BRILLEVE

1. Denominazione del medicinale

BRILLEVE 20 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite Etinilestradiolo/gestodene

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 microgrammi di etinilestradiolo e 75 microgrammi di gestodene Eccipienti con effetti noti: BRILLEVE contiene 36.865 mg di lattosio monoidrato e 19.631 mg di saccarosio e 0,140 mg di calcio edetato disodico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite, di colore bianco, lucide, rotonde e biconvesse. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Contraccezione ormonale orale. La decisionedi prescrivere BRILLEVEdeve prendere inconsiderazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischiodi TEV associatoa BRILLEVE e quelloassociatoadaltri contraccettivi ormonalicombinati(COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Modo di somministrazione Uso orale Modalità di assunzione I contraccettivi orali combinati, quando sono assunti correttamente, hanno un percentuale di insuccesso del 1% per anno. La percentuale di insuccesso aumenta quando vengono dimenticate o non sono state assunte nel modo corretto le pillole. Le compresse devonoessere prese nell’ordine indicato sul blister, ogni giorno all’incirca alla stessa ora, se necessario con un po' di liquido. La posologia è di una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ciascun blister successivo deve essere iniziato dopo un intervallo di 7 giorni libero da pillola,durante il qualesi verificadi solitounaemorragiadasospensione.Questa inizia in genere 2-3 giorni dopo l’ultimacompressa e potrebbe anche non essere terminata prima dell’inizio del blister successivo. La seconda confezione di BRILLEVE verrà iniziata esattamente nello stesso giorno della settimana in cui era stata iniziata la prima confezione, quattro settimane prima. Modalità di trattamento Come iniziare l’assunzione di BRILLEVE Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedenteL’assunzione delle compresse deve iniziare il primogiornodel ciclomestruale naturale(cioè il primo giorno della mestruazione).

possibileiniziare anche trail secondoe il quintogiornodel cicloma,in questo caso, si raccomanda di adottare anche un metodo contraccettivo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse durante il primo ciclo. Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale di tipo combinato, anello vaginale, cerotto). La donnadeve iniziareaprendere BRILLEVE il giornodopol’assunzione dell’ultima compressa attiva del precedente contraccettivo ma comunque non oltre il giorno successivo al consueto intervallo libero da pillola o il giorno dopo l’assunzione dell’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo. Nel caso si passi da un anello vaginale o da un cerotto, la donna deve iniziare ad assumere BRILLEVE preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando sarebbe stata prevista la successiva applicazione. Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto o sistema intrauterino di rilascio del progestinico) La donna può passare a BRILLEVE in qualsiasi momento se proviene da una pillola a base di solo progestinico e deve cominciare l’assunzione il giorno successivo. Nel caso di un impianto o di un sistema intrauterino di rilascio, l’assunzione di BRILLEVE deve cominciare nello stesso giorno nel quale l'impiantoviene rimosso.Nel casodi un iniettabile, l’assunzione di BRILLEVE deve iniziare nel giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione. In tutti questi casi la donna deve essere avvertita di adottare anche un metodo contraccettivo non ormonale di supporto per i primi sette giorni d'assunzione delle compresse. Dopo un aborto nel primo trimestre La donnapotrà iniziare immediatamenteadassumere le compressesenzabisognodi ulteriori misure contraccettive. Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre Poiché il periodo immediatamente successivo al parto è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, l’assunzione di BRILLEVE non deve cominciare prima del 21°- 28° giorno dopo il parto nelle madri che non allattano o dopo un aborto al secondo trimestre. La donnadeve essere avvertitadi utilizzare anche unmetodocontraccettivonon ormonale nei primi sette giorni di assunzione delle compresse di BRILLEVE. Tuttavia, se nel frattempo fossero intercorsi rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione di BRILLEVE, si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Assunzione irregolare La protezione contraccettivapuòdiminuirese si dimentica di assumere le compresse, in particolare se la dimenticanza si verifica durante i primi giorni del ciclo di trattamento. Se il ritardo nell’assunzione di unaqualunque compressa è inferiore alle 12 ore dall’ora abituale, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza e le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta. Se il ritardo nell’assunzione di unaqualunque compressaè superiore alle 12 ore dall’orausuale o se non sono state assunte 2 o più compresse, la protezione contraccettiva non è più assicurata. Nel caso di dimenticanza di una compressa valgono i seguenti principi: 1. L’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni 2. Sononecessari 7 giorni di assunzione ininterrottadelle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti_  Prima settimana L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere impiegatounmetodocontraccettivononormonalecome adesempioun profilattico. Se durante la settimana precedente, si sono avuti rapporti sessuali, si deve prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più ravvicinato è l’intervallo libero da pillola, maggiore è il rischio di gravidanza.  Seconda settimana L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo aggiuntivo, a condizione che, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, le compresse siano state assunte correttamente; tuttavia, in caso contrarioo se le compresse dimenticatesonopiùdi una, si deve usare un metodo contraccettivo non ormonale, come ad esempio un profilattico per i 7 giorni successivi.  Terza settimana Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione della pillola si può ancora prevenire lariduzione dellaprotezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni non vi è pertanto necessità di usare metodi contraccettivi aggiuntivi purché nei 7 giorni precedenti lacompressadimenticata,tutte le compressesianostate prese correttamente. In caso contrariosi deve raccomandare di seguire laprimadelle due opzioni e di usare anche un metodo di barriera, come ad esempio un profilattico, nei successivi 7 giorni. a) L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devonoessere presesecondoil ritmoconsueto. Il blister successivo deve essere iniziatosubitodopo aver terminato il precedente, cioè senza osservare intervallo libero da pillola tra i due blister. In questo caso è improbabile che si verifichi la mestruazione prima della fine del secondo blister; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o emorragia da sospensione. b) Si può anche raccomandare di sospenderel’assunzione delle compresse del blister in corso. Si deve alloraosservare unintervalloliberodapillolache duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e poi proseguire con un nuovo blister. Qualora siano state dimenticate delle compresse e, di conseguenza, nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenti emorragia da sospensione, bisogna considerare l’eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali Nel casodi disturbi gastro-intestinali gravi,l’assorbimentopuòrisultare compromesso e deve essere adottata una misura contraccettiva supplementare. Se entro3-4 ore dall’assunzione dellacompressasi verificavomitoodiarrea,l’assorbimento può non essere completo. In questo caso si prendano in considerazione le raccomandazioni illustrate sopra nella sezione “Assunzione irregolare”. Se non si vuole modificare lo schema posologico abituale, si deve prendere una o più compresse extra da un altro blister. Come spostare la mestruazione da sospension

Per ritardare la mestruazione la donna deve continuare con un altro blister di BRILLEVE senza un periodoliberodapillola.Le mestruazioni possonoessere ritardate pertuttoil tempo desiderato fino alla fine del secondo blister, ma non oltre. Mentre la mestruazione viene ritardata la donna può presentare emorragia da sospensione o spotting. L’assunzione regolare di BRILLEVE deve essere ripresa dopo un normale periodo di 7 giorni libero da pillola. Perspostare la mestruazione ad un giorno nella settimana diverso rispetto a quello previsto con lo schemaabituale,si puòconsigliarealladonnadi abbreviare il successivointervalloliberoda pillola di quanti giorni lei desidera. Più breve è questo intervallo e maggiore sarà il rischio di non avere la mestruazione madi avere spottingoemorragiadasospensione durante l’assunzione dellecompresse della confezione successiva (questo si verifica anche quando si ritarda la mestruazione). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficaciadi BRILLEVEnei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione epatica BRILLEVE è controindicato in donne con malattie epatiche gravi. Vedere paragrafo 4.3. Compromissione renale BRILLEVE non è stato specificatamente studiato nelle pazienti con funzionalità renale ridotta. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati al paragrafo 6.1 I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Il medicinale deve essere interrotto immediatamente, se una qualsiasi delle condizioni dovesse comparire per la prima volta durante l'uso del COC.  Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV) o Tromboemboliavenosa–TEV incorso (conassunzione di anticoagulanti) opregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]) o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4) o Rischioelevatodi tromboemboliavenosadovutoallapresenzadi piùfattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)  Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris) o Malattia cerebrovascolare–ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)) o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante) o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

 diabete mellito con sintomi vascolari  ipertensione grave  dislipoproteinemia grave  Patologie maligne, accertate o sospette, degli organi genitali o della mammella, se ormonodipendenti  grave malattiaepatica,in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati nella norma  Tumori epatici, in atto o pregressi, benigni o maligni  Emorragia vaginale di natura non accertata  Patologia oftalmica di origine vascolare  Gravidanza accertata o sospetta  Associazione con Ritonavir È controindicato l’uso concomitante di Brilleve con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di BRILLEVE deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramentoodi primacomparsadi uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di BRILLEVE debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come BRILLEVE può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a BRILLEVE, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su10.000 che nonusanoun COC e che nonsono ingravidanza,svilupperanno una TEV inun periododi unanno.In una singoladonna,però,il rischiopuòessere moltosuperiore,aseconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima1 che su 10.000 donne che usano un COC contenente gestodene, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi,il numerodi TEV all’annoè inferioreal numeroprevistoingravidanzao nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. 1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studiepidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodottirispetto ai CHC contenenti levonorgestrel. 2 Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno,basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei CHC contenentilevonorgestrelrispetto al non uso.

Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno Molto raramente indonne che usanoCOC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). BRILLEVE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischiodi trombosi venosa(vedere paragrafo 4.3).Se una donnapresentapiù di un fattore di rischio, è possibile che l’aumentodel rischiosiamaggiore dellasommadei singoli fattori;inquestocaso deve essere consideratoil suorischiototaledi TEV.Se si ritiene che il rapportorischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV Fattore di rischio Commento Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio. Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se BRILLEVE non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattament

Nota:l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore,può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio antitrombotico. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). Se si sospettaunapredisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. Altre condizioni mediche associate a TEV Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattiadi Crohno colite ulcerosa) e anemia falciforme. Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni Nonvi è accordo sul possibile ruolodelle venevaricose e dellatromboflebitesuperficialenell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel casosi presentasserosintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:  gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;  dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;  maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:  comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;  tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;  dolore acuto al torace;  stordimento grave o capogiri;  battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possonoincludere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità. Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischiodi complicanze tromboembolichearterioseo di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). BRILLEVE è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentanoil suorischiodi trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori;inquestocaso deve essere consideratoil suorischiototale.Se si ritieneche il rapporto rischibenefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA Fattore di rischio Commento Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni Fumo Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desideranousare unCOC.Alle donne di etàsuperiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso. Ipertensione Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2 ) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratellooungenitore,specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). Se si sospettaunapredisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. Emicrania Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata. Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico. Sintomi di TEA Nel casosi presentasserosintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

o intorpidimentoodebolezzaimprovvisadel viso,di unbraccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; o improvvisadifficoltàacamminare,capogiri,perditadell’equilibrio o della coordinazione; o improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; o improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; o improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; o perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: o dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; o fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; o sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; o sudorazione, nausea, vomito o capogiri; o estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; o battiti cardiaci accelerati o irregolari. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l'uso di BRILLEVE si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire unesame clinico,guidatodalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo4.4).È importante attirare l’attenzionedelladonnasulleinformazioni relative alla trombosi venosaoarteriosa,incluso il rischio associato a BRILLEVE rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donnadeve anche essere informatadellanecessitàdi leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Tumori Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella In alcuni studi epidemiologici è stato riportato - nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati - unaumentato rischio di cancro della cervice; tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti dovuti al comportamentosessuale e adaltri fattori quali papillomavirus umano (HPV).Fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno includono età in aumento, storia familiare, obesità, nulliparità e prima gravidanza a termine in tarda età. Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano correntemente contraccettivi orali combinati hannoun rischiorelativo(RR= 1.24) lievemente aumentatodi avere un cancro diagnosticatodellamammella.L’aumentodi rischioscompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento. Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro della mammella è un evento raro, il numero di casi in più di cancro alla mammella diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di cancro della mammella che si corre durante l’intera vita di una donna.

Questi studi non forniscono alcuna evidenza di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservatopuòessere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro alla mammella nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Neoplasia epatica Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramentetumori epatici maligni. In casi isolati,questi tumori hannoprovocatoemorragiaintraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale,nelporre diagnosi deve essere presainconsiderazionelapossibilitàche si tratti di un tumore epatico che può essere pericoloso per la vita o risultare fatale.Il rischio sembra aumentare con la durata di utilizzo del contraccettivo ormonale combinato. Altre condizioni Funzionalità epatica Disturbi acuti o cronici dellafunzione epaticapossonorichiedere l’interruzione deltrattamentocon il contraccettivo orale combinato finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Donne con storia di colestasi correlata ai contraccettivi orali combinati o donne che sviluppano colestasi durante lagravidanzahannomaggiore probabilitàdi manifestarequestacondizione durante l’utilizzodei contraccettivi orali combinati.Queste pazientidevonoessere attentamente monitorate e, se la colestasi si ripresenta, il contraccettivo orale combinato deve essere interrotto. Con l’uso di contraccettivi ormonali combinati è stato segnalato danno epatocellulare. L'identificazione precoce di un danno epatocellulare correlato al medicinale può ridurre la gravità dell’epatotossicitàquandoil trattamentoconil medicinaleviene interrotto.Se viene diagnosticatoun danno epatocellulare, le pazienti devono interrompere il contraccettivo ormonale combinato, utilizzare un metodo non ormonale di contraccezione e consultare il medico. Lesioni oculari Durante l’utilizzodi contraccettivi orali combinati sonostati riportati casi di trombosi allaretina.Se si verificaunanonspiegabileparzialeocompletaperditadellavista,l’insorgenzadi proptosi odiplopia, papilledema o lesioni vascolari della retina, l’uso del contraccettivo orale combinato deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa. Cefalea La comparsa o l’esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con la caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l’interruzione del contraccettivo orale combinato e la valutazione della causa. Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranzaal glucosio,nonvi è provadellanecessitàdi unaggiustamentodel regime terapeuticonelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati. Tuttavia durante l’assunzione del contraccettivoorale combinatole pazienti diabetiche oconun’intolleranzaal glucosiodevonoessere attentamente seguite. Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi orali combinati.

Un’intolleranza al glucosio è stata segnalata nelle pazienti che utilizzano contraccettivi orali combinati. Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulinae latolleranzaal glucosio,nonvi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati. Tuttavia durante l’assunzione del contraccettivo orale combinato le pazienti diabetiche o con un’intolleranza al glucosio devono essere attentamente seguite Una ridotta percentuale di donne, durante l’assunzione di un contraccettivo orale combinato, presenta delle modifiche dei valori dei lipidi. Nelle donne con dislipidemie non controllate deve essere preso in considerazione un metodo contraccettivo non ormonale. Donne con ipertrigliceridemiaostoriafamiliaredi questacondizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi orali combinati. Livelli dei folati I livelli sierici dei folati possonoessere diminuiti dallaterapiacontraccettivaorale combinata. Questo potrebbe avere un’importanza clinica se la donna iniziasse una gravidanza poco tempo dopo l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Ritenzione dei liquidi I contraccettivi orali combinati devono essere prescritti con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi. Pressione sanguigna L’uso dei contraccettivi orali è controindicato in donne con storia di ipertensione, o con malattie correlate all’ipertensione o malattie renali. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Non è stata stabilitaunarelazione traimpiegodi contraccettivi orali combinati edipertensione.Tuttavia, se durante l’usodi uncontraccettivoorale combinatosi verificaipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione. Patologie dell’intestino Associati all’impiego di contraccettivo orale combinato sono stati riportati morbo di Crohn e colite ulcerosa. Disturbi della sfera emotiva L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).La depressionepuòessere grave edè un fattore di rischio ben noto peril comportamentosuicidarioe il suicidio.Alle donnevaconsigliatodi contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. Le donne che durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati, diventano significativamente depresse devonointerrompere il trattamentoedutilizzare unmetodocontraccettivo alternativo per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato. Donne con storia di depressione devono essere tenute sottostrettocontrolloe il trattamentodeve essere sospesose si presentadepressione grave. Sanguinamenti irregolari Durante l’assunzionedi qualunque contraccettivoorale combinatopossonoverificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi tre mesi di trattamento. Pertanto,lavalutazione di unqualunquesanguinamentovaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa 3 cicli di trattamento.

Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e, per escludere patologie maligne o una gravidanza, devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. Se sono state escluse patologie, l’uso continuativo del contraccettivo ormonale combinato o il passaggio ad un'altra formulazione può risolvere il problema. In alcune donne può nonpresentarsi emorragiadasospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il contraccettivoorale combinato non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare a prendere il contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza. Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati può comparire occasionalmente cloasma, soprattuttonelle donne constoriadi cloasmagravidico;le pazienti con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, sono stati riportati comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova conclusivaperquantoattiene lacorrelazionetradette condizioni ed i contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi. Nelle donne conangioedemaereditario,gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Riduzione o perdita dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali può diminuire in caso si dimentichi di assumere le compresse (vedere paragrafo 4.2), in caso di vomito e/o diarrea o di assunzione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in concomitanza con medicinalicontenenti contraccettivi orali,digossina,teofillina,carbamazepina,fenobarbital,fenitoina a causa del rischiodi un decrementodei livelli plasmatici e di diminuzionedell'efficaciaterapeuticadi contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo Con tutti gli estroprogestinici orali possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento. Se le perdite ematicheirregolari persistonoosi presentanodopocicli precedentemente normali, è necessario considerare cause non ormonali ed è indicato prendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure diagnostiche possono includere una biopsia. In alcune donne può non verificarsi un sanguinamento da sospensione del contraccettivo durante i giorni di pausa. Se l’estroprogestinico orale è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta. Tuttavia, se l’estroprogestinico orale non è stato assunto secondo le indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se sono mancate due mestruazioni, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso dell’estroprogestinico orale. Informazioni su alcuni eccipient

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene saccarosio.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa cioè essenzialemente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le interazioni conaltri medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare a emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo. Le donne sottoposte atrattamenti conunodi questi medicinali devonotemporaneamente adottare, oltre al contraccettivoorale combinato,unmetododi barrieraoun altro metododi contraccezione.Il metododi barrieradeve essere usato per tutto il tempo di assunzione concomitante e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la somministrazionedel medicinale concomitanteprosegue anche dopo la fine di una confezione di contraccettivoorale combinato,la successiva confezione dello stesso dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola. In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni: Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia diminuita dei COC tramite induzione enzimatica) per esempio: - Fenitoina,barbiturici primidone,carbamazepina,rifampicina,rifabutina ed esistono sospetti anche per ossicarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum). - Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell'efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclomestruale. Ciòaseguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei medicinalidaparte delle preparazioni abase di Hypericumperforatum.L'effettodi induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei COC, per esempio: Quandosonosomministrati concontraccettivi orali combinati,alcuniinibitoridelle proteasi HIV/HCV (ad es. ritonavir) e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (ad es. nevirapina) possono aumentare odiminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogenie progestinici.Questi cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi. Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici): Le concentrazioni plasmatichedi estrogeno, di progestinicoodi entrambi possonoessere aumentate da inibitori potenti o moderati del CYP3A4 come antifungini azolici (ad esempio itraconazolo, voriconazolo,fluconazolo),verapamil,macrolidi (adesempioclaritromicina,eritromicina),diltiazeme succo di pompelmo.

È stato dimostrato che dosi di Etoricoxib da 60 a 120 mg/die aumentano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo del 37% e del 60% rispettivamente quando assunte in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilesteradiolo. Effetti dei COC su altri medicinali I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (es. ciclosporina) o diminuire (es. lamotrigina). Associazioni sconsigliate Modafinil: rischio di riduzione dell'efficacia contraccettiva durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento. Associazioni da valutare In caso di trattamento a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, viene raccomandato di aumentare la dose di steroidi contraccettivi. Se un dosaggio elevato di contraccettivo orale non è indicatoosembrainsoddisfacente oinaffidabile,peresempioincaso di irregolarità del ciclo, si deve raccomandare l’impiego di un altro metodo contraccettivo. Flunarizina: rischio di galattorrea a causa dell'aumentata sensibilità del tessuto mammario alla prolattina dovuta all'azione della flunarizina. La somministrazione di uncontraccettivoormonalecontenente etinilestradiolodeterminaun debole aumento della concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam), mentre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (es. teofillina, melatonina e tizanidina) e substrati del CYP2C19 (ad es. omeprazolo) possono aumentare considerevolmente. In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 oltre che un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Interazioni farmacodinamiche Durante gli studi clinici con pazienti trattati per le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati in maniera significativa aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore dellanorma(ULN) piùfrequentementenelle donneche utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvirosofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sonostati osservati aumenti delle ALT in donne che usavano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC (vedere paragrafo 4.3). Perciò, le utilizzatrici di BRILLEVE devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (esempiocontraccettivoconsoloprogestinicoometodi nonormonali) primadi iniziare laterapiacon questi regimi di associazione. BRILLEVEpuòessere ripreso2 settimane dopo la fine del trattamento con questi regimi di associazione. Altre forme di interazione Esami di laboratorio L’impiego di contraccettivi orali può influenzare alcuni esami di laboratorio, tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche,parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio. 4.6. Gravidanza e allattamento Gravidanz

Il prodotto non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante l’utilizzo di BRILLEVE, bisogna interrompere il trattamento. Estesi studi epidemiologici nonhannorilevatoalcunaumentodel rischiodi malformazioni allanascita di bambini nati da donne che avevanofattousodi contraccettivi orali anteriormente alla gravidanza, né di effetti teratogenici in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali durante la gravidanza. Il maggiorrischiodi tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di BRILLEVE (vedere paragrafo 4.2. e 4.4). Finora, nell'uso clinico, e diversamente dal dietilstilbestrolo, i risultati di numerosi studi epidemiologici consentono di considerare ridotto il rischio di malformazioni con estrogeni somministrati all'inizio della gravidanza, da soli o in associazione. Inoltre,i rischi relativi alladifferenziazione sessuale del feto(inparticolarefemminile), che sono stati descritti coni primi progestinici altamente androgenomimetici,nonpossonoessere estrapolati ai più recenti progestinici (come quelloimpiegatoinquestaspecialitàmedicinale),che sonomarcatamente meno, o per nulla, androgenomimetici. Di conseguenza la scoperta di una gravidanza in una paziente che assume un'associazione estroprogestinica non giustifica l'aborto. . Allattamento L’allattamento al seno può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto essi possonoridurre laquantitàe modificare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati deve perciòessere sconsigliatofinoal termine dell’allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/odei lorometabolitipossonoessereescrete nel latte ma non vi è prova che ciò danneggi la salute del bambino. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Nessuneffettosullacapacitàdi guidare e di usare macchinari sonostati osservati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali. 4.8. Effetti indesiderati Descrizione di alcune reazioni avverse Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosaedemboliapolmonare,e tale rischioè discussopiùdettagliatamente nel paragrafo 4.4. Effetti indesiderati che sono stati riportati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati: L’uso dei contraccettivi ormonali combinati è stato associato con:  un aumentodel rischio di neoplasiaintraepiteliale della cervice uterina e di carcinoma della cervice uterina;  un aumento del rischio di una diagnosi di cancro al seno;  un aumento del rischio di tumori epatici benigni (ad esempio iperplasia nodulare focale, adenoma epatico). I contraccettivi orali combinati possono peggiorare una patologia preesistente alla cistifellea e possono accelerare lo sviluppo di questa malattia in donne precedentemente asintomatiche. Classificazione per sistemi e organi Comuni (> 1/100, < 1/10) Non Comuni (> 1/1.000 e < 1/100) Rari (> 1/10.000, < 1.000)

Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di fluidi Disturbi psichiatrici Stati depressivi, alterazione dell’umore Diminuzione della libido Aumento della libido Patologie del sistema nervoso Mal di testa emicrania Patologie dell’occhio Intolleranzaallelenti a contatto Patologie vascolari Tromboembolismo venoso (TEV), tromboembolismo arterioso (TEA) Patologie gastrointestinali Nausea, dolore addominale Vomito, diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, orticaria Eritema nodoso, eritema multiforme Patologie del sistema riproduttivo e della mammella Dolore al seno, tensione mammaria Ipertrofia del seno Secrezione vaginale, secrezione mammaria Esami diagnostici Aumento di peso Diminuzione di peso Si è utilizzatoil termine più appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione. Sinonimi e condizioni collegate non sono nella lista, ma devono essere prese in considerazione. Nelle donne conangioedemaereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Vi è un incrementato rischio di tromboembolia venosa (TEV) per tutte le donne che usino un contraccettivoorale combinato. Per informazioni sulle differenze di rischio tra i contraccettivi orali combinati, vedere paragrafo 4.4. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati:  Effetti indesiderati relativamente rari che però richiedono la sospensione del trattamento: o accidenti tromboembolici arteriosi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare); o accidenti tromboembolici venosi (flebite, embolia polmonare); o ipertensione, coronaropatia; o iperlipidemia (ipertrigliceridemia e/o ipercolesterolemia); o mastodinia grave, mastopatia benigna; o esacerbazione dell'epilessia; o adenoma epatico, ittero colestatico; o cloasma.  Effetti indesiderati piùcomuni che nonrichiedonoingenerelasospensionedel trattamento, ma per le quali si può considerare l'uso di un'associazione contraccettiva orale alternativa: o pesantezza alle gambe; o emorragie intermestruali, oligomenorrea, amenorrea.  Raramente: o disturbi cutanei (acne, seborrea, ipertricosi, rash).

 Altri effetti indesiderati: litiasi biliare.  Effetti alla sospensione del trattamento: amenorrea post-trattamento Quando si interrompe il trattamento si può osservare amenorrea con assenza di ovulazione (che si manifesta più frequentemente in donne con precedenti irregolarità del ciclo). In genere, questa si risolve spontaneamente.Se si protrae,primadi ogni ulteriore prescrizione,sonoconsigliabiliindagini sulla possibilità di disturbi ipofisari. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasi reazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Nonsono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio. In questa circostanza possono presentarsi sintomi quali nausea, vomito e, nelle donne, emorragia da privazione. L’emorragia da sospensione puòverificarsi anche nelleragazze primadel menarca, se assumono accidentalmente il medicinale. Non vi sono antidoti ed un ulteriore eventuale trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoriafarmacoterapeutica: contraccettivi orali sistemici; Associazioni fisse estro-progestiniche. Codice ATC: G03AA10 L'effettocontraccettivodi Brillevesi basasull'interazione di diversi fattori,i piùimportanti dei quali si ritiene siano l'inibizione dell'ovulazione e le modificazioni del muco cervicale. I contraccettivi orali combinati agiscono mediante la soppressione delle gonadotropine. Benché il meccanismo primario di quest’azione è l’inibizione dell’ovulazione, altre alterazioni includono il cambiamento del muco cervicale (che aumenta la difficoltà dello sperma di entrare nell’utero) e il cambiamento dell’endometrio (che riduce la probabilità dell’impianto). Quando i contraccettivi orali combinati sono assunti costantemente e correttamente, la probabile percentuale di insuccessoè dello0,1%;comunque nellapraticacomune,lapercentuale di insuccesso per tutti i contraccettivi orali è del 5%. L’efficacia della maggior parte dei metodi contraccettivi dipende dal loro uso corretto. L’insuccesso del metodo è più probabile se sono dimenticate delle compresse dei contraccettivi orali combinati. I seguenti benefici di tipo non-contraccettivo correlati all’utilizzo dei contraccettivi orali combinati sonosupportati da studi epidemiologici che hannolargamenteutilizzatoformulazioni contenentidosi superiori a 35 mcg di etinilestradiolo o 50 mcg di mestranolo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche  Gestodene Assorbimento Il gestodene, somministrato oralmente, viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici di 3.5 ng/ml sono raggiunti circa dopo 1 ora dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è di circa il 99%. Distribuzione Il gestodene è legato all’albumina sierica e alla globulina legante l’ormone sessuale (SHBG). Solo l’1.3% della concentrazione totale è presente come steroide libero, circa il 69% è legato specificatamente alle SHBG.

L’aumento delle SHBG, indotto dall’etinilestradiolo, influenza il rapporto di gestodene legato alle proteine del siero, causando un aumento della frazione legata alle SHBG e una diminuzione della frazione legata all’albumina. Il volume apparente di distribuzione del gestodene è di circa 0.7 l/kg. Metabolismo Il gestodene è completamente metabolizzato dalla nota via metabolica degli steroidi. La clearance metabolica dal siero è di circa 0.8 ml/min/kg. Quando il gestodene viene somministrato con etinilestradiolo, non sono state trovate interazioni dirette. Eliminazione I livelli sierici del gestodene diminuiscono indue fasi.Lafase terminale è caratterizzatadaun’emivita di circa 12 ore.Il gestodene nonè eliminatoinformamodificata.Isuoi metabolitisonoeliminati nelle feci e nell’urinainunrapportodi circa 6 a 4. L’emivitadell’escrezione dei metaboliti è circa 1 giorno. Condizioni allo Stato Stazionario La farmacocinetica del gestodene è influenzata dai livelli di SHBG, che aumentano di circa 2 volte quandoviene somministratoconl’etinilestradiolo.A seguitodell’assunzione giornalieradel farmaco i livelli sierici aumentanodi circaquattrovolte raggiungendounostatostazionariodurante la seconda metà del ciclo di trattamento.  Etinilestradiolo Assorbimento L’etinilestradiolo,somministratooralmente,viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici, corrispondenti a 65 pg/ml, sono raggiunti entro 1.7 ore dopo l’assunzione. Durante l’assorbimentoedil primopassaggionel fegato,l’etinilestradioloè ulteriormente metabolizzato, con il risultatodi unabiodisponibilitàorale media del 45% circa, con grandi variazioni individuali di circa 20-65%. Distribuzione L’etinilestradioloè legatoprincipalmente,manonspecificatamente,all’albuminasierica(circa il 98%) ed induce un aumento nella concentrazione sierica delle SHBG. E’ stato riportato che il volume apparente di distribuzione è di circa 2.8-8.6 l/kg. Metabolismo L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante l’idrossilazione aromatica, ma vengono formati una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, questi sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è tra 2.3-7 ml/min/kg. Eliminazione I livelli sierici dell’etinilestradiolodiminuisconoindue fasi caratterizzate da emivite di circa 1 ora e di circa 10-20 ore,rispettivamente.L’etinilestradiolo non è eliminato in forma modificata, i metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati nelle feci e nell’urina in rapporto di circa 4 a 6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. Condizioni allo Stato Stazionario In accordo con l’emivita variabile della fase di disposizione terminale dal siero e dall’assunzione giornaliera, lo stato stazionario dei livelli sierici di etinilestradiolo sono raggiunti dopo circa una settimana. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a lungo termine con dosi ripetute per la valutazione di una possibile attività oncogenanonrivelanopotenzialitàtumorigenanel casodi usoterapeuticodel preparato nell'uomo. Si deve comunque tenere presenteche gli steroidisessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormonedipendenti.Gli studi di tossicità animale per la valutazione del rischio nell’uomo sono stati eseguiti sia su ciascun componente del preparato, l’etinilestradiolo ed il gestodene, sia sulla loro associazione. Studi di tossicità acuta non hanno indicato alcun rischio di effetti indesiderati acuti in casi di ingestione accidentale di multipli della dose contraccettiva giornaliera.

Nessuneffettoche potrebbe indicare unrischioinaspettatoperl’uomoè stato osservato durante gli studi di tollerabilità sistemica dopo somministrazione ripetuta. Gli studi di embriotossicitàe teratogenicità dell’etinilestradiolo e la valutazione negli animali degli effetti dell’associazione sulla fertilità, lo sviluppo fetale, l’allattamento ed il comportamento riproduttivo della prole non hanno dato indicazione di un rischio di reazioni avverse nell’uomo a seguito dell’uso appropriato del prodotto.Studi in vitro e in vivo condotti con etinilestradiolo e gestodene non hanno evidenziato un potenziale mutageno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Calcio edetato disodico Magnesio stearato Povidone K-25 Amido di mais Lattosio monoidrato Acqua purificata Rivestimento della compressa Povidone 90 F Macrogol 6000 Talco Calcio Carbonato Saccarosio Cera di lignite Acqua purificata 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 36 mesi 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/Alluminio. Confezioni da 1x21 compresse rivestite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz SpA L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA)

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

“20 microgrammi + 75 microgrammi compresse rivestite ”21 compresse in blister PVC/Al

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25/07/2013

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

BRILLEVE 30 microgrammi/75 microgrammi compresse rivestite. Etinilestradiolo/gestodene

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 30 microgrammi di etinilestradiolo e 75 microgrammi di gestodene Eccipienti con effetti noti: BRILLEVE contiene 36.855 mg di lattosio monoidrato e 19.631 mg di saccarosio e 0,140 mg di calcio edetato disodico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite di colore bianco, lucide, rotonde e biconvesse. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Contraccezione ormonale orale. La decisionedi prescrivere BRILLEVEdeve prendere inconsiderazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a BRILLEVE e quello associato ad altri COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Modo di somminitrazione Uso orale Modalità di assunzione I contraccettivi orali combinati, quando sono assunti correttamente, hanno un percentuale di insuccesso del 1% per anno. La percentuale di insuccesso aumenta quando vengono dimenticate o non sono state assunte nel modo corretto le pillole. Le compresse devonoessere prese nell’ordine indicato sul blister, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. La posologia è di una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ciascun blister successivo deve essere iniziatodopounintervallodi 7 giorni liberodapillola,durante il qualesi verifica di solito una emorragiadasospensione.Questainiziaingenere2-3giorni dopol’ultimacompressae potrebbe anche non essere terminata prima dell’inizio del blister successivo. La seconda confezione di BRILLEVE verrà iniziata esattamente nello stesso giorno della settimana in cui era stata iniziata la prima confezione, quattro settimane prima. Come iniziare l’assunzione di BRILLEVE Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedenteL’assunzione delle compresse deve iniziare il primogiornodel ciclomestruale naturale(cioè il primo giorno della mestruazione). È possibileiniziare anche trail secondoe il quintogiornodel cicloma,in questo caso, si raccomanda d

adottare anche un metodo contraccettivo di barriera nei primi sette giorni di assunzione delle compresse durante il primo ciclo. Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale di tipo combinato, anello vaginale, cerotto). La donnadeve iniziareaprendere BRILLEVEil giornodopol’assunzione dell’ultima compressa attiva del precedente contraccettivo ma comunque non oltre il giorno successivo al consueto intervallo libero da pillola o il giorno dopo l’assunzione dell’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo. Nel caso si passi da un anello vaginale o da un cerotto, la donna deve iniziare ad assumere BRILLEVE preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando sarebbe stata prevista la successiva applicazione. Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto o sistema intrauterino di rilascio del progestinico) La donna può passare a BRILLEVE in qualsiasi momento se proviene da una pillola a base di solo progestinico e deve cominciare l’assunzione il giorno successivo. Nel caso di un impianto o di un sistema intrauterino di rilascio, l’assunzione di BRILLEVE deve cominciare nello stesso giorno nel quale l'impiantoviene rimosso.Nel casodi un iniettabile, l’assunzione di BRILLEVE deve iniziare nel giorno in cui dovrebbe essere praticata la successiva iniezione. In tutti questi casi la donna deve essere avvertita di adottare anche un metodo contraccettivo non ormonale di supporto per i primi sette giorni d'assunzione delle compresse. Dopo un aborto nel primo trimestre La donnapotrà iniziare immediatamenteadassumere le compressesenzabisognodi ulteriori misure contraccettive. Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre Per le donne che allattano, vedere paragrafo 4.6. Poiché il periodo immediatamente successivo al parto è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, l’assunzione di BRILLEVE non deve cominciare prima del 21°- 28° giorno dopo il parto nelle madri che non allattano o dopo un aborto al secondo trimestre. La donnadeve essere avvertitadi utilizzare anche unmetodocontraccettivonon ormonale nei primi sette giorni di assunzione delle compresse di BRILLEVE. Tuttavia, se nel frattempo fossero intercorsi rapporti sessuali, prima di iniziare effettivamente l’assunzione di BRILLEVE, si deve escludere una gravidanza o si deve attendere la comparsa della prima mestruazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Assunzione irregolare La protezione contraccettivapuòdiminuirese si dimentica di assumere le compresse, in particolare se la dimenticanza si verifica durante i primi giorni del ciclo di trattamento. Se il ritardo nell’assunzione di unaqualunque compressa è inferiore alle 12 ore dall’ora abituale, la protezione contraccettiva non risulta ridotta. La compressa dimenticata deve essere presa non appena ci si accorge della dimenticanza e le compresse successive devono essere assunte all’ora consueta. Se il ritardo nell’assunzione di unaqualunque compressa è superiore alle 12 ore dall’orausuale o se non sono state assunte 2 o più compresse, la protezione contraccettiva non è più assicurata. Nel caso di dimenticanza di una compressa valgono i seguenti principi: 1. L’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni 2. Sononecessari 7 giorni di assunzione ininterrottadelle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti.

 Prima settimana L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si accorge della dimenticanza,anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Inoltre, nei successivi 7 giorni deve essere impiegatounmetodocontraccettivononormonalecome adesempiounprofilattico. Se durante la settimana precedente, si sono avuti rapporti sessuali, si deve prendere in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più ravvicinato è l’intervallo libero da pillola, maggiore è il rischio di gravidanza.  Seconda settimana L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si accorge della dimenticanza, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devono essere prese secondo il ritmo consueto. Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo aggiuntivo, a condizione che, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, le compresse siano state assunte correttamente; tuttavia, in caso contrarioo se le compresse dimenticatesonopiùdi una,si deve usare un metodo contraccettivo non ormonale, come ad esempio un profilattico per i 7 giorni successivi.  Terza settimana Considerata l’imminenza dell’intervallo libero da pillola, il rischio di ridotta affidabilitàcontraccettivaè maggiore.Tuttavia,modificandoloschemadi assunzione della pillola si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni nonvi è pertantonecessitàdi usare metodi contraccettivi aggiuntivi purché nei 7 giorni precedenti la compressa dimenticata, tutte le compresse siano state prese correttamente.Incasocontrariosi deve raccomandare di seguire la prima delle due opzioni e di usare anche un metodo di barriera, come ad esempio un profilattico, nei successivi 7 giorni. a. L’ultima compressa dimenticata deve essere presa non appena la donna si ricordi di farlo, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Le altre compresse devonoessere presesecondoil ritmoconsueto. Il blister successivo deve essere iniziatosubitodopo aver terminato il precedente, cioè senza osservare intervallo libero da pillola tra i due blister. In questo caso è improbabile che si verifichi la mestruazione prima della fine del secondo blister; tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o emorragia da sospensione. b. Si può anche raccomandare di sospenderel’assunzione delle compresse del blister in corso. Si deve alloraosservare unintervalloliberodapillolache duri fino a 7 giorni, compresi quelli nei quali sono state dimenticate le compresse, e poi proseguire con un nuovo blister. Qualora siano state dimenticate delle compresse e, di conseguenza, nel primo regolare intervallo libero da pillola non si presenti emorragia da sospensione, bisogna considerare l’eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali Nel casodi disturbi gastro-intestinali gravi,l’assorbimentopuòrisultare compromesso e deve essere adottata una misura contraccettiva supplementare. Se entro3-4 ore dall’assunzione dellacompressasi verificavomitoodiarrea,l’assorbimento può non essere completo. In questo caso si prendano in considerazione le raccomandazioni illustrate sopra nella sezione “Assunzione irregolare”. Se non si vuole modificare lo schema posologico abituale, si deve prendere una o più compresse extra da un altro blister. Come spostare la mestruazione da sospension

Per ritardare la mestruazione la donna deve continuare con un altro blister di BRILLEVE senza un periodoliberodapillola.Le mestruazioni possonoessere ritardate per tuttoil tempo desiderato fino alla fine del secondo blister, ma non oltre. Mentre la mestruazione viene ritardata la donna può presentare emorragia da sospensione o spotting. L’assunzione regolare di BRILLEVE deve essere ripresa dopo un normale periodo di 7 giorni libero da pillola. Perspostare la mestruazione ad un giorno nella settimana diverso rispetto a quello previsto con lo schemaabituale,si puòconsigliarealladonnadi abbreviare il successivointervalloliberoda pillola di quanti giorni lei desidera. Più breve è questo intervallo e maggiore sarà il rischio di non avere la mestruazione madi avere spottingoemorragiadasospensione durante l’assunzione dellecompresse della confezione successiva (questo si verifica anche quando si ritarda la mestruazione). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficaciadi BRILLEVEnei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione epatica BRILLEVE è controindicato in donne con malattie epatiche gravi. Vedere paragrafo 4.3. Compromissione renale BRILLEVE non è stato specificatamente studiato nelle pazienti con funzionalità renale ridotta. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti elencati al paragrafo 6.1 I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni Il medicinale deve essere interrotto immediatamente, se una qualsiasi delle condizioni dovesse comparire per la prima volta durante l'uso del COC.  Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV) o Tromboemboliavenosa–TEV incorso (conassunzione di anticoagulanti) opregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]) o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4) o Rischioelevatodi tromboemboliavenosadovutoallapresenzadi piùfattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)  Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris) o Malattia cerebrovascolare–ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA)) o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante) o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:  diabete mellito con sintomi vascolar

 ipertensione grave  dislipoproteinemia grave  Patologie maligne, accertate o sospette, degli organi genitali o della mammella, se ormonodipendenti  grave malattiaepatica,in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati nella norma  Tumori epatici, in atto o pregressi, benigni o maligni.  Emorragia vaginale di natura non accertata  Patologia oftalmica di origine vascolare  Gravidanza accertata o sospetta  Associazione con Ritonavir È controindicato l’uso concomitante di Brilleve con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di BRILLEVE deve essere discussa con la donna. In caso di peggioramentoodi primacomparsadi uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di BRILLEVE debba essere interrotto. Rischio di tromboembolia venosa (TEV) L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come BRILLEVE può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a BRILLEVE, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane. Circa 2 donne su10.000 che nonusanoun COC e che nonsono ingravidanza,svilupperanno una TEV inun periododi unanno.In una singola donna,però,il rischiopuòessere moltosuperiore,aseconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre). Si stima1 che su 10.000 donne che usanoun COCcontenente gestodene,tra9 e 12 svilupperannouna TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel. In entrambi i casi,il numerodi TEV all’annoè inferioreal numeroprevistoingravidanzaonel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi. Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un ann

Queste incidenze sonostate stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, us ando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai CHC contenenti levonorgestrel. 2 Valore medianodell’intervallo5-7 per 10.000 donne/anno, basato su unrischio relativo di circa 2,3-3,6 dei CHCcontenenti levonorgestrel rispetto al non uso. Molto raramente indonne che usanoCOC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche. Fattori di rischio di TEV Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). BRILLEVE è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischiodi trombosi venosa(vedere paragrafo 4.3).Se una donnapresentapiù di un fattore di rischio, è possibile che l’aumentodel rischiosiamaggiore dellasommadei singoli fattori;inquestocasodeve essere consideratoil suorischiototaledi TEV.Se si ritiene che il rapportorischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEV Fattore di rischio Commento Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio. Immobilizzazione prolungata , interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se BRILLEVE non è stato interrotto prima, deve essere Nessun utilizzo di COC (2 eventi) COC contenenti levonorgestrel (5-7 eventi) COC contenenti gestodene (9-12 eventi)

Nota:l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore,può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio preso in considerazione un trattamento antitrombotico. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). Se si sospettaunapredisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. Altre condizioni mediche associate a TEV Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattiadi Crohno colite ulcerosa) e anemia falciforme. Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni Nonvi è accordo sul possibile ruolodelle venevaricose e dellatromboflebitesuperficialenell’esordio e nella progressione della trombosi venosa. Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.6). Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel casosi presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:  gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;  dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;  maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala. I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:  comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;  tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;  dolore acuto al torace;  stordimento grave o capogiri;  battito cardiaco accelerato o irregolare. Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possonoincludere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente. Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA) Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali. Fattori di rischio di TEA Il rischiodi complicanze tromboembolichearterioseo di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). BRILLEVE è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentanoil suorischiodi trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori;inquestocaso deve essere consideratoil suorischiototale.Se si ritieneche il rapporto rischibenefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3). Tabella: Fattori di rischio di TEA Fattore di rischio Commento Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni Fumo Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso. Ipertensione Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2 ) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio. Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donnadeve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. Emicrania Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromicodi uneventocerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata. Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi Diabete mellito,iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico. Sintomi di TEA Nel casosi presentasserosintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC. I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

o intorpidimentoodebolezzaimprovvisadel viso,di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; o improvvisadifficoltàacamminare,capogiri,perditadell’equilibrio o della coordinazione; o improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione; o improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi; o improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; o perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni. Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere: o dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno; o fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco; o sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento; o sudorazione, nausea, vomito o capogiri; o estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro; o battiti cardiaci accelerati o irregolari. Esami/visite mediche Prima di iniziare o riprendere l'uso di BRILLEVE si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire unesame clinico,guidatodalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo4.4).È importante attirare l’attenzionedelladonnasulleinformazioni relative alla trombosi venosaoarteriosa,incluso il rischio associato a BRILLEVE rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donnadeve anche essere informatadellanecessitàdi leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna. Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse. Tumori Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella In alcuni studi epidemiologici è stato riportato - nelle donne in trattamento a lungo termine con contraccettivi orali combinati - unaumentato rischio di cancro della cervice; tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e adaltri fattori quali papillomavirus umano (HPV).Fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno includono età in aumento, storia familiare, obesità, nulliparità e prima gravidanza a termine in tarda età. Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano correntemente contraccettivi orali combinati hannounrischiorelativo(RR= 1.24) lievemente aumentato di avere un cancro diagnosticatodellamammella.L’aumentodi rischioscompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzionedel trattamento.Dal momentoche nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro della mammella è un evento raro, il numero di casi in più di cancro alla mammella diagnosticati nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di cancro della mammella che si corre durante l’intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna evidenza di questo rapporto causale. Il rischio aumentato osservatopuò essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro alla mammella nelle donne ch

assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro alla mammella diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende a essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale. Neoplasia epatica Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e,ancorpiùraramente,tumori epatici maligni.Incasi isolati,questi tumori hanno provocato emorragiaintraddominale che hamessolapaziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi deve essere presain considerazione lapossibilitàche si tratti di untumore epaticoche può essere pericoloso per la vita o risultare fatale. Il rischio sembra aumentare con la durata di utilizzo del contraccettivo ormonale combinato. Altre condizioni Funzionalità epatica Disturbi acuti o cronici dellafunzione epaticapossonorichiedere l’interruzione deltrattamentocon il contraccettivo orale combinato finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Donne con storia di colestasi correlata ai contraccettivi orali combinati o donne che sviluppano colestasi durante lagravidanzahannomaggiore probabilitàdi manifestarequestacondizione durante l’utilizzodei contraccettivi orali combinati.Queste pazientidevonoessere attentamente monitorate e, se la colestasi si ripresenta, il contraccettivo orale combinato deve essere interrotto. Con l’uso di contraccettivi ormonali combinati è stato segnalato danno epatocellulare. L'identificazione precoce di un danno epatocellulare correlato al medicinale può ridurre la gravità dell’epatotossicitàquandoil trattamentoconil medicinaleviene interrotto.Se viene diagnosticatoun danno epatocellulare, le pazienti devono interrompere il contraccettivo ormonale combinato, utilizzare un metodo non ormonale di contraccezione e consultare il medico. Lesioni oculari Durante l’utilizzodi contraccettivi orali combinati sonostati riportati casi di trombosi allaretina.Se si verifica una non spiegabile parziale o completa perdita della vista, , l’insorgenza di proptosi o diplopia,papilledemaolesioni vascolari della retina, l’uso del contraccettivo orale combinato deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa. Cefalea La comparsa o l’esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con la caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l’interruzione del contraccettivo orale combinato e la valutazione della causa. Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati Benché i contraccettivi orali combinati possano influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranzaal glucosio,nonvi è provadellanecessitàdi unaggiustamentodel regime terapeuticonelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati. Tuttavia durante l’assunzione del contraccettivo orale combinato le pazienti diabetiche debbono essere attentamente seguite. Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentatorischiodi pancreatite qualoraassumanocontraccettivi orali combinati.Un’intolleranza al glucosio è stata segnalata nelle pazienti che utilizzano contraccettivi orali combinati. Bench

contraccettivi orali combinati possanoinfluenzare laresistenzaperifericaall’insulinae latolleranzaal glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usanocontraccettivi orali combinati.Tuttaviadurante l’assunzione del contraccettivo orale combinatole pazienti diabetiche oconun’intolleranzaal glucosiodevonoessere attentamente seguite Una ridotta percentuale di donne, durante l’assunzione di un contraccettivo orale combinato, presenta delle modifiche dei valori dei lipidi. Nelle donne con dislipidemie non controllate deve essere preso in considerazione un metodo contraccettivo non ormonale. Donne con ipertrigliceridemiaostoriafamiliaredi questacondizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi orali combinati. Livelli dei folati I livelli sierici dei folati possonoessere diminuiti dallaterapiacontraccettivaorale combinata. Questo potrebbe avere un’importanza clinica se la donna iniziasse una gravidanza poco tempo dopo l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Ritenzione dei liquidi I contraccettivi orali combinati devono essere prescritti con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi. Pressione sanguigna L’uso dei contraccettivi orali è controindicato in donne con storia di ipertensione, o con malattie correlate all’ipertensione o malattie renali. Nelle donne conipertensione, storia di ipertensione o malattie connesse all’ipertensione, un altro metodocontraccettivopuòessere preferibile. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Non è stata stabilita una relazione tra impiego di contraccettivi orali combinati ed ipertensione. Tuttavia, durante l’uso di un contraccettivo ormonale combinato si raccomanda un attento monitoraggio e, qualora si verifica ipertensione clinicamente significativa, il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo orale combinato e trattare l’ipertensione. Patologie dell’intestino Associati all’impiego di contraccettivo orale combinato sono stati riportati morbo di Crohn e colite ulcerosa. Disturbi della sfera emotiva L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo4.8).La depressionepuòessere grave edè un fattore di rischio ben noto peril comportamentosuicidarioe il suicidio.Alle donnevaconsigliatodi contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento. Le donne che durante l’assunzione dei contraccettivi orali combinati, diventano significativamente depresse devonointerrompere il trattamentoedutilizzare unmetodocontraccettivo alternativo per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato Donne con storia di depressione devono essere tenute sottostrettocontrollo e il trattamentodeve essere sospesose si presentadepressione grave. Sanguinamenti irregolari Durante l’assunzionedi qualunque contraccettivoorale combinatopossonoverificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi tre mesi di trattamento. Pertanto,lavalutazione di unqualunquesanguinamentovaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa 3 cicli di trattamento.

Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e, per escludere patologie maligne o una gravidanza, devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. Se sono state escluse patologie, l’uso continuativo del contraccettivo ormonale combinato o il passaggio ad un'altra formulazione può risolvere il problema. In alcune donne puònonpresentarsi emorragiadasospensione durante l’intervallo libero da pillola. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo quanto descritto al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il contraccettivoorale combinato non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare a prendere il contraccettivo orale combinato si deve escludere una gravidanza. Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati può comparire occasionalmente cloasma, soprattuttonelle donne constoriadi cloasmagravidico;le pazienti con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette. Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, sono stati riportati comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate; tuttavia non vi è prova conclusivaperquantoattiene lacorrelazionetradette condizioni ed i contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi. Nelle donne conangioedemaereditario,gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Riduzione o perdita dell’efficacia L’efficacia dei contraccettivi orali può diminuire in caso si dimentichi di assumere le compresse (vedere paragrafo 4.2), in caso di vomito e/o diarrea o di assunzione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in concomitanza con medicinalicontenenti contraccettivi orali,digossina,teofillina,carbamazepina,fenobarbital,fenitoina a causa del rischiodi un decrementodei livelli plasmatici e di diminuzionedell'efficaciaterapeuticadi contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo Con tutti gli estroprogestinici orali possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento.Se le perdite ematicheirregolari persistonoosi presentanodopocicli precedentemente normali, è necessario considerare cause non ormonali ed è indicato prendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure diagnostiche possono includere una biopsia. In alcune donne può non verificarsi un sanguinamento da sospensione del contraccettivo durante i giorni di pausa. Se l’estroprogestinico orale è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo4.2, è improbabile che la paziente sia incinta. Tuttavia, se l’estroprogestinico orale non è stato assuntosecondo le indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se sono mancate due mestruazioni, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso dell’estroprogestinico orale.

Informazioni su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene saccarosio.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialemente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Nota:devonoessere consultatele informazioni riguardanti laprescrizione di medicinaliconcomitanti per identificare potenziali interazioni. Effetti di altri medicinali su BRILLEVE Le interazioni conaltri medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, determinando un aumento della clearance degli ormoni sessuali, possono portare a emorragie da rottura e/o insuccesso del metodo contraccettivo. L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo qualche giorno di trattamento. L’induzione enzimatica massimale si osserva generalmente entro poche settimane. Dopo l’interruzione della terapia l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane. Le donne sottoposte atrattamenti conunodi questi medicinali devonotemporaneamente adottare, oltre al contraccettivo orale combinato un metodo di barriera o un altro metodo di contraccezione. Il metododi barrieradeve essere usatopertuttoil tempodi assunzione concomitante e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia. Se la somministrazionedel medicinale concomitanteprosegue anche dopo la fine di una confezione di contraccettivoorale combinato,la successiva confezione dello stesso dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola. In letteratura sono state segnalate le seguenti interazioni: Sostanze che aumentano la clearance dei COC (efficacia diminuita dei COC tramite induzione enzimatica) per esempio: - Fenitoina,barbiturici primidone,carbamazepina,rifampicina,rifabutina ed esistono sospetti anche per ossicarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti “Erba di S. Giovanni” (Hypericum perforatum). - Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell'efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclomestruale.Ciòaseguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei medicinalidaparte delle preparazioni abase di Hypericumperforatum.L'effettodi induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Sostanze con effetto variabile sulla clearance dei COC, per esempio: Quandosonosomministrati concontraccettivi orali combinati,alcuniinibitoridelle proteasi HIV/HCV (ad es. ritonavir) e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (ad es. nevirapina) possono aumentare odiminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogenie progestinici.Questi cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi. Sostanze che riducono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici): Le concentrazioni plasmatichedi estrogeno,di progestinicoodi entrambi possonoessere aumentate d

inibitori potenti o moderati del CYP3A4 come antifungini azolici (ad esempio itraconazolo, voriconazolo,fluconazolo),verapamil,macrolidi (adesempioclaritromicina,eritromicina),diltiazeme succo di pompelmo. È stato dimostrato che dosi di Etoricoxib da 60 a 120 mg/die aumentano le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo del 37% e del 60%rispettivamente quando assunte in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilesteradiolo. Effetti dei COC su altri medicinali I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (es. ciclosporina) o diminuire (es. lamotrigina). Associazioni sconsigliate Modafinil: rischio di riduzione dell'efficacia contraccettiva durante il trattamento e per il ciclo successivo alla sospensione del trattamento. Associazioni da valutare In caso di trattamento a lungo termine con induttori degli enzimi epatici, viene raccomandato di aumentare la dose di steroidi contraccettivi. Se un dosaggio elevato di contraccettivo orale non è indicatoosembrainsoddisfacente oinaffidabile,peresempioincaso di irregolarità del ciclo, si deve raccomandare l’impiego di un altro metodo contraccettivo. Flunarizina: rischio di galattorrea a causa dell'aumentata sensibilità del tessuto mammario alla prolattina dovuta all'azione della flunarizina. La somministrazione di uncontraccettivoormonalecontenente etinilestradiolodeterminaun debole aumento della concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam), mentre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (es. teofillina, melatonina e tizanidina) e substrati del CYP2C19 (ad es. omeprazolo) possono aumentare considerevolmente. In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 oltre che un inibitore irreversibile di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Interazioni farmacodinamiche Durante gli studi clinici con pazienti trattati per le infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si sono verificati in maniera significativa aumenti delle transaminasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore dellanorma(ULN) piùfrequentementenelle donneche utilizzavanomedicinali contenenti etinilestradiolo come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvirosofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sonostati osservati aumenti delle ALT in donne che usavano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC (vedere paragrafo 4.3). Perciò, le utilizzatrici di BRILLEVE devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (esempiocontraccettivoconsoloprogestinicoometodi nonormonali) primadi iniziare laterapiacon questi regimi di associazione.i BRILLEVEpuòessere ripreso2settimane dopola fine del trattamento con questi regimi di associazione. Altre forme di interazione Esami di laboratorio L’impiego di contraccettivi orali può influenzare alcuni esami di laboratorio, tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazion

lipido/lipoproteiche,parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio. 4.6. Gravidanza e allattamento Gravidanza Il medicinale non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante l’utilizzo di BRILLEVE, bisogna interrompere il trattamento. Estesi studi epidemiologici nonhannorilevatoalcunaumentodel rischiodi malformazioni allanascita di bambini nati da donne che avevanofattousodi contraccettivi orali anteriormente alla gravidanza, né di effetti teratogenici in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali durante la gravidanza Il maggiorrischiodi tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di BRILLEVE (vedere paragrafo 4.2. e 4.4). Finora, nell'uso clinico, e diversamente dal dietilstilbestrolo, i risultati di numerosi studi epidemiologici consentono di considerare ridotto il rischio di malformazioni con estrogeni somministrati all'inizio della gravidanza, da soli o in associazione. Inoltre,i rischi relativi alladifferenziazione sessuale del feto(inparticolarefemminile), che sono stati descritti coni primi progestinici altamente androgenomimetici,nonpossonoessere estrapolati ai più recenti progestinici (come quelloimpiegatoinquestaspecialitàmedicinale),che sonomarcatamente meno, o per nulla, androgenomimetici. Di conseguenza la scoperta di una gravidanza in una paziente che assume un'associazione estroprogestinica non giustifica l'aborto. Allattamento L’allattamento al seno può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto essi possonoridurre laquantitàe modificare la composizione del latte materno. L’uso dei contraccettivi orali combinati deve perciòessere sconsigliatofinoal termine dell’allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/odei lorometabolitipossonoessereescrete nel latte ma non vi è prova che ciò danneggi la salute del bambino. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Nessuneffettosullacapacitàdi guidare e di usare macchinari sonostati osservati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali. 4.8. Effetti indesiderati Descrizione di alcune reazioni avverse Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosaedemboliapolmonare,e tale rischioè discussopiùdettagliatamente nel paragrafo 4.4. Effetti indesiderati che sono stati riportati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati L’uso dei contraccettivi ormonali combinati è stato associato con:  un aumentodel rischiodi neoplasiaintraepiteliale della cervice uterina e di carcinoma della cervice uterina  un aumento del rischio di una diagnosi di cancro al seno  un aumento del rischio di tumori epatici benigni (ad esempio iperplasia nodulare focale, adenoma epatico)

I contraccettivi orali combinati possono peggiorare una patologia preesistente alla cistifellea e possono accelerare lo sviluppo di questa malattia in donne precedentemente asintomatiche. Classificazione per sistemi e organi Comuni (> 1/100, < 1/10) Non Comuni (> 1/1.000 e < 1/100) Rari (> 1/10.000, < 1.000) Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Disturbi del metabolismoe della nutrizione Ritenzionedi fluidi Disturbi psichiatrici Stati depressivi, alterazione dell’umore Diminuzionedella libido Aumentodellalibido Patologie del sistema nervoso Mal di testa emicrania Patologie dell’occhio Intolleranzaallelentia contatto Patologie vascolari Tromboembolismo venoso(TEV), tromboembolismo arterioso(TEA) Patologie gastrointestinali Nausea,dolore addominale Vomito,diarrea Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Rash,orticaria Eritemanodoso, eritemamultiforme Patologie del sistema riproduttivoe della mammella Dolore al seno, tensione mammaria Ipertrofiadel seno Secrezione vaginale, secrezione mammaria Esami diagnostici Aumentodi peso Diminuzionedi peso Si è utilizzatoil termine più appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione. Sinonimi e condizioni collegate non sono nella lista, ma devono essere prese in considerazione. Nelle donne conangioedemaereditariogli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Vi è un incrementato rischio di tromboembolia venosa (TEV) per tutte le donne che usino un contraccettivoorale combinato. Per informazioni sulle differenze di rischio tra i contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.4). I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati:  Effetti indesiderati relativamente rari che però richiedono la sospensione del trattamento: o accidenti tromboembolici arteriosi (in particolare infarto miocardico, accidente cerebrovascolare); o accidenti tromboembolici venosi (flebite, embolia polmonare); o ipertensione, coronaropatia; o iperlipidemia (ipertrigliceridemia e/o ipercolesterolemia); o mastodinia grave, mastopatia benigna; o esacerbazione dell'epilessia; o adenoma epatico, ittero colestatico; o cloasma.  Effetti indesiderati piùcomuni che nonrichiedonoingenerelasospensionedel trattamento, ma per le quali si può considerare l'uso di un'associazione contraccettiva orale alternativa: o pesantezza alle gambe;

o emorragie intermestruali, oligomenorrea, amenorrea.  Raramente: o disturbi cutanei (acne, seborrea, ipertricosi, rash).  Altri effetti indesiderati: litiasi biliare.  Effetti alla sospensione del trattamento: amenorrea post-trattamento Quando si interrompe il trattamento si può osservare amenorrea con assenza di ovulazione (che si manifesta più frequentemente in donne con precedenti irregolarità del ciclo). In genere, questa si risolve spontaneamente.Se si protrae,primadi ogni ulteriore prescrizione,sonoconsigliabiliindagini sulla possibilità di disturbi ipofisari. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Nonsono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio. In questa circostanza possono presentarsi sintomiquali nausea,vomitoe, nelle donne, emorragia da sospensione. L’emorragia da sospensione puòverificarsi anche nelleragazze primadel menarca, se assumono accidentalmente il medicinale. Non vi sono antidoti ed un ulteriore eventuale trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoriafarmacoterapeutica: contraccettivi orali sistemici; Associazioni fisse estro-progestiniche. Codice ATC: G03AA10 L'effettocontraccettivodi BRILLEVEsi basa sull'interazione di diversi fattori,i piùimportanti dei quali si ritiene siano l'inibizione dell'ovulazione e le modificazioni del muco cervicale. I contraccettivi orali combinati agiscono mediante la soppressione delle gonadotropine. Benché il meccanismo primario di quest’azione è l’inibizione dell’ovulazione, altre alterazioni includono il cambiamento del muco cervicale (che aumenta la difficoltà dello sperma di entrare nell’utero) e il cambiamento dell’endometrio (che riduce la probabilità dell’impianto). Quando i contraccettivi orali combinati sono assunti costantemente e correttamente, la probabile percentuale di insuccessoè dello0,1%;comunque nellapraticacomune,lapercentuale di insuccesso per tutti i contraccettivi orali è del 5%. L’efficacia della maggior parte dei metodi contraccettivi dipende dal loro uso corretto. L’insuccesso del metodo è più probabile se sono dimenticate delle compresse dei contraccettivi orali combinati. I seguenti benefici di tipo non-contraccettivo correlati all’utilizzo dei contraccettivi orali combinati sonosupportati da studi epidemiologici che hannolargamenteutilizzatoformulazioni contenentidosi superiori a 35 mcg di etinilestradiolo o 50 mcg di mestranolo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche  Gestodene Assorbimento Il gestodene, somministrato oralmente, viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici di 4 ng/ml sono raggiunti circa dopo 1 ora dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è di circa il 99%. Distribuzione Il gestodene è legatoall’albumina sierica e alla globulina legante l’ormone sessuale (SHBG). Solo 1

2% della concentrazione totale è presente come steroide libero, circa il 50-70% è legato specificatamente alle SHBG. L’aumento delle SHBG, indotto dall’etinilestradiolo, influenza il rapportodi gestodene legatoalle proteinedel siero,causandounaumento della frazione legata alle SHBG e una diminuzione dellafrazione legataall’albumina. Il volume apparente di distribuzione del gestodene è di circa 0,7 l/kg. Metabolismo Il gestodene è completamente metabolizzato dalla nota via metabolica degli steroidi. La clearance metabolica dal siero è di circa 0,8 ml/min/kg. Quando il gestodene viene somministrato con etinilestradiolo, non sono stati trovati interazioni dirette. Eliminazione I livelli sierici del gestodene diminuiscono in due fasi. La fase terminale è caratterizzata da un’emivita di circa 12-15 ore. Il gestodene non è eliminato in forma modificata. I suoi metaboliti sono eliminati nelle feci e nell’urina in un rapporto di circa 6 a 4. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è circa 1 giorno. Condizioni allo Stato Stazionario La farmacocinetica del gestodene è influenzata dai livelli di SHBG, che aumentano di circa 3 volte quandoviene somministratoconl’etinilestradiolo.A seguitodell’assunzione giornaliera del farmaco i livelli sierici aumentano di circa quattro volte raggiungendo uno stato stazionario durante la seconda metà del ciclo di trattamento.  Etinilestradiolo Assorbimento L’etinilestradiolo,somministratooralmente,viene assorbito rapidamente e completamente. I livelli massimi serici, corrispondenti a 80 pg/ml, sono raggiunti entro 1-2 ore dopo l’assunzione. Durante l’assorbimentoedil primopassaggionel fegato,l’etinilestradioloè ulteriormente metabolizzato, con il risultato di una biodisponibilità orale media del 45% circa, con grandi variazioni individuali di circa 20-65%. Distribuzione L’etinilestradiolo è legato principalmente, ma non specificatamente, all’albumina sierica (circa il 98%) edinduce un aumentonellaconcentrazionesiericadelle SHBG. E’ stato riportato che il volume apparente di distribuzione è di circa 2,8-8,6 l/kg. Metabolismo L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante l’idrossilazione aromatica, ma vengono formati una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, questi sono presenti come metaboliti liberi e come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etinilestradiolo è tra 2,3-7 ml/min/kg. Eliminazione I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in due fasi caratterizzate da emivite di circa 1 ora e di circa 10-20 ore,rispettivamente.L’etinilestradiolononè eliminatoinformamodificata,i metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati nelle feci e nell’urina in rapporto di circa 4 a 6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. Condizioni allo Stato Stazionario In accordo con l’emivita variabile della fase di disposizione terminale dal siero e dall’assunzione giornaliera, lo stato stazionario dei livelli sierici di etinilestradiolo sono raggiunti dopo circa una settimana. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità a lungo termine con dosi ripetute per la valutazione di una possibile attività oncogenanonrivelanopotenzialitàtumorigenanel casodi usoterapeuticodel preparato nell'uomo. Si deve comunque tenere presenteche gli steroidisessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti. Gli studi di tossicitàanimale perlavalutazione delrischionell’uomosonostati eseguiti sia su ciascun componente del preparato, l’etinilestradiolo ed il gestodene, sia sulla loro associazione.

Studi di tossicità acuta non hanno indicato alcun rischio di effetti indesiderati acuti in casi di ingestione accidentale di multipli della dose contraccettiva giornaliera. Nessuneffettoche potrebbe indicare unrischioinaspettatoperl’uomoè stato osservato durante gli studi di tollerabilità sistemica dopo somministrazione ripetuta. Gli studi di embriotossicitàe teratogenicità dell’etinilestradiolo e la valutazione negli animali degli effetti dell’associazione sulla fertilità, lo sviluppo fetale, l’allattamento ed il comportamento riproduttivo della prole non hanno dato indicazione di un rischio di reazioni avverse nell’uomo a seguito dell’uso appropriato del prodotto. Studi in vitro e in vivo condotti con etinilestradiolo e gestodene non hanno evidenziato un potenziale mutageno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Calcio edetato disodico Magnesio stearato Povidone K-25 Amido di mais Lattosio monoidrato Acqua purificata Rivestimento della compressa Povidone 90 F Macrogol 6000 Talco Calcio Carbonato Saccarosio Cera di lignite Acqua purificata 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 36 mesi 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare il blister nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/Alluminio. Confezioni da 1x21 compresse rivestite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz SpA L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA)

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

“30 microgrammi + 75 microgrammi compresse rivestite ”21 compresse in blister PVC/Al

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25/07/2013

10. Data di revisione del testo