BORTEZOMIB HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Bortezomib Hikma 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 3.5 mg bortezomib (come estere boronico del mannitolo). Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene 2.5 mg di bortezomib. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di bortezomib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile. Polvere o polvere compattatadi colore da bianco a bianco crema.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bortezomib Hikma in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib Hikma in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Bortezomib Hikmain associazione condesametasoneocon desametasonee talidomide èindicato per il trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche Bortezomib Hikma in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Bortezomib Hikma deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con tumore,tuttavia Bortezomib Hikma può essere somministratato da un operatore sanitario con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici.Bortezomib Hikma deve essere ricostituito da un operatore sanitario (vedere paragrafo 6.6). Posologia per il trattamento del mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di trattamento) Monoterapia Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni . Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di Bortezomib Hikma dopo la conferma del raggiungimento di una risposta completa. Ai pazienti che rispondono al trattamento, ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di Bortezomib Hikma. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia La terapia con Bortezomib Hikma deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con Bortezomib Hikma può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2 ridotti a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Bortezomib Hikma, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi. Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con Bortezomib Hikma solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla somministrazione di bortezomib Gravità della neuropatia Aggiustamento della posologia Grado 1 (asintomatica; perdita di riflessi tendinei profondi o parestesia) senza dolore o perdita di funzionalità Nessuno Grado 1 con dolore o Grado 2 (sintomi moderati; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana (ADL)**) Ridurre Bortezomib Hikma a 1,0 mg/m2 o Modificare lo schema posologico di Bortezomib Hikma a 1,3 mg/m2 una volta alla settimana Grado 2 con dolore o Grado 3 (gravi sintomi; limitazione dell’autonomia individuale nelle ADL***) Sospendere il trattamento con Bortezomib Hikma fino alla risoluzione della sintomatologia. Una volta risolti i sintomi della tossicità, riprendere la somministrazione di Bortezomib Hikma riducendo la dose a 0.7 mg/m2 una volta alla settimana Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita; è indicato un intervento urgente) e/o grave neuropatia autonomica Interrompere Bortezomib Hikma * Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull’esperienza post-marketing. Classificazione basata sui “Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v4.0” (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, ecc.; *** Autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto Terapia in associazione con doxorubicina liposomiale pegilat

Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Doxorubicina liposomiale pegilata è somministrata alla dose di 30 mg/m2 nel giorno 4 del ciclo di trattamento di Bortezomib Hikma con una infusione endovenosa della durata di 1 ora dopo l’iniezione di Bortezomib Hikma. Possono essere somministrati fino a 8 cicli di questa terapia di associazione finchè i pazienti non mostrano progressione e tollerano il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta completa possono continuare il trattamento per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa, anche se questo richiede un trattamento per più di 8 cicli. I pazienti i cui livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo gli 8 cicli possono proseguire la terapia fino a quando il trattamento è tollerato e continuano a mostrare una risposta. Per ulteriori informazioniriguardantidoxorubicinaliposomialepegilata,fareriferimentoalrispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Terapia in associazione con desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. I pazienti che raggiungono una risposta o una stabilizzazione della malattia dopo 4 cicli di questa terapia di associazione possono continuare a ricevere la stessa associazione per un massimo di 4 cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni riguardanti desametasone, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Aggiustamento della dose per la terapia di associazione nei pazienti con mieloma multiplo in progressione Per gli aggiustamenti della dose di Bortezomib Hikma nella terapia in associazione seguire l

6 raccomandazioni sulle modifiche della posologia descritte sopra nel paragrafo relativo alla monoterapia. Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Terapia in associazione con melfalan e prednisone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato nella Tabella 2. Questo periodo di 6 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4 Bortezomib Hikma è somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9 Bortezomib Hikma è somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Sono somministrati 9 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.

Tabella 2: Schema della posologia raccomandata di Bortezomib Hikma in associazione con melfalan e prednisone per pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato Bortezomib Hikma bisettimanale (Cicli 1-4) Settimana 1 2 3 4 5 6 B (1.3 mg/m 2) Gior no 1 - - Gior no 4 Gior no 8 Gior no 11 Perio do di ripos o Gior no 22 Gior no 25 Gior no 29 Gior no 32 Periodo di riposo M (9 mg/m2 ) P (60 mg/m 2) Gior no 1 Gior no2 Giorn o 3 Gior no4 -- -- Perio do di ripos o -- -- -- -- Periodo di riposo Bortezomib Hikma monosettimanale (Cicli 5-9) Settimana 1 2 3 4 5 6 B (1.3 mg/m 2) Giorno -- -- -- 1 Giorno 8 Period o di riposo Giorno 22 Giorno 29 Periodo di riposo M (9 mg/m2 ) P (60 mg/m 2) Gior no 1 Gior no 2 Period o di riposo Gior no 4 - Period o di riposo -- rest period B - [Bortezomib Hikma]; M - melfalan, P - prednisone Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione con melfalan e prednisone Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia: • la conta piastrinica deve essere ≥70 x 109/l e la conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 x 109/l • le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basal

Tabella 3: Variazioni della posologia durante i cicli successivi della terapia con Bortezomib Hikma in associazione con melfalan e prednisone Tossicità Aggiustamento o posticipo della posologia Tossicità ematologica durante un ciclo In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente Valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo In caso di conta piastrinica ≤30 x 109/l o di ANC ≤0,75 x 109/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib Hikma (diverso dal giorno 1) Sospendere la somministrazione di Bortezomib Hikma Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi di Bortezomib Hikma in un ciclo (≥3 dosi durante il trattamento bisettimanale o ≥2 dosi durante il trattamento monosettimanale) Ridurre di un livello la dose di Bortezomib Hikma (da 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2 , o da 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2) Tossicità non ematologiche di Grado ≥3 Sospendere la somministrazione di Bortezomib Hikma fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 1 o al basale. Quindi è possibile riprendere il trattamento con Bortezomib Hikma alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da 1mg/m2 a 0,7mg/m2).Incasodidoloreneuropatico e/o neuropatia periferica correlati a bortezomib, sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib Hikma come indicato nella Tabella 1. Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione). Terapia in associazione a desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Terapia in associazione a talidomide e desametasone Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1-14; se tollerata, la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno dal ciclo 2 (vedere Tabella 4). Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Ai pazienti che raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Tabella 4: Posologia della terapia in associazione con Bortezomib Hikma per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. B + Dx Cicli da 1 a 4

Settimana 1 2 3 B (1.3 mg/m2) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11 - B + Dx + T Ciclo 1 Settimana 1 2 3 4 B (1.3 mg/m2) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo Periodo di riposo T 50 mg Giornaliero Giornaliero - - T 100 mga - - Giornaliero Giornaliero Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11 - - Cicli da 2 a 4b B (1.3 mg/m2) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo Periodo di riposo T 200 mga Giornaliero Giornaliero Giornaliero Giornaliero Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11 - - B= [Bortezomib Hikma]; Dx=desametasone; T=talidomide aLa dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i 50 mg, e a 200 mg dal Ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg b – Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo 4 cicli Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto Per l’aggiustamento della dose di Bortezomib Hikma devono essere seguite le lineeguida per la modifica della dose descritte per la monoterapia. In aggiunta, quando Bortezomib Hikma è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Posologia per i pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattat

Terapia in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) Bortezomib Hikma è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni nei giorni 12-21. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con Bortezomib Hikma. Ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi di Bortezomib Hikma. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane con Bortezomib Hikma: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m2 e doxorubicina alla dose di 50 mg/m2. Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib Hikma. Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia: La conta delle piastrine deve essere ≥100.000 cell/μl e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥1.500 cell/μl La conta delle piastrine deve essere ≥75.000 cell/μl nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico L’emoglobina deve essere ≥8 g/dl Le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale. Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all’insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica correlata a Bortezomib Hikma di Grado ≥3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche di Grado ≥3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l’aggiustamento della dose, vedere la Tabella 5 seguente. In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo de

12 fattori di crescita granulocitari. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per il trattamento della trombocitopenia. Tabella 5: Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato Tossicità Aggiustamento o posticipo della posologia Tossicità ematologica Neutropenia di Grado ≥3 con febbre, neutropenia di Grado 4 di durata superiore ai 7 giorni, una conta piastrinica <10.000 cell/μl La terapia con Bortezomib Hikma deve essere sospesa per un massimo di 2 settimane fino a quando il paziente abbia una ANC ≥750 cell/μl e una conta piastrinica ≥25.000 cell/μl. - Se dopo la sospensione di Bortezomib Hikma, la tossicità non si è risolta, come definito sopra, Bortezomib Hikma deve essere interrotto. - Se la tossicità si risolve e ad es. il paziente ha una ANC ≥750 cell/μl e una conta piastrinica ≥25.000 cell/μl, Bortezomib Hikma può essere ripreso alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). • In caso di conta piastrinica <25.000 cell/μl o ANC <750 cell/μl nel giorno di somministrazione di Bortezomib Hikma (diverso dal giorno 1 di ogni ciclo) Sospendere la somministrazione di Bortezomib Hikma Tossicità non ematologiche di Grado ≥3 considerate correlate a Bortezomib Hikma Sospendere la terapia con Bortezomib SUN fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 2 o inferiore. Quindi è possibile riprendere il trattamento con Bortezomib Hikma alla dos

13 ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a bortezomib, sospendere e/o modificare la dose di Bortezomib Hikma come indicato nella Tabella 1. Inoltre, quando Bortezomib Hikma è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Popolazioni speciali Anziani Non esistono evidenze che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare. Non ci sono studi sull’uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose. In uno studio nei pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e 10,4% dei pazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65-74 anni e ≥75 anni di età, rispettivamente. Nei pazienti con età ≥75 anni, entrambi i regimi, VcR-CAP e R-CHOP, sono risultati meno tollerati (vedere paragrafo 4.8). Insufficienza epatica I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono iniziare il trattamento con Bortezomib Hikma alla dose ridotta di 0,7 mg/m2 per iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m2 oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m2 possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere Tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella 6: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di Bortezomib Hikma per i pazienti concompromissione epatica Gravità dell’insufficienza epatica* Livelli di bilirubina Livelli di SGOT (AST) Aggiustamento della posologia iniziale Lieve ≤ 1.0 x ULN > ULN Nessuno > 1.0 x-1.5 x ULN Qualsiasi Nessuno Moderata > 1.5 x-3x ULN Qualsiasi Ridurre Bortezomib Hikma a 0,7 mg/m2 nel primo ciclo di trattamento. Nei cicli successivi considerare un incremento della dose a 1,0 mg/m2 o un’ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m2 sulla base della tolleranza del paziente Grave > 3 x ULN Qualsiasi Abbreviazioni: SGOT – transaminasi glutammico-ossalacetica sierica; AST - aspartato aminotransferasi; ULN – limite superiore del valore normale. *Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare l’insufficienza epatica (lieve, moderata, grave). Compromissione renale La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Clearance della creatinina [CrCL] >20 ml/min/1,73 m2); perciò non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialis

15 (CrCL <20 ml/min/1,73 m2). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, Bortezomib Hikma deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).I dati attualmente sono disponibili nel paragrafo 5.1,ma non è possibile formulare nessuna raccomandazione su una posologia. Modo di somministrazione Bortezomib Hikma è utilizzabile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea. Bortezomib Hikma non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha provocato decessi. Iniezione endovenosa La soluzione ricostituita di Bortezomib Hikma 3.5 mg è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Fra la somministrazione di due dosi consecutive di Bortezomib Hikma devono trascorrere almeno 72 ore. Iniezione sottocutanea La soluzione ricostituita di Bortezomib Hikma 3.5 mg viene somministrata sottocute nelle cosce (destra o sinistra) o nell’addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45-90°. Nelle successive somministrazioni è necessario cambiare a rotazione il sito di iniezione. Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di Bortezomib Hikma, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di Bortezomib Hikma (bortezomib 3,5 mg ricostituito a 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il passaggio alla somministrazione per via endovenosa.

Per istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicinale prima della sommonistrazione vedere paragrafo 6.6. Quando Bortezomib Hikma è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla somministrazione.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia. Quando Bortezomib Hikma viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’impiego

Quando Bortezomib Hikma viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con Bortezomib Hikma. Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione intratecale Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di bortezomib. Bortezomib Hikma è per uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib Hikma non deve essere somministrato per via intratecale. Tossicità gastrointestinale Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante iltrattamento con bortezomib. Non comunemente sono stati segnalaticasidiile

17 (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Tossicità ematologica Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi condotti in pazienti con mieloma multiplo recidivato trattati con bortezomib e nei pazienti con MCL precedentemente non trattato, trattati con bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), una delle tossicità ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia transitoria. Le piastrine sono risultate al livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e si sono ristabilite ai livelli del basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale negli studi sul mieloma multiplo con bortezomib impiegato come monoterapia e del 50% nello studio sul MCL. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale <75.000/µl, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤25.000/µl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori <10.000/µl; al contrario, per valori piastrinici al basale >75.000/µl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤25.000/µl durante lo studio. Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è manifestata una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%) di trombocitopenia di Grado ≥3 nel gruppo di trattamento con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo non trattato con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda l’incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo VcR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di Grado 3 e maggiore (VcR-CAP: 4 pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP. In associazione al trattamento con bortezomib è stata riportata emorragia gastrointestinale e intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospes

18 quando la conta piastrinica raggiunga valori <25.000/µl o, in caso di associazione con melfalan e prednisone, quando la conta piastrinica raggiunga valori ≤30.000/µl (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico. L’emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con bortezomib. Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e solitamente sono ritornati ai valori basali nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato nel 78% dei pazienti nel braccio VcR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2). Riattivazione del virus Herpes Zoster Nei pazienti in trattamento con bortezomib è raccomandata la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune nei pazienti trattati con Bortezomib+Melphalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%). Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002),l’incidenza dell’infezione da herpeszoster è stata del 6,7% nelbraccio VcR-CAP e dell’1,2% nel braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione ed infezione da virus dell’epatite B (HBV)

Quando rituximab è usato in associazione con bortezomib, nei pazienti a rischio di infezione da HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l’HBV prima dell’inizio del trattamento. I portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente per segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di rituximab in associazione con bortezomib. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di infezione da virus diJohn Cunningham (JC)risultanti in PMLe morte. Ipazienti con diagnosi diPML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in concomitanza. La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dall’assunzione della prima dose di bortezomib. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML il trattamento con bortezomib deve essere interrotto. Neuropatia periferica Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio clinico di Fase III di confronto di bortezomib somministrato per via endovenosa verso la via sottocutanea, l’incidenza di eventi di neuropatia periferica di Grado ≥2 era del 24% nel gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo dell’iniezione endovenosa (p=0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di Grado ≥3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p=0,0264). L’incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con bortezomib somministrato per via endovenosa è stata più bassa nei precedenti studi in cui bortezomib veniva somministrato per via endovenosa rispetto allo studio MMY-3021. Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura. Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono bortezomib in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es. talidomide) e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati. Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni. Ipotension

Il trattamento con bortezomib è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservati durante iltrattamento.Ipazientiche hanno sperimentato ipotensione ortostatica con bortezomib (iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il medicinale possa peggiorare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con medicinali noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei medicinali antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o medicinali simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento. Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta. Insufficienza cardiaca L’insorgenza acuta o il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintom

22 di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati. Indagini elettrocardiografiche Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita. Alterazioni polmonari Sono statiriportatirari casidipneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta,quali polmoniti,polmonitiinterstiziali,infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distressrespiratorio (ARDS), neipazientiin trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).Alcunidiquestiepisodi sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento. In caso diinsorgenza o peggioramento disintomipolmonari (es.tosse,dispnea), sideve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto /beneficio/rischio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib. Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato. Compromissione renale Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado moderato o grave l’esposizione a bortezomib aumenta; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di Bortezomib Hikma e devono venire attentament

23 monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni epatiche Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato un’elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Co-somministrazione di altri medicinali I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori potenti del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5). In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5). Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che bortezomib è un inibitore debole degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 a

24 metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib. Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per verificare l’effetto del ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib del 35% (IC90% [1,032-1,772]). Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati In uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un inibitore potente del CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib. Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per verificare l’effetto della rifampicina, un induttore potente del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta. Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per verificare l’effetto del desametasone, un induttore debole del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib. Uno studio d’interazione farmaco-farmaco,basato suidatiprovenientida 21 pazienti,per valutare l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa), ha mostrato un incremento medio dell’AUC di bortezomib del 17%. Questo non è stato considerato clinicamente rilevante. Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con medicinali ipoglicemizzanti orali. I pazienti i

25 terapia con antidiabetici orali in trattamento con bortezomib, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei medicinali antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Bortezomib Hikma e per 8 mesi successivi alla fine del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con Bortezomib Hikma e per 5 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.3).Gravidanza Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib Hikma non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di Bortezomib Hikma in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono Bortezomib Hikma in associazione a talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni aggiuntive. Allattament

Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Bortezomib Hikma. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con Bortezomib Hikma (vedere paragrafo 5.3). A causa della possibile genotossicità di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), i pazienti uomini devono richiedere un consulto medico sui metodi di conservazione dello sperma, e le pazienti donne in età fertile devono richiedere un consulto medico in merito alla criopreservazione degli ovociti prima di iniziare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veivoli e sull’uso di macchinari

Bortezomib Hikma potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Bortezomib Hikma può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata. I pazienti devono prestare la massima attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari e deve essere consigliato loro di non guidare o usare macchinari se presentano questi sintomi (vedere paragrafo 4.8).

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, riduzione dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Mieloma multiplo Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con bortezomib. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m2 di bortezomib ed inclusi nella Tabella 7. Bortezomib è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito secondo la classificazione per organi e sistemi e in base alla frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA. Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non osservate durante gli studi clinici.

Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializazione indipendentemente dall’indicazione♯ Classificazione per sistemi e organi Incidenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Herpes zoster (inc. disseminato e oftalmico), polmonite*, Herpes simplex*, infezione fungina* Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Rara Tumori maligni, leucemia plasmocitaria, carcinoma cellulare renale, massa, micosi fungoide, tumori benigni* Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* Comune Leucopenia*, linfopenia* Non comune Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfadenopatia, anemia emolitica# Rara Coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità, Patologia delle piastrine NAS, Porpora trombocitopenica#, Patologia del sangue NAS, Diatesi emorragica, Infiltrazione linfocitica,

Microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)♯ Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema#, ipersensibilità* Rara Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immunocomplesso mediata di tipo III Patologie endocrine Non comune Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico Rara Ipotiroidism

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Comune Disidratazione, Ipocaliemia*, Iponatremia*, Alterazione del livello di glucosio nel sangue*, Ipocalcemia*, Alterazione enzimatica* Non comune Sindrome da lisi tumorale, Ritardo della crescita*, Ipomagnesiemia*, Ipofostatemia*, Ipercaliemia*, Ipercalcemia*, Ipernatremia*, Livelli anormali di acido urico*, Diabete mellito*, Ritenzione idrica Rara Ipermagnesiemia*, Acidosi, Squilibrio elettrolitico*, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia*, Ipovolemia, Ipercloremia*, Iperfosfatemia*, Disturbo metabolico, Carenza di vitamine del complesso B, Carenza di vitamina B12, Gotta, Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcoo

Disturbi psichiatrici Comune Disordini e disturbi dell’umore*, Ansia*, Insonnia e disturbi del sonno* Non comune Disturbi mentali*, Allucinazioni*, Disturbi psicotici*, Confusione*, Irrequietezza Rara Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento, Delirio, Diminuzione della libid

Patologie del sistema nervoso Molto comune Comune Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disesesia*, neuralgia* Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso sincope), Capogiri*, Disgeusia*, Letargia, Mal di testa* Non comune Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria, Discinesia*, Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria (esclusa demenza)*, Encefalopatia*, Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile#, Neurotossicità, Disturbi convulsivi*, Neuralgia post herpetica, Disturbi della parola*, Sindrome della gambe senza risposo, Emicrania, Sciatalgia, Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*, Parosmia Rara Emorragia cerebrale*, Emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, Edema cerebrale, Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del sistema nervoso autonomo, Neuropatia autonomica, Paralisi dei nervi cranici*, Paralisi*, Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale, Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione del midollo spinale, Disturbi cognitivi NAS, Disfunzione motoria, Disturbi del sistema nervoso NAS, Radicoliti, Perdita di saliva, Ipotonia, Sindrome di Guillain-Barrè#, Polineuropatia demielinizzante#

Patologie dell’occhio Comune Gonfiore oculare*, Visione alterata*, Congiuntivite* Non comune Emorragia oculare*, Infezione delle palpebre*, Infiammazione oculare*, Diplopia, Secchezza oculare*, Irritazione oculare*, Dolore oculare, Aumento della lacrimazione, Secrezioni oculari, Calazio♯,Blefarite♯, Rare Lesione della cornea*, Esoftalmo, Retinite, Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre) NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità)* Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini* Non comune Disacusia (incluso tinnito)*, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio all’orecchio* Rara Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell’orecchio NOS Patologie cardiache Non comune Tamponamento cardiaco#, Arresto cardiopolmonare*, Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, Aritmia*, Tachicardia*, Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso versamento pericardico)*, Cardiomiopatia*, Disfunzione ventricolare*, Bradicardi

Rara Flutter atriale, Infarto del miocardio*, Blocco atrioventricolare*, Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), Torsione di punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa, Arresto sinusale*

Classificazione per sistemi e organi Incidenza Reazione avversa Patologie vascolari Comune Ipotensione*, Ipotensione ortostatica, Ipertensione Non comune Accidente cerebrovascolare#, Trombosi venosa profonda*, Emorragia*, Tromboflebite (inclusa superficiale), collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), Flebite, Vampate*, Ematoma (incluso perirenale)*, Scarsa circolazione periferica*, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)* Rara Embolia periferica, Linfoedema, Pallore, Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del colore delle vene, Insufficienza venosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea*, Epistassi, Infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, Tosse* Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema polmonare (incluso acuto), Non comune Emorragia alveolare polmonare#, Broncospasmo, Malattia polmonare ostruttiva cronica*, Ipossiemia*, Congestione del tratto respiratorio*, Ipossia, Pleurite*, Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Sibil

Rara Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace, Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi, Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare, Disturbi bronchiali*, Ipocapnia*, Malattia interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare, Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca, Aumento delle secrezione delle vie aeree superiori, Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle vie respiratorie superior

Patologie gastrointestinali Molto comune Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Costipazione Comune Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*, Dispepsia, Stomatite*, Distensione addominale, Dolore orofaringeo*, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del cavo orale*, Flatulenza Non comune Pancreatite (inclusa cronica)*, Ematemesi, Tumefazione delle labbra*, Ostruzione gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino tenue, ileo)*, Fastidio addominale, Ulcera orale*, Enterite*, Gastrite*, Sanguinamento gengivale, Malattia da reflusso gastroesofageo*, Colite (incluso colite da clostridium difficile)*, Colite ischemica#, Infiammazione gastrointestinale*, Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi gastrointestinali NAS, Lingua patinata, Disturbi della motilità gastrointestinale*, Disturbi delle ghiandole salivari* Rara Pancreatite acuta, Peritonite*, Edema della lingua*, Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale, Atonia dello sfintere anale, Fecaloma*, Ulcerazione e perforazione gastrointestinale*, Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali, Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra, Periodontite, Ragade anale, Modifica delle abitudini intestinali, Proctalgia, Alterazioni fecali Patologie epatobiliari Comune Alterazione dei livelli enzimatici epatici* Non comune Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*, Colestas

Rara Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di BuddChiari, Epatite da citomegalovirus, Emorragia epatica, Colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash*, prurito*, eritema, pelle secca Non comune Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi neutrofila febbrile acuta, Eruzione cutanea tossica, Necrolisi epidermica tossica#, Sindrome di Stevens-Johnson#, Dermatite*, Alterazione dei capelli*, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea, Porpora, Massa cutanea*, Psoriasi, Iperidrosi, Sudorazione notturna, Ulcera da decubito#, Acne*, Vesciche*, Alterazione della pigmentazione* Rara Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Emorragia sottocutanea, Livedo reticularis, Indurimento della cute, Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea, Sudore freddo, Disturbi della pelle NAS, Eritrosi, Ulcera della pelle, Alterazione delle unghi

Classificazione per sistemi e organi Incidenza Reazione avversa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico* Comune Spasmi muscolari*, dolore alle estremità, debolezza muscolare Non comune Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare, Artrite*, Rigidità articolare, Miopatie*, Sensazione di pesantezza Rara Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione temporomandibolare, Fistola, Versamento articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea, Infezioni ed infiammazione del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste sinoviale Patologie renali e urinarie Comune Compromissione renale* Non comune Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica*, Infezione del tratto urinario*, Segni e sintomi al tratto urinario, Ematuria*, Ritenzione urinaria, Disturbi della minzione*, Proteinuria, Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria Rara Irritazione della vescica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile Rara Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della mammella della donna, Dolorabilit

40 dell’epididimo, Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare Patologie congenite, familiari e genetiche Rara Aplasia, malformazione gastrointestinale, ittiosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia*, affaticamento, astenia Comune Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore*, Malessere* Non comune Rara Peggioramento generale della salute fisica*, Edema facciale*, Reazione nel sito di iniezione*, Patologie della mucosa*, Dolore al petto, Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo, Stravaso*, Complicanze correlate al catetere*, Cambiamento della sensazione di sete*, Fastidio al torace, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea*, Dolore al sito di iniezione* Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione*, Ernia (incluso iato)*, Difficoltà di cicatrizzazione*, Infiammazione*, Flebite nel sito di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del catetere, Sensazione di corpo estrane

Esami diagnostici Comune Diminuzione del peso corporeo Non comune Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle proteine*, Aumento del peso corporeo, Alterazione degli esami del sangue, Aumento della proteina C-reattiva Rara Livelli di gas nel sangue anormali*, Alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo QT)*, Alterazione dell’INR (indice internazionale normalizzato)*, Diminuzione del pH gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica, Aumento della troponina I, Identificazione del virus e sierologia*, Alterazione delle analisi delle urine* Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Caduta, contusione Rara Reazione trasfusionale, Fratture*, Rigidità*, Lesioni facciali, Lesioni articolari*, Ustioni, Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da radiazione* Procedure mediche e chirurgiche Rara Attivazione macrofagica NAS = non altrimenti specificato * Raggruppamento di più di un termine MedDRA # Reazione avversa post-marketing Linfoma mantellare (MCL) Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con MCL trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2 in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcRCAP) versus 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [RCHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse a

42 farmaco identificate associate all’uso della terapia di combinazione (VcR-CAP) sono state infezione da epatite B (<1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli differenze osservate nello studio con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state una incidenza ≥5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli. Le reazioni avverse al farmaco identificate con un’incidenza ≥1%, con un’incidenza simile o maggiore nel braccio VcR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio VcR-CAP sono elencate nella Tabella 8 seguente. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio VcRCAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA. Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con VcR-CAP in uno studio clinico Classificazione per sistemi e organi Incidenza Reazione avversa Molto comune Polmonite*

Infezioni ed infestazioni Comune Sepsi (incluso shock settico)*, herpes zoster (incluso disseminato e oftalmico), infezione da herpes virus*, infezioni batteriche*, infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, infezione fungina*, herpes simplex* Non comune Epatite B, infezione*, broncopolmonite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* Non comune Pancitopenia* Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità* Non comune Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Comune Ipocaliemia*, livello di glucosio nel sangue anomalo*, iponatremia*, diabete mellito*, ritenzione idrica Non comune Sindrome da lisi tumorale Disturbi psichiatrici Comune Disordini e disturbi del sonno* Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*

Comune Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia*, neuropatia sensomotoria periferica, capogiro*, disgeusia*, neuropatia autonomica Non comune Squilibrio del sistema nervoso autonomo Patologie dell’occhio Comune Visione alterata* Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Disacusia (incluso tinnito)* Non comune Vertigini*, compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità) Patologie cardiache Comune Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, ischemia del miocardio, disfunzione ventricolare* Non comune Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno) Patologie vascolari Comune Ipertensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica Comune Dispnea*, tosse*, singhiozz

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Sindrome acuta da distress respiratorio, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto) Patologie gastrointestinali Molto comune Sintomi di nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione Comune Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale)*, distensione addominale, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcera orale*, disturbo addominale, disfagia, infiammazione gastrointestinale*, dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, disturbi del cavo orale* Non comune Colite (incluso colite da clostridium difficile)* Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità (incluso disturbo epatico) Non comune Insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alterazione dei capelli* Comune Prurito*, dermatite*, rash* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Comune Infezioni del tratto urinario*

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia*, fatica, astenia Comune Edema (incluso periferico), brividi, reazione al sito di iniezione*, malessere* Esame diagnostici Comune Iperbilirubinemia*, alterazione delle analisi delle proteine*, riduzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo * Raggruppamento di più di un termine MedDRA. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Riattivazione del virus Herpes zoster Mieloma multiplo La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento Bortezomib+Melfalan+Prednisone. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio Bortezomib+Melfalan+Prednisone è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi. Linfoma mantellare La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio VcR-CAP. L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio VcR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV) Linfoma a cellule mantellariL’infezione da HBV con esito fatale si è verificata nello 0,8% (n=2) dei pazienti non trattati con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristin

47 e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n=1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con VcR-CAP o con RCHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente). Neuropatia periferica nei regimi in associazione Mieloma multiplo L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente: Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) BDx (N = 239) TDx (N = 126) BTDx (N = 130) Incidenza di PN (%) PN di tutti i gradi 3 15 12 45 PN ≥ Grado 2 1 10 2 31 PN ≥ Grado 3 ˂ 1 5 0 5 Interruzione a causa di PN (%) ˂ 1 2 1 5 VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide, deametasone; BTDx = bortezomib, talidomide, deametasone; PN = neuropatia periferica Nota Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale e polineuropatia.

Linfoma a cellule mantellari Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente: Table 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica VcR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Incidenza di PN (%) PN di tutti i gradi 30 29 PN ≥ Grado 2 18 9 PN ≥ Grado 3 8 4 Interruzione a causa di PN (%) 2 < 1 VcR-CAP=Bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, e prednisone; PN=neuropatia periferica Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia sensomotoria periferica Pazienti anziani con MCL Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio VcR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e ≥75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥75 anni, sia VcR-CAP sia R-CHOP sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo VcR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di bortezomib in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di Grado ≥3 legate al trattamento più bassa del 13%

49 un‘incidenza di interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%- 15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di Grado ≥3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa. Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore. L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso. Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Sono state osservate neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥3, rispettivamente nel 40% e nell’8,5% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, In quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/ segnalazione -reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per gli studi preclinici di farmacologia sulla sicurezza cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3. Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita un’adeguata terapia di supporto (liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, altri farmaci antineoplastici, codice ATC: L01XG01. Meccanismo d’azione Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate.La via metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa. Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 μM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica di inibizione del proteosoma è statavalutatain vitroebortezomibsidissociadalproteosoma conunt½di20 minuti,dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile. L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclocellulareel’attivazionedelfattorenucleare kB(NF-kB).L’inibizionedelproteosomacomporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi.

NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente del midollo osseo. Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo. Dati in vitro, ex-vivo e in modelli animali suggeriscono che bortezomib incrementi la differenziazione e l’attività osteoblastica e inibisca la funzione osteoclastica. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con bortezomib. Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato È stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III (MMY-3002 VISTA), internazionale, randomizzato (1:1), in aperto su 682 pazienti per valutare se bortezomib (1,3 mg/m2 iniettato per via endovenosa) in associazione con melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento veniva somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Nello studio l’età mediana dei pazienti era di 71 anni, il 50% erano maschi, 88% erano Caucasici e il punteggio mediano del performance status di Karnofsky dei pazienti era di 80. I pazienti avevano mieloma di tipo IgG/IgA/Catena leggera nel 63%/25%/8% dei casi, un’emoglobina mediana di 105 g/l e una conta piastrinica mediana di 221,5 x 109/l. Nei due gruppi era simile la percentuale di pazienti che avevano una clearance della creatinina ≤30 ml/min (3% in ogni braccio). Al momento dell’interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamento B+M+P. Il follow-up mediano era 16,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di 60,1 mesi è stato aggiornato il dato finale di sopravvivenza. Si è osservato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza a favore del gruppo di trattamento B+M+P (HR=0,695, p=0,00043) nonostante le terapie successive includessero regimi a base di bortezomib. L

52 sopravvivenza mediana nel gruppo di trattamento B+M+P era di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo di trattamento M+P. I risultati di efficacia sono riportati in Tabella 11.

Table 11: Risultati di efficacia dopo l’aggiornamento finale dei dati di sopravvivenza dello studio VISTA endpoint di efficacia B + M + P (N = 344) M + P (N = 338) Tempo alla progressione Eventi n (%) 101 (29) 152 (45) Medianoa (95% CI) 20.7 mo (17.6, 24,7) 15.0 mo (14.1, 17.9) Hazard ratiob (95% CI) 0.54 (0.42, 0.70) p-valuec 0.000002 Sopravvivenza libera da progressione Eventi n (%) 135 (39) 190 (56) Medianoa (95% CI) 18.3 mo (16.6, 21.7) 14.0 mo (11.1, 15.0) Hazard ratiob (95% CI) 0.61 (0.49, 0.76) p-valuec 0.00001 Sopravvivenza globale* Eventi (decessi) n (%) 176 (51.2) 211 (62.4) Medianaa (95% CI) 56.4 mo (52.8, 60.9) 43.1 mo (35.3, 48.3) Hazard ratiob (95% CI) 0.695 (0.567, 0.852) p-valuec 0.00043 Tasso di risposta Populazionee n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-valued < 10-10 Riduzione della proteina M sierica populazioneg n = 667 n = 336 n = 331 >=90% n (%) 151 (45) 34 (10) Tempo alla prima risposta in CR + P

Median 1.4 mo 4.2 mo Durata mediana della rispostaa CRf 24.0 mo 12.8 mo CR + PRf 19.9 mo 13.1 mo Tempo alla terapia successiva Eventi n (%) 224 (65.1) 260 (76.9) Medianaa (95% CI) 27.0 mo (24.7, 31.1) 19.2 mo (17.0, 21.0) Hazard ratiob (95% CI) 0.557 (0.462, 0.671) p-valuec < 0.000001 a stima secondo Kaplan-Meier b Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione: β2microglobulina, albumina e paese Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP c Valore p nominale basato sul test log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: β2microglobulina, albumina e paese d Valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test CochranMantel-Haenszel chi-square aggiustato per i fattori di stratificazione e La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale f CR = Risposta completa; PR = Risposta parziale. Criteri EBMT g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente * Aggiornamento della sopravvivenza ad un follow-up mediano di 60,1 mesi IC = Intervallo di Confidenza Pazienti candidabili per il trapianto di cellule staminali Due studi clinici multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) randomizzati, in aperto sono stati condotti al fine di dimostrare la sicurezza e l’efficacia di bortezomib in doppia e triplice associazione con altri agenti chemioterapici come terapia di induzione prima del trapianto di cellule staminali in pazienti precedentemente non trattati per il mieloma multiplo. Nello studio IFM-2005-01 bortezomib in associazione a desametasone [BDx, n=240] è stato confrontato con vincristinadoxorubicina-desametasone [VDDx,n=242]. I pazientinelgruppo BDx hanno ricevuto quattro cicli da 21 giorni, ognuno dei quali consisteva in bortezomib (1,3 mg/m2 somministrato per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11) e desametason

55 orale (40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 9 a 12, nei Cicli 1 e 2, e nei giorni da 1 a 4 nei Cicli 3 e 4). Centonovantotto (198) pazienti (82%) e 208 pazienti (87%) nei gruppi VDDx e BDx, rispettivamente erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali; la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta ad un singolo trapianto. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. Nello studio l’età mediana dei pazienti era 57 anni, 55% erano di sesso maschile e il 48% dei pazienti aveva alto rischio citogenetico.La durata mediana deltrattamento è stata di13 settimane per ilgruppo VDDx e di 11 settimane per il gruppo BDx. Il numero mediano dei cicli ricevuti da entrambi i gruppi è stato di 4 cicli. L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il tasso di risposta (CR+nCR) post-induzione. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata a favore del gruppo bortezomib in associazione a desametasone. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tassi di risposta (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) post-trapianto, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 12.

Table 12: Risultati di efficacia dello studio IFM-2005-01 Endpoint BDx VDDx OR; 95% CI; P valuea IFM-2005-01 N = 240 (populazione ITT ) N = 242 (populazione ITT ) RR (Post-induzione) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 14.6 (10.4, 19.7) 77.1 (71.2, 82.2) 6.2 (3.5, 10.0) 60.7 (54.3, 66.9) 2.58 (1.37, 4.85); 0.003 2.18 (1.46, 3.24); < 0.001 RR (Post-trapianto)b CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI) 37.5 (31.4, 44.0) 79.6 (73.9, 84.5) 23.1 (18.0, 29.0) 74.4 (68.4, 79.8) 1.98 (1.33, 2.95); 0.001 1.34 (0.87, 2.05); 0.179 IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; nCR=risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat, RR: tasso di risposta; B=bortezomib; BDx=bortezomib, desametasone; VDDx=vincristina, doxorubicina, desametasone; VGPR=risposta parziale molto buona; PR=risposta parziale; OR=odds ratio * endpoint primario a ORper itassidi risposta basatisu Mantel-Haenszel stimatiper l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p per il test Cochran Mantel-Haenszel. b Riferito al tasso di risposta dopo il secondo trapianto per i soggetti che hanno ricevuto un secondo trapianto (42/240 [18%] nel gruppo BDx e 52/242 [21%] nel gruppo VDDx). Nota Un OR >1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente Bzmb Nello studio MMY-3010 bortezomib in associazione a talidomide e desametasone [BTDx, n=130] è stato confrontato con talidomide-desametasone [TDx, n=127]. I pazienti nel gruppo BTDx hanno ricevuto sei cicli da 4 settimane, ognuno dei quali consisteva in bortezomib (1,3 mg/m2 somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 fino al giorno 28), desametasone (40 mg somministrato oralmente nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 8 fino a 11), e talidomide (50 mg giornalieri somministrati oralment

57 nei giorni 1-14, con dose aumentata fino a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente a 200 mg al giorno). Centocinque (105) pazienti (81%) e 78 pazienti (61%) nei gruppi BTDx e TDx, rispettivamente, erano stati sottoposti a un singolo trapianto autologo di cellule staminali. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. I pazienti nei gruppi BTDx e TDx, rispettivamente, avevano una età mediana di 57 e 56 anni, il 99% e 98% dei pazienti era Caucasica; il 58% e 54% era di sesso maschile. Nel gruppo BTDx il 12% dei pazienti erano citogeneticamente classificati come ad alto rischio rispetto al 16% dei pazienti nel gruppo TDx. La durata mediana del trattamento è stata di 24,0 settimane e il numero mediano dei cicli di trattamento ricevuti era 6,0 ed era coerente tra i gruppi di trattamento. Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta (CR+nCR) post-induzione e post-trapianto. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata a favore del gruppo bortezomib in associazione a desametasone e talidomide. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I risultati di efficacia principali sono presentati nella Tabella 13. Table 13: Risultati di efficacia dallo studio MMY-3010 Endpoint BTDx TDx OR; 95% CI; P valuea MMY-3010 N = 130 (popolazione ITT ) N = 127 (popolazione ITT ) *RR (Post-induzione) CR + nCR CR + nCR + PR % (95% CI) 49.2 (40.4, 58.1) 84.6 (77.2, 90.3) 17.3 (11.2, 25.0) 61.4 (52.4, 69.9) 4.63 (2.61, 8.22); < 0.001a 3.46 (1.90, 6.27); < 0.001a *RR (Post-trapianto) CR + nCR 55.4 (46.4, 64.1) 34.6 (26.4, 43.6)

CR + nCR + PR % (95% CI) 77.7 (69.6, 84.5) 56.7 (47.6, 65.5) 2.34 (1.42, 3.87); 0.001a 2.66 (1.55, 4.57); < 0.001a IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; nCR=risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat, RR: tasso di risposta; Bb=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomide, desametasone; TDx=talidomide, desametasone; PR=risposta parziale; OR=odds ratio * Endpoint primario a ORper itassi dirisposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p per il test Cochran Mantel-Haenszel. Nota Un OR >1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente B. Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario The safety and efficacy of bortezomib (injected intravenously) were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/m2: a Phase III randomised, comparative study (APEX), versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who I profili di sicurezza e di efficacia di bortezomib (iniettato per via endovenosa) sono stati valutati in due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2: uno studio di Fase III (APEX) randomizzato e controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1 a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia. Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia, il trattamento con bortezomib ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 14). In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con bortezomib per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone,

59 indipendentemente dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei pazienti vivi è di 8,3 mesi. Nel braccio di trattamento con bortezomib, la sopravvivenza globale è stata più lunga e iltasso dirisposta è risultato più elevato sia neipazienti refrattari alla loro ultima terapia sia in quelli che non lo erano. Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un’età pari o superiore ai 65 anni. I parametri di risposta così come ilTTP sono statisignificativamente miglioriper bortezomib indipendentemente dall’età. Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con bortezomib, indipendentemente dai livelli di β2-microglobulina al basale. Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range <1 a +36 mesi). Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile, come indicato da ricercatori esperti nel settore. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento è stata rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67). Table 14: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III (APEX) e II Fase III Fase III Fase III Fase II Tutti i pazienti 1 precedente linea di terapia > 1 linea precedente di terapia ≥ 2 linee precedenti di terapia Eventi tempo correlati B n = 333a Dex n = 336a B n = 132a Dex n = 119a B n = 200a Dex n = 217a B n = 202a TTP, giorni [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281]

Sopravvivenza ad 1 anno, % [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Miglior risposta (%) B n = 315c Dex n = 312c B n = 128 Dex n = 110 B n = 187 Dex n = 202 B n = 193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR + nCR + PR + MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Durata mediana Giorni (mesi) 242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2) 238 (7.8) 126 (4.1) 385* Tempo alla risposta CR + PR (days) 43 43 44 46 41 27 38* a Populazione Intent to Treat (ITT) b p p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica; p <0,0001 c Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio. d p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test” aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica * CR + PR + MR ** CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+) NA = non applicabile, NE = non stimato TTP - Tempo alla Progressione CI = Intervallo di confidenza B = bortezomib; Dex = desamethasone CR = Risposta completa; nCR = risposta quasi completa PR = Risposta parziale; MR = Risposta minima Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con bortezomib in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e bortezomib. Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a bortezomib in monoterapia, di ricevere desametasone. Un totale di 74 pazient

61 valutabili sono stati trattati con desametasone e bortezomib. Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta [MR (11%) o PR (7%)] nel 18% dei pazienti. Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario con somministrazione sottocutanea di bortezomib Uno studio clinico di Fase III di non inferiorità, in aperto e randomizzato ha comparato l’efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea di bortezomib rispetto alla somministrazione endovenosa. Questo studio ha incluso 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 1,3 mg/m2 di bortezomib per via sottocutanea o endovenosa per 8 cicli. Per quei pazienti che non ottenevano dopo 4 cicli una risposta ottimale alla terapia con solo bortezomib (meno della Risposta Completa [CR]) era permesso ricevere 20 mg di desametasone il giorno della somministrazione di bortezomib e il giorno successivo. I pazienti con neuropatia periferica al basale di Grado ≥2 o con conta piastrinica <50.000/µl sono stati esclusi. Per l’analisi della risposta sono stati valutati 218 pazienti in totale. Questo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità valutato sul tasso di risposta (CR+PR) dopo 4 cicli di bortezomib in monoterapia per entrambe le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa, facendo registrare un tasso di risposta del 42% in entrambi i gruppi. Inoltre, gli endpoint secondari di efficacia correlati alla risposta e al tempo all’evento hanno mostrato risultati coerenti sia per la via di somministrazione sottocutanea sia per quella endovenosa (Tabella 15).

Table 15: Riassunto delle analisi di efficacia confrontando le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di bortezomib Bortezomib braccio endovenoso (EV) Bortezomib braccio sottocutaneo (SC) Popolazione valutabile per la risposta n = 73 n = 145 Tasso di risposta a4 cicli n (%) ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42) p-valuea 0.00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Tasso di risposta a8 cicli n (%) ORR (CR + PR) 38 (52) 76 (52) p-valuea 0.0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Popolazione Intent to Treatb n = 74 n = 148 TTP, mesi 9.4 10.4 (95% CI) (7.6, 10.6) (8.5, 11.7) Hazard ratio (95% CI)c 0.839 (0.564, 1.249) p-valued 0.38657 Sopravvivenza libera da progressione, mesi 8.0 10.2 (95% CI) (6.7, 9.8) (8.1, 10.8) Hazard ratio (95% CI)c 0.824 (0.574, 1.183) p-valued 0.295 Sopravvivenza complessiva ad 1 anno (%)e 76.7 72.6

63 (95% CI) (64.1, 85.4) (63.1, 80.0) a p-value è per l’ipotesi di non inferiorità che il braccio SC conserva almeno il 60% del tasso di risposta nel braccio EV b 222 pazienti sono stati arruolati nello studio; 221 pazienti sono stati trattati con bortezomib c Stima dell’Hazard ratio basata sul modello di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento d Log rank test aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento e Durata mediana del follow up di 11,8 mes

Trattamento con bortezomib in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (studio DOXILMMY-3001) Uno studio multicentrico randomizzato di Fase III, a gruppi paralleli, in aperto, è stato condotto in 646 pazienti confrontando la sicurezza e l’efficacia di bortezomib più doxorubicina liposomiale pegilata rispetto a bortezomib in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno 1 terapia in precedenza e che non avevano mostrato progressione di malattia durante la terapia a base di antracicline. L’endpoint primario di efficacia era il tempo alla progressione (TTP) mentre gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta globale (ORR: (risposta completa + risposta parziale) usando i criteri dell’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Irisultatidell’interimanalysisdefinita dalprotocollo (sullabasedi249eventidiTTP)hannoportato all’interruzione anticipata dello studio per efficacia. Questa analisi ad interim ha mostrato una riduzione del rischio di TTP del 45% (IC 95%; 29-57%, p <0,0001) nei pazienti trattati con la terapia di associazione di bortezomib con doxorubicina liposomiale pegilata. La mediana di TTP è stata pari a 6,5 mesi nei pazienti che assumevano bortezomib in monoterapia rispetto a 9,3 mesi nei pazienti che assumevano la terapia di associazione bortezomib con doxorubicina liposomiale pegilata. Questi risultati, sebbene non maturi, hanno costituito l’analisi finale definita nel protocollo. L’analisi finale dell’OS eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato differenze significative nell’OS tra i due bracci di trattamento. L’OS mediana è stata di 30,8 mesi (IC al 95%; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (IC al 95%; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di associazione con bortezomib più doxorubicina liposomiale pegilata. Trattamento con bortezomib in associazione con desametasone In assenza diun confronto diretto tra bortezomib e bortezomib in associazione con desametasone nei pazienti con mieloma multiplo in progressione, è stata effettuata un’analisi statistica per dati appaiati al fine di confrontare i risultati del braccio non randomizzato di bortezomib in associazione con desametasone (studio di Fase II in aperto MMY-2045), con i risultati ottenuti nei bracci di trattamento con bortezomib in monoterapia da differenti studi randomizzati di Fase III (M34101-039 [APEX] e DOXIL MMY-3001) nella stessa indicazione.

L’analisi per dati appaiati (Matched-Pair Analysis) è un metodo statistico nel quale i pazienti nel gruppo di trattamento studiato (ad es. bortezomib in associazione con desametasone) ed i pazienti nel gruppo di confronto (ad es. bortezomib) sono resi confrontabili rispetto ai fattori di confondimento attraverso l’appaiamento individuale dei soggetti in studio. Questa metodica riduce al minimo gli effetti dei fattori di confondimento osservati quando si stimano gli effetti del trattamento utilizzando dati non randomizzati. Sono state identificate 127 coppie di pazienti appaiati. L’analisi ha dimostrato un miglioramento del tasso di risposta globale (ORR:CR+PR) (odds ratio 3,769; IC 95% 2,045-6,947; p <0,001), della progressione libera da malattia (PFS) (hazard ratio 0,511; IC95%0,309-0,845; p=0,008), deltempo alla progressione (TTP) (hazard ratio 0,385; IC 95% 0,212-0,698; p=0,001) per bortezomib in associazione con desametasone rispetto a bortezomib in monoterapia. Le informazioni disponibili sul ritrattamento con bortezomib nel mieloma multiplo recidivante sono limitate. Lo studio di Fase II MMY-2036 (RETRIEVE), a singolo braccio in aperto, è stato condotto per determinare l’efficacia e la sicurezza del ritrattamento con bortezomib. Centotrenta (130) pazienti (età ≥18 anni) con mieloma multiplo che in precedenza avevano avuto almeno una risposta parziale ad un regime contenente bortezomib sono stati ritrattati dopo progressione. Almeno 6 mesi dopo la precedente terapia è stato iniziato bortezomib all’ultima dose tollerata di 1,3 mg/m2 (n=93) o ≤1,0 mg/m2 (n=37) e somministrato ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane per un massimo di 8 cicli, sia come monoterapia sia in associazione a desametasone in accordo con lo standard di terapia. Desametasone è stato somministrato in associazione a bortezomib a 83 pazienti nel ciclo 1 ed ulteriori 11 pazienti hanno ricevuto desametasone nel corso dei seguenti cicli di ritrattamento con bortezomib. L’endpoint primario era la migliore risposta confermata al ritrattamento in accordo ai criteri EBMT. Il miglior tasso di risposta globale (CR+PR) per il ritrattamento nei 130 pazienti è stato 38,5% (IC 95%: 30,1; 47,4). Efficacia clinica nei pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattat

LYM-3002 è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’associazione di bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP; n=243) a quelle di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP; n=244) in pazienti adulti con MCL precedentemente non trattati (Stadio II, III o IV). I pazienti nel braccio di trattamento VcR-CAP hanno ricevuto bortezomib (1,3 mg/m2; nei giorni 1, 4, 8, 11, periodo di riposo 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m2 IV al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m2 IV al giorno 1 e prednisone 100 mg/m2 per via orale dal giorno 1 al giorno 5 del ciclo di trattamento con bortezomib di 21 giorni. Ai pazienti con una prima risposta documentata al ciclo 6, sono stati somministrati due ulteriori cicli di trattamento. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). Gli endpoint secondari includevano: tempo alla progressione (TTP), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNT), durata dell’intervallo senza trattamento (TFI), tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta completa (CR/CRu), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta. La demografia e le caratteristiche al basale della patologia sono risultate generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento: l’età mediana dei pazienti era di 66 anni, 74% erano maschi, 66% erano caucasici e 32% asiatici, il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per MCL, il 54% dei pazienti aveva un punteggio dell’International Prognostic Index (IPI) ≥3 ed il 76% aveva la patologia allo Stadio IV. La durata del trattamento (mediana=17 settimane) e la durata del follow-up (mediana=40 mesi) erano confrontabili in entrambi i bracci di trattamento. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto una mediana di 6 cicli con il 14% dei soggetti nel gruppo VcR-CAP e il 17% dei pazienti nel gruppo RCHOP che hanno ricevuto i 2 cicli aggiuntivi. La maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi ha completato il trattamento, 80% nel gruppo VcR-CAP e 82% nel gruppo R-CHOP. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 16: Table 16: Risultati di efficacia dallo studio LYM-3002

Endpoint di efficacia VcR-CAP R-CHOP n: pazienti ITT 243 244 Sopravvivenza libera da progressione (IRC)a Eventi n (%) 133 (54.7%) 165 (67.6%) HRb (95% CI)=0.63 (0.50; 0.79) p-valued < 0.001 Mediana c (95% CI) (months) 24.7 (19.8; 31.8) 14.4 (12; 16.9) Tasso di risposta n: pazienti con risposta valutabile 229 228 Risposta completa globale (CR+CRu)f n(%) 122 (53.3%) 95 (41.7%) ORe (95% CI)=1.688 (1.148; 2.481) p-valueg =0.007 Risposta globale (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92.1%) 204 (89.5%) ORe (95% CI)=1.428 (0.749; 2.722) p-valueg=0.275 a Basata sulla valutazione (delle sole indagini radiologiche) da parte del Comitato Indipendente di Revisione. b La stima dell’hazard ratio è basata sul modello di Cox stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia. Un hazard ratio <1 indica un vantaggio a favore di VcR-CAP c Basata sul metodo Kaplan-Meier. d Basata su Log rank test stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia. e Per realizzare la tabelle stratificate è stata impiegata la stima dei rischi comuni di MantelHaenszel, impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia. Un odds ratio (OR) >1 indica un vantaggio per VcR-CAP f Include tutte le CR + CRu, confermate dall’IRC da valutazione del midollo osseo e dell’LDH g P-value calcolato con il Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test, impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia. h Include tutte le CR+CRu+PR radiologiche confermate dall’IRC indipendentemente dalla verifica di conferma basata sulla valutazione del midollo osseo e dell’LDH. CR=risposta completa; CRu=risposta completa non confermata; PR=risposta parziale; CI=intervallo di confidenza, HR=Hazard Ratio; OR=Odds Ratio; ITT=Intent to Trea

La PFS mediana come stabilito dallo sperimentatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo VcR-CAP e 16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (Hazard Ratio [HR]=0,51; p <0,001). Un beneficio statisticamente significativo in favore del gruppo di trattamento VcR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP è stato osservato per TTP (mediana 30,5 contro 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 contro 24,8 mesi) e TFI (mediana 40,6 contro 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo VcR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di 21,4 mesi più lunga nel gruppo VcR-CAP (mediana 36,5 mesi contro 15,1 mesi nel gruppo RCHOP). L’analisi finale per la OS è stata eseguita dopo un follow-up mediano di 82 mesi. La OS mediana era 90,7 mesi per il gruppo BzmbR-CAP paragonato a 55,7 mesi per il gruppo RCHOP (HR=0,66; p=0,001). La differenza mediana osservata nella OS tra i 2 gruppi di trattamento era 35 mesi. Pazienti con Amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata È stato condotto uno studio in aperto di Fase I/II non randomizzato per determinare la sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata. Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare, bortezomib non ha determinato un peggioramento del danno d’organo (cuore, rene e fegato). In un’analisi esplorativa dell’efficacia, per le due coorti di dosaggio associate, è stato riportato un tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di risposta completa) in termini di risposta ematologica (proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m2 una volta alla settimana e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. Per le due corti di dosaggio associate, la sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’88,1%. Popolazione pediatric

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con bortezomib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo e linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Uno studio di fase II di attività, efficacia, sicurezza e farmacocinetica, a braccio singolo, condotto da Gruppo di Oncologia Pediatrica, ha valutato l’attività dell’aggiunta di bortezomib ad un regime multichemioterapico di re-induzione in pazienti pediatrici e giovani adulticon neoplasie linfoidi (leucemia linfoblastica cuta (ALL)a cellule pre-B,ALL a cellule T e linfoma linfoblastico (LL)a cellule T). Un efficace regime di re-induzione multichemioterapico è stato somministrato in 3 Blocchi. Bortezomib è stato somministrato solo nei blocchi 1 e 2 per evitare potenziale tossicità da accumulo con farmaci co-somministrati nel Blocco 3. La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del trattamento del Blocco 1. Nei pazienti con B-ALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27) la percentuale di CR è stata del 67% (95% IC: 46, 84); la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (95% IC: 26, 62). Nei pazienti con B-ALL con recidiva a 18-36 mesi dalla diagnosi (n = 33) la percentualediCRè statadel79%(95%IC:61,91)ela percentualedisopravvivenzaliberadaeventi a 4 mesi è stata del 73% (95% IC: 54, 85). La percentuale di CR nei pazienti con ALL a cellule T in prima recidiva (n = 22) è stata del 68% (95% IC: 45, 86) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 67% (95% IC: 42, 83). I dati di efficacia riportati sono stati considerati inconclusivi (vedere paragrafo 4.2). I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza erano140, con età mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26). Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza quando bortezomib è stato aggiunto ad uno schema chemioterapico standard di trattamento per i pazienti pediatrici con ALL a cellule pre-B. Le seguenti reazioni avverse (Grado ≥ 3) sono state osservate con una maggiore incidenza quando è stato utilizzato il regime di trattamento contenente Bortezomib rispetto a quanto osservato in uno studio storico di controllo in cui il regime chemioterapico di base è stato somministrato da solo: nel Blocco 1 neuropatia sensoriale periferica (3% contro 0%); ileo (2,1% contro 0%); ipossia (8% contro 2%). In questo studio non era disponibile nessuna informazione sulle possibili conseguenze o su i tassi di risoluzione della neuropatia periferica. Inoltre, è stata notata un’incidenza più elevata di infezioni con neutropenia Grado ≥ 3 (24% contro 19% nel Blocco 1 e 22% contro 11% nel Blocco 2), incremento delle ALT (17% contro 8% nel Blocco 2), ipopotassiemia (18% rispetto a 6% nel Blocco 1 e 21% rispetto a 12% nel Blocco 2) e iponatriemia (12% contro 5% nel Blocco 1 e 4% rispetto a 0 nel Blocco 2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, la media dell

70 concentrazioni plasmatiche massime di bortezomib alla prima dose sono state pari a 57 e 112 ng/ml rispettivamente. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2. Dopo somministrazione ripetuta di bolo endovenoso o iniezione sottocutanea di una dose di 1,3 mg/m2 in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso, n=17 nel gruppo sottocutaneo), l’esposizione sistemica totale al farmaco (AUClast) è risultata equivalente per le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4ng/ml)erapiù bassa rispettoa quella endovenosa (223ng/ml).Ilrapportomedio geometrico AUClast era di 0,99 e gli intervalli di confidenza al 90% erano 80,18% - 122,80%. Distribuzione In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era compreso tra 1.659 e 3.294 L a seguito di somministrazioni endovenose singole o ripetute alla dose di 1,0 mg/m2 o di 1,3 mg/m2. Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione. Biotrasformazione Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante cDNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. La principale via metabolica è costituita dalla deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a diversi metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteosoma 26S.

Eliminazione L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente Popolazioni speciali Insufficienza epatica L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo ciclo di trattamento, in uno studio clinico di Fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da tumori solidi con insufficienza epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi tra 0,5 e 1,3 mg/m2. L’insufficienza epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il 60% nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o grave. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6). Compromissionerenale È stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), Lieve (CrCL =40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), Moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL <20 ml/min/1,73 m2, n=3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva somministrato il farmaco dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti veniva somministrato bortezomib endovena a dosi comprese tra 0,7 e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. L’esposizione a bortezomib (AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Età La farmacocinetica di bortezomib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta (ALL)o leucemia mieloide acuta (AML)dopo somministrazione in bol

72 endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m2. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib è risultata aumentare con l'incremento della superficie corporea (BSA). La media geometrica della clearance (% CV) è stata pari a 7,79 (25%) L/h/m2, il volume di distribuzione allo steady-state è stato pari a 834 (39%) L/m2, e l’emivita di eliminazione è stata pari a 100 (44%) ore. Dopo aver corretto per l'effetto della BSA, altri dati demografici come l'età, il peso corporeo e il sesso non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla clearance di bortezomib. La clearance di bortezomib BSA-normalizzata riportata nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella osservata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Bortezimib ha mostrato un potenziale genotossico. A concentrazioni <3,125 μg/ml (concentrazione più bassa valutata), bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO). Bortezomib non è risultato positivo nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi. In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale. Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti sul ratto e sulla scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio sono stati: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico,atrofia deltessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica delmidollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.

Sulla base di studi sugli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo. Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti sulla scimmia e sul cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione erano controllate dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421) Azoto

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto: 3 anni Soluzione ricostituita Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25 °C, quando conservata nel flaconcino originale e/o in una siringa. Il tempo totale di conservazione del medicinale ricostituito prima della somministrazione non deve eccedere le 8 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (tipo I) incolore da 8ml con un tappo grigio in bromobutile e una capsula in alluminio flip-off con chiusura in plastica, contenente 3.5 mg di bortezomib. Ogni confezione contiene 1 flaconcino monouso.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni general

Bortezomibèunagentecitotossico.Pertantoènecessarioprestareparticolare attenzionedurante la manipolazione e la preparazione di Bortezomib Hikma. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi, per impedire il contatto con la pelle. La manipolazione di Bortezomib Hikma deve avvenire con stretta aderenza alle tecniche asettiche a causa dell’assenza di conservanti. Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di bortezomib. Bortezomib Hikma è per uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib Hikma non deve essere somministrato per via intratecale. Istruzioni per la ricostituzione Bortezomib Hikma deve essere ricostituito da un operatore sanitario. Iniezione endovenosa Ogni flaconcino da 8 ml contenente Bortezomib Hikma deve essere ricostituito con attenzione con 3,5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino.. La polvere liofilizzata si discioglie completamente in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata. Iniezione sottocutanea Ogni flaconcino da 8 mlcontenente Bortezomib Hikma deve essere ricostituito con attenzione con 1,4 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La polvere liofilizzata si discioglie completamente in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata. Smaltimento Bortezomib Hikma è monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Pharma GmbH Lochhamer Str. 13 82152 Martinsried Germania

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2026