuale di CR analizzati secondo il test del chi-quadrato.

*: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n.a. = non applicabile.

**: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR.

Anche i risultati di altri studi di supporto con l’impiego di rituximab, in associazione con altri regimi

di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina), per il trattamento di

pazienti con LLC non trattati in precedenza e/o recidivi/refrattari, hanno evidenziato alti tassi di

risposta complessiva, con benefici in termini percentuali di PFS, sebbene con una tossicità poco più

alta (soprattutto mielotossicità). Questi studi supportano l’uso di rituximab con ogni chemioterapia.

I dati provenienti da circa 180 pazienti pre-trattati con rituximab hanno dimostrato un beneficio clinico

(incluse CR) e supportano il ritrattamento con rituximab.

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto e randomizzato, sulla chemioterapia per il

Linfoma di Barkitt “Lymphome Malin B” (LMB; corticosteroidi, vincristina, ciclofosfamide,

metotrexato ad alte dosi, citarabina, doxorubicina, etoposide e tripletta

[metotrexato/citarabina/corticosteroide] chemioterapica, per via intratecale), in monoterapia o in

associazione con rituximab, in pazienti pediatrici con DLBCL CD20 positivo/BL/BAL/BLL in stadio

avanzato, non trattato in precedenza. Per stadio avanzato si intende lo stadio III con alti livelli di LDH

(“B-high”) (LDH > due volte il limite superiore istituzionale relativo ai valori normali negli adulti

[> Nx2]) o qualsiasi stadio IV o BAL. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con

chemioterapia LMB o sei infusioni endovenose di rituximab, a una dose di 375 mg/m

2 di BSA, in

associazione con chemioterapia LMB (due durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante

ciascuno dei due cicli di consolidamento), conformemente allo schema LMB. Nelle analisi di efficacia

sono stati in inclusi un totale di 328 pazienti randomizzati, dei quali uno, di età inferiore a 3 anni, ha

ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia LMB.

I due bracci di trattamento, LMB (chemioterapia LMB) e R-LMB (chemioterapia LMB con rituximab),

erano ben bilanciati con riferimento alle caratteristiche al basale. I pazienti avevano un’età mediana di

7 e 8 anni, rispettivamente, nel braccio LMB e nel braccio R-LMB. Circa la metà dei pazienti rientrava

nel Gruppo B (50,6% nel braccio LMB e 49,4% nel braccio R-LMB), il 39,6% rientrava nel Gruppo

C1 in entrambi i bracci, mentre il 9,8% e l’11,0% rientravano nel Gruppo C3, rispettivamente, nei

bracci LMB e R-LMB. Sulla base della stadiazione di Murphy, i pazienti erano perlopiù in stadio BL

III (45,7% nel braccio LMB e 43,3% nel braccio R-LMB) o BAL con SNC negativo (21,3% nel

braccio LMB e 24,4% nel braccio R-LMB). Meno della metà dei pazienti (45,1% in entrambi i bracci)

presentava un coinvolgimento del midollo osseo, mentre la maggior parte dei pazienti (72,6% nel

braccio LMB e 73,2% nel braccio R-LMB) non manifestava alcun coinvolgimento dell’SNC.

L’obiettivo primario (endpoint primario) di efficacia era la EFS, dove con evento si intendeva

l’insorgenza di progressione della malattia, recidiva, secondo tumore, decesso per qualsiasi causa o

mancata risposta evidenziata dalla rilevazione di cellule vitali nella malattia residua dopo il secondo

ciclo di CYVE, a seconda dell’evento verificatosi per primo. Gli obiettivi secondari (endpoints

secondari) di efficacia erano la OS e la CR (remissione completa).

All’analisi ad interim predefinita, con circa 1 anno di osservazione (follow-up) mediana è stato

osservato un miglioramento clinicamente rilevante dell’obiettivo primario (endpoint primario) di EFS,

con un tasso a 1 anno stimato del 94,2% (IC al 95%: 88,5%-97,2%) nel braccio R-LMB rispetto

all’81,5% (IC al 95%: 73,0%-87,8%) nel braccio LMB e un HR da modello di Cox corretto pari a 0,33

(IC al 95%: 0,14-0,79). Sulla base di questo risultato, a seguito della raccomandazione dell’IDMC

(comitato indipendente di monitoraggio dei dati), la randomizzazione è stata sospesa e i pazienti del

braccio LMB sono potuti passare al trattamento con rituximab.

Le analisi primarie di efficacia sono state effettuate su 328 pazienti randomizzati con un periodo di

osservazione (follow-up) mediana di 3,1 anni. I risultati sono illustrati nella tabella 14.

Tabella 14 Descrizione dei risultati relativi all’analisi primaria di efficacia (popolazione ITT)

(N = 164)

(N = 164)

EFS 28 eventi 10 eventi

Test dei ranghi logaritmici (Log-rank test) a una coda, valore p 0,0006

HR da modello di Cox corretto 0,32 (IC al 90%: 0,17; 0,58)

Tassi di EFS a 3 anni 82,3%

(IC al 95%: 75,7%; 87,5%)

(IC al 95%: 89,1%; 96,7%)

OS 20 decessi 8 decessi

Test dei ranghi logaritmici (Log-rank test) a una coda, valore p 0,0061

HR da modello di Cox corretto 0,36 (IC al 95%: 0,16; 0,81)

Tassi di OS a 3 anni 87,3%

(IC al 95%: 81,2%; 91,6%)

(IC al 95%: 90,5%; 97,5%)

Tasso di CR 93,6% (IC al 95%: 88,2%; 97,0%) 94,0% (IC al 95%: 88,8%; 97,2%)

Dall’analisi primaria di efficacia è emerso che l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB si

associa a un beneficio in termini di EFS, rispetto alla sola chemioterapia LMB, con un HR della EFS

pari a 0,32 (IC al 90%: 0,17-0,58), derivante da un’analisi di regressione di Cox con correzione per

gruppo nazionale, istologia e gruppo terapeutico. Sebbene tra i due gruppi di trattamento non siano

state osservate importanti differenze nel numero di pazienti con CR, il beneficio apportato

dall’aggiunta di rituximab alla chemioterapia LMB è risultato evidente anche nell’obiettivo secondario

(endpoint secondario) di OS, con un HR della OS pari a 0,36 (IC al 95%: 0,16-0,81).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per linfoma follicolare e

leucemia linfocitica cronica, e nella popolazione pediatrica dalla nascita a < 6 mesi di vita, per il

linfoma diffuso a grandi cellule B CD20 positivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso

Efficacia e sicurezza clinica nell’artrite reumatoide

L’efficacia e la sicurezza di rituximab per alleviare i sintomi e i segni dell’artrite reumatoide in

pazienti con inadeguata risposta agli inibitori del TNF, sono state dimostrate in uno studio principale

randomizzato, controllato, in doppio-cieco, multicentrico (Studio 1).

Lo Studio 1 ha valutato 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci

inibitori del TNF. I pazienti eleggibili avevano un’artrite reumatoide attiva, diagnosticata in accordo

con i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). Rituximab è stato somministrato in

2 infusioni endovenose separate da un intervallo di 15 giorni. I pazienti hanno ricevuto 2 x 1.000 mg

infusioni endovenose di rituximab o placebo in associazione con MTX. In concomitanza, tutti i

pazienti hanno ricevuto 60 mg di prednisolone per via orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8 a 14

dopo la prima infusione. L’obiettivo primario (endpoint primario) era la proporzione di pazienti che

raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24. I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per

gli obiettivi a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane e a

104 settimane. Durante questo periodo, nell’ambito di un’estensione del protocollo di studio in aperto,

l’81 % dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale, ha ricevuto rituximab tra le settimane 24

Studi con rituximab condotti in pazienti con artrite in fase precoce (early) (pazienti non trattati in

precedenza con metotrexato e pazienti con inadeguata risposta al metotrexato, ma non ancora trattati

con inibitori del TNF-alfa), hanno raggiunto i loro obiettivi primari (endpoint primari). Dal momento

che i dati di sicurezza sul trattamento a lungo termine con rituximab non sono sufficienti, in

particolare riguardo al rischio di sviluppare neoplasie o PML, rituximab non è indicato per tali pazienti.

Risultati dell’attività della malattia

Rituximab in associazione con metotrexato ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti

che ha raggiunto almeno il 20 % di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con

solo metotrexato (tabella 15). In tutti gli studi condotti, nei pazienti, il beneficio del trattamento era

simile, indipendentemente da età, genere, area della superficie corporea, etnia, numero di precedenti

trattamenti o stato della malattia.

Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole

componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni doloranti e tumefatte, valutazione

complessiva del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle

proteine C reattive (mg/dL)).

Tabella 15 Risultati della risposta clinica all’obiettivo primario (endpoint primario) dello

Studio 1 (popolazione ITT)

Risultato† Placebo+MTX Rituximab + MTX

(2 x 1.000 mg)

Studio 1 N = 201 N = 298

ACR20 36 (18 %) 153 (51 %)***

ACR50 11 (5 %) 80 (27 %)***

ACR70 3 (1 %) 37 (12 %)***

44 (22 %) 193 (65 %)***

Variazione media del

† Risultato a 24 settimane

Differenza significativa dal placebo + MTX al momento della rilevazione (time point) primaria: ***p ≤ 0,0001

I pazienti trattati con rituximab in associazione con metotrexato presentavano una riduzione

significativamente maggiore nel punteggio dell’attività della malattia (Disease Activity Score/DAS28),

rispetto ai pazienti trattati con solo metotrexato (tabella 15). Analogamente, una risposta da buona a

moderata secondo l’EULAR (European League Against Rheumatism), è stata raggiunta da un numero

significativamente più elevato di pazienti trattati con rituximab e metotrexato, rispetto ai pazienti

trattati con metotrexato da solo (tabella 15).

Il danno articolare strutturale è stato accertato radiologicamente ed espresso come variazione del

punteggio totale Sharp modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio dell’erosione e il

punteggio dell’assottigliamento dello spazio articolare.

Nello Studio 1, condotto in soggetti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più

inibitori del TNF che hanno ricevuto rituximab in associazione con metotrexato, i pazienti hanno

evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore

rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotrexato in monoterapia. Dei pazienti trattati

originariamente con metotrexato in monoterapia, l’81 % ha ricevuto rituximab come terapia di

salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana.

Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’originale trattamento con

rituximab/MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’arco delle 56 settimane

Tabella 16 Risultati radiologici dopo 1 anno (popolazione mITT)

Placebo+MTX Rituximab + MTX

2 x 1.000 mg

Studio 1 (n = 184) (n = 273)

Variazione media, dal basale:

Punteggio totale Sharp

Punteggio dell’erosione 1,32 0,60*

dell’assottigliamento dello spazio

articolare 0,98 0,41**

Percentuale di pazienti senza

modifiche radiologiche 46% 53% NS

Percentuale di pazienti con

nessuna progressione erosiva

60 %, NS

Nello Studio 1, 150 pazienti originariamente randomizzati per placebo+ MTX, in un anno hanno ricevuto

almeno un ciclo di RTX + MTX.

* p < 0,05, ** p < 0,001 Abbreviazione: NS, non significativo.

L’inibizione della percentuale di progressione del danno articolare è stata anche osservata sul lungo

termine. L’analisi radiografica a 2 anni nello Studio 1 ha dimostrato una significativa riduzione della

progressione del danno articolare strutturale nei pazienti che avevano ricevuto rituximab in

associazione con metotrexato rispetto a quelli con il solo metotrexato e così pure una percentuale

significativamente più alta di pazienti senza progressione del danno articolare oltre i 2 anni.

Funzione fisica e risultati sulla qualità di vita

Nei pazienti trattati con rituximab, sono stati

osservate riduzioni significative dei punteggi relativi

all’indice di disabilità (HAQ-DI) e della stanchezza (FACIT-Fatigue), rispetto a pazienti trattati con

solo metotrexato. La percentuale di pazienti trattati con rituximab che hanno mostrato una differenza

minima clinicamente importante (MCID) nel HAQ-DI (definita come una riduzione del punteggio

totale individuale > 0,22) era anche maggiore di quella riscontrata nei pazienti che hanno ricevuto solo

metotrexato (tabella 14).

E’ stato dimostrato un significativo miglioramento dello stato di salute, in termini di qualità della vita,

con un significativo miglioramento dell’SF-36, sia nel punteggio della salute fisica (PHS), sia nel

punteggio della salute mentale (MHS). Inoltre, una percentuale significativamente più alta di pazienti

ha raggiunto MCID per questi punteggi (tabella 17).

Tabella 17 Risultati dello studio 1 sulla funzione fisica e sulla qualità di vita, alla settimana

Risultati† Placebo+MTX Rituximab + MTX

(2 x 1.000 mg)

n = 201

n = 298

Variazione media del HAQ-DI 0,1 −0,4***

% HAQ-DI MCID 20 % 51 %

Variazione media del FACIT-T −0,5 −9,1***

n = 197 n = 294

Variazione media del SF-36 0,9 5,8***

% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***

Variazione media del SF-36 1,3 4,7**

% SF-36 MHS MCID 20 % 38 %*

† Risultati alla settimana 24.

Differenza significativa dal placebo al momento della rilevazione (time point primario): * p< 0,05, **p< 0,001,

***p≤ 0,0001. MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Efficacia degli autoanticorpi nei pazienti sieropositivi (RF e/o anti-CCP)

I pazienti sieropositivi al Fattore Reumatoide (RF) e/o all’anti-Peptide Ciclico Citrullinato (anti-CCP)

che sono stati trattati con rituximab in associazione con metotrexato, hanno mostrato una migliore

risposta rispetto ai pazienti negativi ad entrambi.

Nei pazienti trattati con rituximab, i risultati di efficacia sono stati analizzati sulla base dello stato

autoanticorpi prima dell’inizio del trattamento. Alla settimana 24, i pazienti che erano

sieropositivi all’RF e/o agli anti-CCP, al basale hanno avuto una probabilità significativamente

maggiore di raggiungere le risposte ACR20 e 50, rispetto ai pazienti sieronegativi (p = 0,0312 e

p = 0,0096) (tabella 18). Questi risultati sono stati replicati alla settimana 48, dove la sieropositività

autoanticorpale ha significativamente incrementato la probabilità di raggiungere l’ACR70. Alla

settimana 48 i pazienti sieropositivi avevano una probabilità 2-3 volte maggiore di raggiungere una

risposta ACR, rispetto ai pazienti sieronegativi. I pazienti sieropositivi presentavano anche una

riduzione significativamente maggiore del DAS28-VES, rispetto ai pazienti sieronegativi (Figura 1).

Tabella 18 Riepilogo dell’efficacia sulla base dello stato autoanticorpale, al basale

Settimana 24 Settimana 48

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

(n = 101)

ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5

ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8

ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9

Risposta EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3

Variazione media del DAS28-

−1,97** −1,50 −2,48*** −1,72

Livelli significativi sono stati definiti come * p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Figura 1: Variazione dal basale del DAS28-VES, tenendo conto dello stato autoanticorpale,

Efficacia nel lungo termine con cicli ripetuti di terapia

Il trattamento con rituximab in associazione con metotrexato, per cicli multipli, ha dato notevoli

miglioramenti nei segni clinici e nei sintomi dell’artrite reumatoide, come indicato dai risultati ACR,

DAS28-VES e risposte EULAR, che sono stati evidenti in tutte le popolazioni studiate (Figura 2). Si

sono osservati sostanziali miglioramenti nella funzione fisica come indicato dal punteggio HAQ-DI e

dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCID per HAQ-DI.

Figura 2: Risposte ACR per 4 cicli di trattamento (24 settimane dopo ciascun ciclo, per

paziente e nell’ambito della visita -Within Patient, Within Visit-), in pazienti con

inadeguata risposta agli inibitori del TNF (n = 146)

Risultati dal laboratorio clinico

Negli studi clinici, un totale di 392 (12,7 %) su 3.095 pazienti con artrite reumatoide, in seguito a

trattamento con rituximab sono risultati positivi agli ADA. Nella maggior parte dei pazienti,

l’insorgenza di ADA non era associata a peggioramento clinico o ad un aumentato rischio di reazioni a

infusioni successive. La presenza di ADA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni a

infusioni o allergiche, dopo la seconda infusione di cicli successivi.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con rituximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite autoimmune. Vedere

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Efficacia e sicurezza clinica nella granulomatosi con poliangioite (GPA) e nella poliangioite

Trattamento di induzione della remissione in pazienti adulti

Nello Studio 1 su GPA/MPA, un totale di 197 pazienti di età pari o superiore a 15 anni con GPA

(75 %) e MPA (24 %) in fase attiva e di grado severo, sono stati arruolati e trattati nello studio di non

inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con confronto attivo.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o ciclofosfamide, per via orale

giornaliera (2 mg/kg/die) per 3-6 mesi o rituximab (375 mg/m2), una volta alla settimana per

4 settimane. Tutti i pazienti del braccio ciclofosfamide hanno ricevuto terapia di mantenimento con

azatioprina durante il periodo di osservazione (follow-up). I pazienti di entrambi i bracci hanno

ricevuto 1.000 mg al giorno di metilprednisolone in bolo, per via endovenosa (o un altro

glucocorticoide a dose equivalente), da 1 a 3 giorni, seguiti da prednisone per via orale (1 mg/kg/die,

senza superare gli 80 mg/die). La riduzione di prednisone è stata completata entro 6 mesi dall’inizio

del trattamento in studio.

La misura dell’obiettivo primario era il raggiungimento della remissione completa a 6 mesi, definita

come punteggio di Birmingham Vasculitis Activity per granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) di 0, e

assenza di terapia con glucocorticoidi. Il margine predefinito di non inferiorità per la differenza tra i

trattamenti era del 20 %. Per la remissione completa (CR) a 6 mesi, lo studio ha dimostrato la non

inferiorità di rituximab rispetto a ciclofosfamide (tabella 19).

L’efficacia è stata osservata sia per i pazienti di nuova diagnosi che per i pazienti con malattia

recidivante (tabella 20).

Tabella 19 Percentuale di pazienti adulti che hanno raggiunto la remissione completa a 6

mesi (Popolazione che si intende trattare -Intent-to-Treat Population-*)

(n = 99)

(n = 98)

Differenza tra i

63,6 % 53,1 %

95,1 %b IC (−3,2 %,

24,3 %) a

- IC = intervallo di confidenza.

- * Attribuzione del caso peggiore.

a La non inferiorità era dimostrata nel momento in cui il limite inferiore (−3,2 %) era maggiore del limite

predefinito di non inferiorità (−20 %).

b Il livello di confidenza al 95,1 % riflette un ulteriore 0,001 alfa per considerare un’analisi di efficacia ad

Tabella 20 Remissione completa a 6 mesi, sulla base allo stato di malattia

Rituximab Ciclofosfamide Differenza

(IC al 95 %)

Tutti i pazienti n = 99 n = 98

nuova diagnosi n = 48 n = 48

recidivanti n = 51 n = 50

Tutti i pazienti 63,9 % 53,1 % 10,6 % (-3,2, 24,3)

Nuova diagnosi 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3)

Recidivanti 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6)

L’attribuzione del caso peggiore è applicata ai pazienti con dati mancanti.

Remissione completa a 12 e 18 mesi

Nel gruppo rituximab, il 48 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 39 % dei pazienti ha

raggiunto la CR a 18 mesi. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina per il

mantenimento della remissione completa), il 39 % dei pazienti ha raggiunto la CR a 12 mesi e il 33 %

dei pazienti ha raggiunto la CR a 18 mesi. Nel gruppo rituximab, dal mese 12 al mese 18, , sono state

osservate 8 recidive rispetto alle 4 nel gruppo ciclofosfamide.

Esami di laboratorio

Nello studio sull’induzione della remissione, un totale di 23 su 99 (23 %) pazienti trattati con

rituximab, sono risultati positivi ad ADA

entro 18 mesi. Allo screening, nessuno dei 99 pazienti

trattati con rituximab era positivo ad ADA. Nell’ambito del suddetto studio, la presenza di ADA non

ha prodotto alcuna apparente tendenza, o effetto negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.

Trattamento di mantenimento della remissione in pazienti adulti

In uno studio prospettico, multicentrico, controllato e in aperto, un totale di 117 pazienti (88 affetti

da GPA, 24 da MPA e 5 da vasculite ANCA associata limitata al rene), in remissione dalla malattia,

sono stati randomizzati al trattamento con azatioprina (59 pazienti) o rituximab (58 pazienti). I

pazienti inclusi, di età compresa tra 21 e 75 anni e con malattia di nuova diagnosi o recidivante, dopo

il trattamento combinato con glucocorticoidi e ciclofosfamide in bolo, , erano in remissione

completa. La maggioranza dei pazienti risultava ANCA-positiva alla diagnosi o durante il decorso

della malattia e presentava una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo calibro, istologicamente

confermata con un fenotipo clinico di GPA o MPA oppure una vasculite ANCA associata limitata al

rene oppure entrambe.

La terapia d’induzione della remissione consisteva in prednisone per via endovenosa, somministrato

a discrezione dello sperimentatore, e preceduto, in alcuni pazienti, da metilprednisolone in bolo, e

da ciclofosfamide in bolo, fino all’ottenimento della remissione dopo 4-6 mesi. In quel momento, ed

entro massimo 1 mese dalla somministrazione dell’ultimo bolo di ciclofosfamide, i pazienti

sono stati randomizzati al trattamento con rituximab (due infusioni endovenose da 500 mg, ciascuna

separate da un intervallo di due settimane [il giorno 1 e il giorno 15], seguite da un’infusione

endovenosa da 500 mg ogni 6 mesi per 18 mesi), o al trattamento con azatioprina (somministrata

per via orale alla dose di 2 mg/kg/die per 12 mesi, successivamente alla dose di 1,5 mg/kg/die per 6

mesi e, infine, alla dose di 1 mg/kg/die per 4 mesi [trascorsi questi 22 mesi si verificava

l’interruzione della terapia]). Per il trattamento con prednisone si è proceduto alla riduzione a scalare

della dose e, successivamente, al mantenimento di un basso dosaggio (circa 5 mg/die) per almeno 18

mesi dopo la randomizzazione. La riduzione a scalare della dose di prednisone e la decisione di

interrompere la sua somministrazione dopo 18 mesi, sono stati rimessi alla discrezione dello

Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al mese 28 (rispettivamente, 10 o 6 mesi dopo , l’ultima

infusione di rituximab o l’ultima dose di azatioprina). A tutti i pazienti con conta di linfociti T CD4+

inferiore a 250 per millimetro cubo è stato richiesto di sottoporsi alla profilassi per la polmonite da

La misura di esito primario (outcome) era il tasso di recidiva grave al Mese 28.

In 3 (5%) pazienti nel gruppo rituximab e in 17 (29%) pazienti nel gruppo azatioprina (p=0,0007), al

Mese 28 si è verificata recidiva grave (definita come la ricomparsa di segni clinici e/o laboratoristici,

indicativi di attività della vasculite [BVAS > 0] che potrebbero causare danno o insufficienza

d’organo oppure risultare rischioso per la vita). Recidive minori (non rischiosi per la vita, né

comportanti grave danno d’organo), si sono invece manifestate in 7 (12%) pazienti nel gruppo

rituximab e in 8 (14%) pazienti nel gruppo azatioprina.

Le curve relative al tasso di incidenza cumulativa hanno mostrato che il tempo alla prima recidiva

grave è risultato maggiore nei pazienti trattati con rituximab a partire dal Mese 2 e che tale condizione

è stata mantenuta fino al Mese 28 (Figura 3).

Figura 3: Incidenza cumulativa nel tempo della prima recidiva grave

Tempo di sopravvivenza (Mesi)

Numero di soggetti con recidive gravi

Azatioprina 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17

Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3

Numero di soggetti a rischio

Azatioprina 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0

Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

N.B.: In assenza di eventi, i pazienti sono stati censurati al Mese 28.

Esami di laboratorio

Nell’ambito dello studio clinico sulla terapia di mantenimento, un totale di 6 su 34 (18%) pazienti

trattati con rituximab ha sviluppato ADA, ma la presenza di tali anticorpi non ha prodotto alcuna

apparente tendenza o effetto negativo sulla sicurezza o sull’efficacia.

Lo studio WA25615 (PePRS) non controllato, a braccio singolo, in aperto e multicentrico, ha

coinvolto 25 pazienti pediatrici (di età ≥ 2 e < 18 anni), affetti da GPA o MPA attiva di grado severo.

L’età mediana dei pazienti inclusi nello studio era 14 anni (intervallo da 6 a 17 anni) e la maggior

parte dei pazienti era di sesso femminile (20 su 25 [80%]). Al basale, un totale di 19 pazienti (76%) e

6 pazienti (24%) presentavano, rispettivamente, GPA e MPA. All’ingresso nello studio 18 pazienti

(72%) presentavano malattia di nuova diagnosi (13 pazienti con GPA e 5 pazienti con MPA), mentre 7

pazienti presentavano malattia recidivante (6 pazienti con GPA e 1 paziente con MPA).

Il disegno dello studio consisteva in una fase iniziale d’induzione della remissione, della durata di 6

mesi, con un periodo di osservazione (follow-up) complessivo della durata minima di 18 mesi e

massima di 54 mesi (4,5 anni). Ai pazienti dovevano essere somministrate almeno 3 dosi di

metilprednisolone per via endovenosa (30 mg/kg/die, senza superare 1 g/die), prima della prima

infusione endovenosa di rituximab. Se clinicamente indicato, potevano essere somministrate dosi

giornaliere aggiuntive (fino a un massimo di tre) di metilprednisolone per via endovenosa. Il regime

d’induzione della remissione era composto da quattro infusioni endovenose di rituximab, una volta

alla settimana, alla dose di 375 mg/m

2 di superficie corporea, somministrate nei giorni 1, 8, 15 e 22

dello studio in associazione con prednisolone o prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/die

(massimo 60 mg/die), con riduzione a scalare della dose fino a un minimo di 0,2 mg/kg/die (massimo

Percentuale di pazienti

con prima recidiva grave

10 mg/die) entro il Mese 6. Dopo la fase d’induzione della remissione, e a discrezione dello

sperimentatore, i pazienti potevano ricevere ulteriori infusioni di rituximab il Mese 6, o

successivamente, per il mantenimento della remissione secondo il punteggio dell’attività della

vasculite in pazienti pediatrici (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) e il controllo dell’attività

della malattia (compresa la progressione o le riacutizzazioni della malattia) o per l’ottenimento della

Tutti e 25 i pazienti hanno completato le quattro infusioni endovenose settimanali previste per i 6 mesi

della fase d’induzione della remissione. Un totale di 24 su 25 pazienti hanno completato almeno 18

mesi del periodo di osservazione (follow-up).

Gli obiettivi dello studio erano la valutazione della sicurezza, i parametri farmacocinetici e l’efficacia

di rituximab, in pazienti pediatrici affetti da GPA e MPA (di età ≥ 2 e < 18 anni). Gli obiettivi di

efficacia dello studio erano di tipo esplorativo e sono stati prevalentemente valutati utilizzando il

punteggio dell’attività della vasculite in pazienti pediatrici (PVAS) (tabella 21).

Dose cumulativa di glucocorticoidi (per via endovenosa e orale) al Mese 6

Ventiquattro su 25 pazienti (96%) partecipanti allo studio WA25615 hanno ottenuto la riduzione a

scalare della dose di glucocorticoidi orali a 0,2 mg/kg/die (o a ≤ 10 mg/die, se inferiore), al o entro il

Mese, 6 durante il periodo di riduzione a scalare della dose di steroidi orali definito dal protocollo.

È stata osservata una riduzione della mediana relativa all’uso complessivo di glucocorticoidi orali

dalla Settimana 1 (mediana = 45 mg per dose equivalente di prednisone [IQR: 35-60]) al Mese 6

(mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), che è stata successivamente mantenuta al Mese 12 (mediana = 5 mg

[IQR: 2-10]) e al Mese 18 (mediana =5 mg [IQR: 1-5]).

Trattamento durante il periodo di osservazione (follow-up)

Durante tutto il periodo dello studio, i pazienti sono stati trattati con 4-28 infusioni di rituximab (per

un massimo di 4,5 anni [53,8 mesi]). Ai pazienti sono stati somministrati fino a 375 mg/m

2 x 4 di

rituximab, ogni 6 mesi circa, a discrezione dello sperimentatore. In totale, 17 su 25 pazienti (68%)

hanno ricevuto un ulteriore trattamento con rituximab il Mese 6 o successivamente fino alla comune

chiusura dello studio. Quattordici di questi 17 pazienti hanno ricevuto tale trattamento, ulteriormente,

tra il Mese 6 e il Mese 18.

Tabella 21 Studio WA25615 (PePRS) – Remissione secondo PVAS al Mese 1, 2, 4, 6, 12 e 18

Visita allo studio Numero di pazienti responsivi, in remissione

secondo PVAS* (tasso di risposta [%])

IC al 95%α

Mese 1 0 0,0%; 13,7%

Mese 2 1 (4,0%) 0,1%; 20,4%

Mese 4 5 (20,0%) 6,8%; 40,7%

Mese 6 13 (52,0%) 31,3%; 72,2%

Mese 12 18 (72,0%) 50,6%; 87,9%

Mese 18 18 (72,0%) 50,6%; 87,9%

* Punteggio PVAS pari a 0 e raggiungimento della riduzione a scalare della dose di glucocorticoidi a 0,2 mg/kg/die

(o 10 mg/die, se inferiore) al momento della rilevazione (time-point).

αI risultati di efficacia sono di tipo esplorativo e per questi obiettivi (endpoints) non è stata eseguita alcuna analisi

Fino al Mese 6, il trattamento con rituximab (375 mg/m 2 x 4 infusioni) era lo stesso per tutti i pazienti. Dopo il

Mese 6, il trattamento durante il periodo di osservazione (follow-up) era a discrezione dello sperimentatore.

Esami di laboratorio

Un totale di 4 su 25 (16%) pazienti ha sviluppato ADA durante tutto il periodo dello studio. Dati

limitati mostrano che non è stato osservato alcuna tendenza nelle reazioni avverse segnalate dai

pazienti risultati positivi ad ADA.

In pazienti pediatrici, nell’ambito degli studi clinici condotti sulla GPA e MPA,, la presenza di ADA

non ha prodotto alcuna apparente tendenza o effetto negativo sulla sicurezza o sull’efficacia.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con rituximab nella popolazione pediatrica di età < 2 anni per GPA o MPA attiva di grado severo.

Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Efficacia e sicurezza clinica nel pemfigo volgare

Studio 1 su PV (ML22196)

Nell’ambito di uno studio randomizzato, in aperto, controllato e multicentrico, in pazienti di nuova

diagnosi affetti da pemfigo da moderato a severo (74 casi di pemfigo volgare [PV] e 16 casi di

pemfigo foliaceo [PF]), sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di rituximab, in associazione con

terapia a bassa dose di glucocorticoidi (prednisone) a breve termine, . I pazienti, di età compresa tra

19 e 79 anni, non erano stati sottoposti a precedenti terapie per il pemfigo. In base alla gravità della

malattia, definita secondo i criteri di Harman, nella popolazione PV, 5 (13%) dei pazienti nel

gruppo rituximab e 3 (8%) dei pazienti nel gruppo prednisone a dose standard, presentavano malattia

di grado moderato, mentre 33 (87%) dei pazienti nel gruppo rituximab e 33 (92%) dei pazienti nel

gruppo con prednisone a dose standard, presentavano malattia di grado severo.

I pazienti sono stati stratificati secondo il criterio della gravità della malattia al basale (moderata o

severa), e randomizzati nel rapporto 1:1 al trattamento con rituximab e prednisone a bassa dose o al

trattamento con solo prednisone, a dose standard. I pazienti randomizzati del gruppo rituximab hanno

ricevuto un’infusione endovenosa iniziale di rituximab da 1000 mg il giorno 1, in associazione a

prednisone orale, alla dose di 0,5 mg/kg/die, gradualmente ridotta nell’arco di 3 mesi, in presenza di

malattia moderata, o di 1 mg/kg/die, gradualmente diminuita nell’arco di 6 mesi, in presenza di

malattia severa, e una seconda infusione endovenosa di 1000 mg, il giorno 15. La somministrazione

delle infusioni di mantenimento da 500 mg di rituximab è avvenuta al mese 12 e 18. I pazienti

randomizzati al gruppo prednisone a dose standard hanno ricevuto prednisone orale a una dose

iniziale di 1 mg/kg/die, gradualmente ridotta nell’arco di 12 mesi, in presenza di malattia moderata,

o di 1,5 mg/kg/die, gradualmente ridotta nell’arco di 18 mesi, in presenza di malattia severa. I

pazienti del gruppo rituximab che presentavano recidiva, potevano essere trattati con un’infusione

aggiuntiva di rituximab da 1000 mg, in combinazione con la reintroduzione o l’aumento graduale

della dose di prednisone. Le infusioni di mantenimento e quelli in caso di recidiva, sono state

somministrate non prima che fossero trascorse 16 settimane dall’infusione precedente.

L’obiettivo primario dello studio era la remissione completa (epitelizzazione completa e assenza di

lesioni nuove e/o accertate), al mese 24, senza l’uso di prednisone per due o più mesi (RCsenza ≥ 2

Risultati dello Studio 1 su PV

Per quanto riguarda il raggiungimento di RCsenza ≥ 2 mesi, al mese 24, nei pazienti affetti da pemfigo

volgare, lo studio ha mostrato risultati statisticamente significativi a favore di rituximab più

prednisone, a bassa dose, rispetto al solo prednisone, a dose standard (vedere tabella 22).

Tabella 22 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare (PV) che ha raggiunto la

remissione completa senza terapia corticosteroidea, per due o più mesi, al mese

24 (Popolazione che si intende trattare -Intent-to- Treat Population - PV)

Valore di pa

IC al 95%b

Numero di pazienti

responsivi (tasso di

34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4;

a Il valore di p è calcolato mediante il test esatto di Fisher, con correzione

secondo il metodo mid-P.

b L’intervallo di confidenza al 95% è calcolato con la correzione dell’intervallo di

Rispetto ai pazienti trattati con prednisone a dose standard, durante il periodo di trattamento di 24

mesi, il numero di pazienti trattati con rituximab più prednisone a bassa dose o con terapia senza

prednisone o con prednisone a dosi minimali (dose di prednisone pari o inferiore a10 mg/die), mostra

come rituximab abbia un effetto risparmiatore di steroidi (Figura 4).

Figura 4: Numero di pazienti senza o con minimo uso della terapia corticosteroidea (≤10

mg/die) nel corso del tempo

Valutazione retrospettiva a posteriori (post-hoc) dal laboratorio clinico

A 18 mesi, un totale di 19 su 34 (56%) pazienti affetti da pemfigo volgare, trattati con rituximab, è

risultato positivo ad ADA. Nei pazienti affetti da pemfigo volgare, trattati con rituximab, la

rilevanza clinica della formazione di ADA, non è chiara.

Studio 2 su PV (WA29330)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, multicentrico, controllato verso

trattamento attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di rituximab rispetto a micofenolato mofetile

(MMF), in pazienti affetti da pemfigo volgare di grado da moderato a severo che, all’ingresso nello

studio, avevano ricevuto 60-120 mg/die di prednisone orale o equivalente (1,0-1,5 mg/kg/die), ridotti

gradualmente fino a raggiungere una dose di 60 o 80 mg/die entro il Giorno 1. I pazienti presentavano

una diagnosi confermata di pemfigo volgare formulata nei 24 mesi precedenti ed evidenza della

malattia di grado moderato o severo (definita come un punteggio totale dell’indice di attività PDAI

[Pemphigus Disease Area Index] ≥ 15).

135 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con rituximab, 1000 mg, somministrati il Giorno 1,

il Giorno 15, alla Settimana 24 e alla Settimana 26, oppure al trattamento con MMF orale, 2 g/die, per

52 settimane, in associazione con 60 o 80 mg di prednisone orale, con l’obiettivo di procedere, per

quest’ultimo, a una riduzione scalare della dose, fino a 0 mg/die, entro la Settimana 24.

L’obiettivo primario di efficacia dello studio era valutare l’efficacia di rituximab alla Settimana 52,

rispetto a MMF, per il raggiungimento di una remissione completa sostenuta, definita come

l’ottenimento della guarigione delle lesioni, in assenza di nuove lesioni attive (ovvero punteggio PDAI

pari a 0), senza l’uso di prednisone o equivalente (0 mg/die), e nel mantenimento di tale risposta per

almeno 16 settimane consecutive, durante il periodo di trattamento di 52 settimane.

Risultati dello Studio 2 su PV

In pazienti affetti da pemfigo volgare, lo studio ha dimostrato la superiorità di rituximab rispetto a

MMF, in associazione a corticosteroidi orali, con dose a scalare, nell’ottenimento di una remissione

completa alla Settimana 52, senza l’uso di terapia corticosteroidea, per 16 o più settimane (RCsenza ≥ 16

settimane) (Tabella 23). Nella popolazione mITT, la maggioranza dei pazienti (74%) presentava

malattia di nuova diagnosi e malattia accertata nel 26% dei casi (durata della malattia ≥ 6 mesi e

precedente trattamento per il pemfigo volgare).

Tabella 23 Percentuale di pazienti affetti da pemfigo volgare che hanno ottenuto una remissione

completa sostenuta, alla Settimana 52, senza l’uso di terapia corticosteroidea per 16

o più settimane (Popolazione che si intende trattare -Intent-to-Treat- modificata)

Differenza (IC al 95%) Valore di

Numero di pazienti

responsivi (tasso di

25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%; 45,15%) <0,0001

19 (39,6%) 4 (9,1%)

Pazienti con malattia

6 (42,9%) 2 (10,5%)

IC = intervallo di confidenza. MMF = micofenolato mofetile.

Pazienti con nuova diagnosi = durata della malattia < 6 mesi e nessun precedente trattamento per il

Pazienti con malattia accertata = durata della malattia ≥ 6 mesi e precedente trattamento per il pemfigo

Per il calcolo del valore di p è stato utilizzato il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

L’analisi di tutti i parametri secondari (inclusi dose cumulativa di corticosteroidi orali, numero totale

di riacutizzazioni della malattia e variazione della qualità di vita correlata alla salute, misurata

mediante punteggio DLQI [Dermatology Life Quality Index, indice dermatologico della qualità di

vita]), ha confermato i risultati statisticamente significativi di rituximab rispetto a MMF. L’analisi

degli obiettivi secondari (endpoint secondari) è stata controllata per molteplicità.

Esposizione ai glucocorticoidi

Nei pazienti trattati con rituximab, la dose cumulativa di corticosteroidi orali è risultata

significativamente inferiore. Nel gruppo rituximab, la dose cumulativa mediana (valore minimo,

valore massimo) di prednisone, alla Settimana 52, era pari a 2775 mg (450, 22180), mentre nel gruppo

MMF era 4005 mg (900, 19920) (p = 0,0005).

Riacutizzazione della malattia

Nei pazienti trattati con rituximab, il numero totale di riacutizzazioni di malattia è risultato

significativamente inferiore, rispetto a MMF (6 vs 44, p < 0,0001), e il numero di pazienti che ha

manifestato almeno una riacutizzazione della malattia è risultato inferiore (8,1% vs 41,3%).

Esami di laboratorio

Nello Studio 2 su PV, un totale di 20 su 63 (31,7%) pazienti, affetti da pemfigo volgare, trattati con

rituximab (19 con induzione del trattamento e 1 con potenziamento del trattamento), è risultato

positivo agli ADA, alla Settimana 52, e la presenza di tali anticorpi non ha avuto alcun effetto

negativo apparente sulla sicurezza o sull’efficacia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linfoma non-Hodgkin nei pazienti adulti

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH, che hanno

ricevuto un’infusione singola o infusioni multiple di rituximab, come agente singolo o in associazione

con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/m2), le stime tipiche di

popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2), con il

probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del

compartimento centrale (V1) sono state, rispettivamente, 0,14 l/die, 0,59 l/die e 2,7 l. La mediana

stimata dell’emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo:

6,1-52 giorni). La conta delle cellule CD19-positive, al basale, e la dimensione delle lesioni tumorali

misurabili hanno contribuito, in parte alla variabilità della CL2 di rituximab, come rilevato dai dati di

161 pazienti che hanno assunto 375 mg/m2 come infusione endovenosa, per 4 dosi settimanali. I

pazienti con conta di cellule CD19-positive più elevata o lesioni tumorali più ampie, hanno avuto una

CL2 più elevata. Comunque, per la CL2, dopo correzione per la conta delle cellule CD19-positive e il

diametro delle lesioni tumorali, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale . Il V1

è variato sulla base dell’area della superficie corporea (Body Surface Area, BSA) e della terapia CHOP.

Questa variabilità nel V1 (27, 1 % e 19,0 %), determinata, rispettivamente, dall’intervallo della BSA

(da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP concomitante, è stata relativamente piccola. Età, genere e

stato delle condizioni generali secondo OMS (performance status WHO) non hanno avuto effetti sulla

farmacocinetica di rituximab. Questa analisi suggerisce che sia poco probabile che l’adeguamento

della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate, risulti in una riduzione significativa della

sua variabilità farmacocinetica.

Rituximab, somministrato come infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m

2, a intervalli settimanali,

per 4 dosi a 203 pazienti con LNH mai trattati (naïve) con rituximab, dopo la quarta infusione, ha

originato una Cmax media di 486 µg/mL (intervallo: 77,5-996,6 µg/mL). Rituximab è stato rilevabile

nel siero dei pazienti per 3-6 mesi dopo il completamento dell’ultimo trattamento.

Dopo la somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m

2, come infusione endovenosa, a

intervalli settimanali, per 8 dosi a 37 pazienti con LNH, la Cmax media è aumentata a ogni successiva

infusione, variando da una media di 243 µg/mL (intervallo: 16-582 µg/mL), dopo la prima infusione, a

550 µg/mL (intervallo: 171-1177 µg/mL), dopo l’ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab, quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/m

associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP, è stato simile a quello visto con solo rituximab.

DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici

Nella sperimentazione clinica volta a studiare DLBCL/BL/BAL/BLL nei pazienti pediatrici, è stata

esaminata la farmacocinetica in un sottogruppo di 35 pazienti, di età uguale o superiore a 3 anni. La

farmacocinetica è risultata sovrapponibile tra le due fasce d’età (da ≥ 3 a < 12 anni vs da ≥ 12 a < 18

anni). Dopo due infusioni endovenose di rituximab da 375 mg/m

2, in ciascuno dei due cicli di

induzione (ciclo 1 e 2), seguite da un’infusione endovenosa di rituximab da 375 mg/m2, in ciascuno

dei cicli di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è risultata più elevata dopo la

quarta infusione (ciclo 2), con una media geometrica di 347 µg/mL, seguita,, successivamente da

concentrazioni massime inferiori (ciclo 4: media geometrica di 247 µg/mL). Con questo regime

posologico si sono mantenuti i livelli di valle (media geometrica: 41,8 µg/mL [pre-dose ciclo 2, dopo

1 ciclo], 67,7 µg/mL [pre-dose ciclo 3, dopo 2 cicli] e 58,5 µg/mL [pre-dose ciclo 4, dopo 3 cicli]).

Nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 anni, l’emivita di eliminazione mediana è stata di

Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL

sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LNH.

Sebbene per i pazienti di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 3 anni non siano disponibili dati

farmacocinetici, la stima della farmacocinetica di popolazione avvalora un’esposizione sistemica

(AUC, Ctrough), in questa fascia d’età, sovrapponibile a quella della fascia d’età ≥ 3 anni (tabella 24).

Una dimensione tumorale ridotta, al basale, si correla a un’esposizione maggiore a causa di

un’inferiore clearance tempo-dipendente; tuttavia, le esposizioni sistemiche interessate dalle diverse

dimensioni tumorali, rimangono all’interno dell’intervallo in cui l’esposizione è risultata efficace e

associata ad un accettabile profilo di sicurezza.

Tabella 24 Stima dei parametri farmacocinetici dopo l’impiego dello schema posologico di

rituximab, in pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL

Fascia d’età Da ≥ 6 mesi a < 3 anni Da ≥ 3 a < 12 anni Da ≥ 12 a < 18 anni

Ctrough (µg/mL) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149)

(µg*die/mL) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Risultati presentati come mediana (valore minino – valore massimo); Ctrough, pre-dose Ciclo 4.

Leucemia linfocitica cronica

In pazienti con LLC, rituximab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa, con la dose del

primo ciclo di

375 mg/m2, aumentata a 500 mg/m2 per ogni ciclo successivo, per 5 dosi, in

associazione con fludarabina e ciclofosfamide. La media della Cmax (N = 15), dopo la quinta infusione

di 500 mg/m2, è stata 408 μg/mL (intervallo 97-764 μg/mL) e la media dell’emivita terminale è stata di

32 giorni (intervallo 14-62 giorni).

In seguito a due infusioni endovenose di rituximab, alla dose di 1.000 mg, a distanza di due settimane,

l’emivita terminale media era di 20,8 giorni (intervallo da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica

media era di 0,23 l/giorno (intervallo da 0,091 a 0,67 l/die) e il volume di distribuzione medio, allo

stato stazionario, era di 4,6 l (intervallo da 1,7 a 7,51 l). Le analisi farmacocinetiche di popolazione

degli stessi dati hanno dato valori medi simili per la clearance e l’emivita sistemiche, rispettivamente,

di 0,26 l/die e 20,4 giorni. Per spiegare la variabilità interindividuale nei parametri di farmacocinetica,

le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rivelato che la BSA e il genere erano le covariate più

significative. Dopo aggiustamento per BSA, i soggetti maschi avevano un volume di distribuzione

maggiore e una clearance più rapida dei soggetti di sesso femminile. Le differenze farmacocinetiche

correlate al genere non sono state considerate clinicamente rilevanti e non è stato necessario alcun

adeguamento del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, non sono disponibili dati di

In quattro studi, la farmacocinetica di rituximab è stata valutata dopo due dosi endovenose (e.v.) da

500 mg e 1.000 mg,

al giorno 1 e 15,. In tutti questi studi, la farmacocinetica di rituximab è risultata

proporzionale alla dose, oltre l’intervallo limite del dosaggio studiato. Nel siero, dopo la prima

infusione, il valore medio della Cmax di rituximab era compreso tra 157 e 171 μg/mL, per il dosaggio

2 x 500 mg e tra 298 e 341 μg/mL, per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore

medio della Cmax era compreso tra 183 e 198 μg/mL, per il dosaggio 2 × 500 mg e compreso tra 355 e

404 μg/mL, per il dosaggio 2 × 1.000 mg. L’emivita terminale media di eliminazione era compresa tra

15 e 16 giorni,, per il dosaggio 2 x 500 mg e tra 17 e 21 giorni per il dosaggio 2 × 1.000 mg. Per

entrambi i dosaggi, il valore medio della Cmax era tra 16 e 19 %, più alto dopo la seconda infusione,

rispetto alla prima infusione

La farmacocinetica di rituximab è stata valutata a seguito di due dosi endovenosa, da 500 mg e

1.000 mg, dopo il ritrattamento nel secondo ciclo. Il valore medio della Cmax di rituximab, nel siero

dopo la prima infusione, era compreso tra 170 e 175 μg/mL, per il dosaggio 2 x 500 mg, e tra 317 e

370 μg/mL, per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax era di

207 μg/mL, per il dosaggio 2 x 500 mg, e tra 377 e 386 μg/mL, per il dosaggio 2 x 1.000 mg.

L’emivita terminale media di eliminazione, dopo la seconda infusione, dopo il secondo ciclo, era di

19 giorni, per il dosaggio 2 x 500 mg, e tra 21 e 22 giorni, per il dosaggio 2 x 1.000 mg. Dureante i

due cicli di trattamento, i parametri farmacocinetici per rituximab erano paragonabili.

Nella popolazione di soggetti con inadeguata risposta agli anti-TNF, sottoposti allo stesso schema

posologico (2 x 1.000 mg endovenosa, a distanza di 2 settimane), i parametri farmacocinetici erano

simili, con una concentrazione sierica massima media di 369 µg/mL e un’emivita terminale media di

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di 97 pazienti affetti da granulomatosi

con poliangioite e poliangioite microscopica, che hanno ricevuto 375 mg/m2 di rituximab, una volta

alla settimana, per quattro settimane, l’emivita mediana terminale di eliminazione stimata era di 23

giorni (intervallo da 9 a 49 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano,

rispettivamente di 0,313 L/die (intervallo da 0,116 a 0,726 L/die) e 4,50 L (intervallo da 2,25 a 7,39 L).

Durante i primi 180 giorni, la concentrazione massima (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180

(C180) e l’area cumulativa sotto la curva, nell’arco di 180 giorni (AUC180), si sono attestate,

rispettivamente, a (mediana [intervallo]) 372,6 (252,3-533,5) µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL e 10302

(3653-21874) µg/mL*die. Nei pazienti adulti affetti da GPA e MPA, i parametri farmacocinetici di

rituximab appaiono simili a quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione su 25 bambini (di età compresa tra 6 e 17

anni), affetti da GPA e MPA, che hanno ricevuto 375 mg/m2 di Blitzima, una volta alla settimana per

quattro settimane, l’emivita mediana terminale di eliminazione stimata era di 22 giorni (intervallo da

11 a 42 giorni). La clearance media e il volume di distribuzione di rituximab erano, rispettivamente, di

0,221 L/die (intervallo da 0,0996 a 0,381 L/die) e 2,27 L (intervallo da 1,43 a 3,17 L). Durante i primi

180 giorni, la concentrazione massima (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area

cumulativa sotto la curva, nell’arco di 180 giorni (AUC180), si sono attestate, rispettivamente, a

(mediana [intervallo]) 382,8 (270,6-513,6) µg/mL, 0,9 (0-17,7) µg/mL e 9787 (4838-20446)

µg/mL*die. Tenendo conto dell’effetto prodotto dall’area della superficie corporea (BSA) sui

parametri di clearance e volume di distribuzione, nei pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA, i

parametri farmacocinetici di rituximab sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti adulti affetti

da GPA o MPA.

I parametri farmacocinetici in pazienti adulti con pemfigo volgare trattati con rituximab 1000 mg ai

Giorni 1, 15, 168 e 182 sono riassunti nella tabella 25.

Tabella 25 Farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti affetti da pemfigo volgare, nello

Studio 2 su PV

Parametro Ciclo di infusione

1° ciclo di 1000 mg

Giorno 1 e Giorno 15

2° ciclo di 1000 mg

Giorno 168 e Giorno 182

Emivita terminale di

Volume centrale di

In pazienti affetti da pemfigo volgare, dopo le prime due somministrazioni di rituximab (nei Giorni 1 e

15, corrispondenti al Ciclo 1), i parametri farmacocinetici di rituximab sono risultati simili a quelli

osservati in pazienti affetti da granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica e in pazienti

affetti da artrite reumatoide. Dopo le ultime due somministrazioni (nei Giorni 168 e 182,

corrispondenti al Ciclo 2), la clearance di rituximab è diminuita mentre il volume centrale di

distribuzione è rimasto invariato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Rituximab si è rivelato altamente specifico per l'antigene CD20 sulle cellule B. Gli studi di tossicità

effettuati nel macaco cinomolgo (cynomolgus monkeys) non hanno evidenziato altri effetti se non

l'attesa deplezione farmacologica delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfonodale.

Studi di tossicità dello sviluppo sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a

(trattamento nei giorni di gestazione 20-50) e hanno mostrato che non c’è evidenza di

tossicità per il feto dovuta a rituximab. In ogni caso, negli organi linfoidi del feto è stata osservata la

deplezione farmacologica delle cellule B in maniera dose-dipendente, che si è mantenuta anche dopo

la nascita ed è stata associata ad una riduzione dei livelli di IgG negli animali neonati colpiti. In questi

animali, la conta delle cellule B è tornata ai valori normali entro 6 mesi dalla nascita e non ha

compromesso le reazioni di immunizzazione.

Non stati effettuati i tests standard per indagare la mutagenicità, in quanto tali esami non sono rilevanti

per questa molecola. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sugli animali per la definizione del

potenziale carcinogenico del rituximab.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. In generale,

negli studi di tossicità condotti nei macachi cynomolgus non sono stati osservati effetti deleteri a

carico degli organi riproduttivi maschili o femminili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato diidrato (E331)

Polisorbato 80 (E433)

Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono state osservate incompatibilità tra rituximab e le sacche di polivinile cloruro o di polietilene,

o la strumentazione per l’infusione.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, tranne quelli citati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino mai aperto

Blitzima può essere conservato a temperature non superiori ai 30 °C per un sola volta fino a 10 giorni,

ma senza superare la data di scadenza. La nuova data di scadenza deve essere scritta sulla confezione.

Una volta prelevato dal frigorifero, Blitzima non deve essere conservato nuovamente in frigorifero.

La soluzione di rituximab preparata per l’infusione con una soluzione di sodio cloruro allo 0.9% è

stabile fisicamente e chimicamente per 30 giorni a temperatura tra 2 °C-8 °C e successivamente per

24 ore a temperatura ambiente (≤ 30 °C), o 10 giorni a ≤ 30 °C.

La soluzione di rituximab preparata per l’infusione con una soluzione di D-glucosio al 5% è stabile

fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura tra 2 °C-8 °C e successivamente per 12 ore a

temperatura ambiente (non superiore a 30 °C).

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione preparata per l’infusione deve essere utilizzata

immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione

prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non si dovrebbero normalmente superare

le 24 ore a temperatura tra 2 °C-8 °C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche

controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il

medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blitzima 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 100 mg di rituximab

in 10 mL. Confezioni da 2 flaconcini.

Blitzima 500 mg concentrato per soluzione per infusione

Flaconcini in vetro trasparente di Tipo I con tappo in gomma butilica, contenenti 500 mg di rituximab

in 50 mL. Confezioni da 1 flaconcino o 2 (2 x 1) flaconcini (multipack).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Blitzima viene fornito in flaconcini sterili, senza conservanti, apirogeni, monouso.

Per preparare Blitzima devono essere usati un ago e una siringa sterili. Aspirare, in condizioni di

sterilità, la quantità necessaria di Blitzima e diluire ad una concentrazione

calcolata da 1 a 4 mg/mL di

rituximab in una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile sterile e apirogena di sodio

cloruro 9 mg/mL (0,9 %), oppure di D-glucosio 5 % in acqua. Per miscelare la soluzione, capovolgere

lentamente la sacca in modo da evitare il formarsi di schiuma. Deve essere posta attenzione affinché

sia garantita la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché il medicinale non contiene conservanti

antimicrobici o agenti batteriostatici, si devono osservare le tecniche di asetticità. I medicinali per uso

parenterale devono essere controllati visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni

del colore, prima di essere somministrati.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Blitzima 100 mg concentrato per soluzione per infusione

Blitzima 500 mg concentrato per soluzione per infusione

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2017

Data del rinnovo più recente: 25 aprile 2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea

dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/