BRINSUPRI

1. Denominazione del medicinale

Brinsupri 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di brensocatib (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Compressa rotonda, grigia, con diametro di circa 9 mm, con impressa la scritta “25” su un lato e “BRE” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Brinsupri è indicato per il trattamento delle bronchiectasie non correlate alla fibrosi cistica (non-cystic fibrosis bronchiectasis, NCFB) in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con due o più esacerbazioni nei 12 mesi precedenti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 25 mg per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Dose saltata I pazienti che saltano una dose devono assumere la dose successiva al momento previsto il giorno successivo. I pazienti non devono raddoppiare la dose per compensare la dose dimenticata. Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica Nei pazienti con compromissione renale o epatica non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Brinsupri nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Per uso orale. Questo medicinale deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Infezioni fungine Negli studi clinici, le infezioni fungine, prevalentemente associate a Candida, indicative di immunosoppressione (cioè candidosi orale, candidosi esofagea, candidosi orofaringea, bronchite fungina) e casi isolati di infezioni da Aspergillus, sono state più frequenti con brensocatib 25 mg (1,5%) rispetto al placebo (1,1%). Pazienti immunocompromessi La sicurezza di brensocatib non è stata stabilita in pazienti immunocompromessi. Si raccomanda cautela quando si usa brensocatib in pazienti con neutropenia da moderata a severa (conta assoluta dei neutrofili ([absolute neutrophil count, ANC] < 1 000/mm3 ). Vaccinazioni L’uso concomitante di brensocatib con vaccini vivi attenuati non è stato valutato. L’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato nei pazienti che ricevono brensocatib. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Gli studi in vitro sono inconcludenti riguardo a una potenziale induzione di CYP2B6 e CYP3A4 da parte di brensocatib (vedere paragrafo 5.2). Un’induzione in vivo non può essere esclusa. La co-somministrazione con substrati del CYP3A4 utilizzati nelle bronchiectasie (ad es. corticosteroidi inalatori, antibiotici macrolidi o broncodilatatori inalatori quali salmeterolo o vilanterolo) può portare a concentrazioni plasmatiche ridotte e a un effetto terapeutico ridotto. Se l’efficacia è ridotta, si può prendere in considerazione una modifica del trattamento concomitante. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di brensocatib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Brinsupri non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento Non è noto se brensocatib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili negli animali suggeriscono l’escrezione di brensocatib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con brensocatib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brinsupri non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono cefalea (9,2%), ipercheratosi (5,9%), dermatite (4,2%), eruzione cutanea (4,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (3,9%) e cute secca (3,0%). Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di brensocatib è stata valutata nella popolazione aggregata valutabile ai fini della sicurezza di due studi clinici controllati verso placebo, ASPEN e WILLOW, comprendenti 1 326 pazienti adulti e 41 pazienti adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni con NCFB, che avevano ricevuto almeno una dose di brensocatib per un massimo di 52 settimane. La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Infezione delle vie respiratorie superiori Gastroenterite Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Patologia gengivale Malattia periodontale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ipercheratosi* Eruzione cutanea Cute secca Dermatite Esfoliazione cutanea Alopeci

5 * Vedere sotto, “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipercheratosi Nella popolazione aggregata valutabile ai fini della sicurezza, l’ipercheratosi (comprendente lesione cutanea, cheratosi pilare, eruzione esfoliativa e cheratosi seborroica) è stata segnalata più frequentemente con brensocatib 25 mg rispetto al placebo (5,9% vs 3,1%). Tutti gli eventi erano di entità lieve o moderata. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con NCFB si basa su 41 soggetti esposti a brensocatib nello studio di fase 3 ASPEN di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza in questi adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi fino a 120 mg, somministrate come dose singola, non hanno evidenziato effetti tossici correlati alla dose. Per il sovradosaggio di brensocatib non esiste alcun trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con misure di supporto e con un adeguato monitoraggio, secondo necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata; codice ATC: non ancora assegnato. Meccanismo d’azione Brensocatib è un inibitore competitivo e reversibile della dipeptidil-peptidasi 1 (DPP1). La DPP1 attiva le serina proteasi proinfiammatorie dei neutrofili (neutrophil serine proteases, NSP) durante la maturazione dei neutrofili nel midollo osseo. Brensocatib riduce l’attività delle NSP coinvolte nella patogenesi delle bronchiectasie, incluse elastasi neutrofila, catepsina G e proteinasi 3. Effetti farmacodinamici Con dosi 5 volte superiori rispetto alla dose massima giornaliera raccomandata di brensocatib, non sono stati osservati effetti sul prolungamento del QTc. Efficacia clinica L’efficacia di brensocatib è stata valutata in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, multicentrico, multinazionale (ASPEN) su un totale di 1 721 pazienti di età pari o superiore ai 12 anni affetti da NCFB (1 680 adulti e 41 adolescenti).

Tutti i pazienti sono stati randomizzati a una delle due dosi di brensocatib (25 mg: n = 575; 10 mg: n = 583) o al placebo (n = 563), somministrati una volta al giorno per 52 settimane. Tutti i pazienti adulti arruolati avevano una storia di NCFB confermata tramite tomografia computerizzata del torace, con almeno 2 esacerbazioni polmonari documentate prima dello screening nei 12 mesi precedenti. I pazienti adolescenti avevano presentato almeno una esacerbazione polmonare nei 12 mesi precedenti. Un’esacerbazione qualificante è stata definita dalla necessità di un ciclo di antibiotici sistemici prescritto dal medico per i segni e i sintomi di un’infezione respiratoria. I dati demografici e le caratteristiche al basale nello studio ASPEN sono riportati nella Tabella 2. Tabella 2: Dati demografici e caratteristiche al basale dei pazienti nello studio ASPEN ASPEN (N = 1 721) Età (anni), media (DS) 60 (16) Sesso femminile n (%) 1 107 (64) Bianchi n (%) 1 266 (74) Neri o afroamericani n (%) 10 (1) Asiatici n (%) 191 (11) Ispanici o latinoamericani n (%) 511 (30) ≥ 3 PEx nei 12 mesi precedenti n (%) 502 (29) Ex fumatori n (%) 510 (30) ppFEV1 post-broncodilatatore, media (DS) 74 (23) Espettorato positivo per Pseudomonas aeruginosa n (%) 607 (35) Terapia cronica con macrolidi n (%) 329 (19) N = numero di pazienti nel set di analisi intent-to-treat; n = numero di pazienti; PEx = esacerbazioni polmonari (pulmonary exacerbations); pp = percentuale prevista; FEV1 = volume espiratorio forzato (forced expiratory volume) in 1 secondo; DS = deviazione standard Esacerbazioni L’endpoint primario di efficacia nello studio ASPEN è stato il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari (PEx) durante il periodo di trattamento di 52 settimane. Le esacerbazioni polmonari sono state definite come peggioramento di 3 o più sintomi maggiori nell’arco di 48 ore, con aumento della tosse, del volume dell’espettorato, della purulenza dell’espettorato o aumento della dispnea o riduzione della tolleranza all’esercizio fisico e affaticamento e/o malessere ed emottisi, con conseguente decisione del professionista sanitario di prescrivere antibiotici sistemici. Le esacerbazioni polmonari sono state considerate severe se richiedevano un trattamento con antibiotici endovenosi e/o portavano al ricovero ospedaliero. Nello studio ASPEN, il trattamento con 25 mg di brensocatib in pazienti con NCFB ha portato a riduzioni significative del tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari rispetto al placebo. I risultati principali sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Endpoint delle esacerbazioni nell’arco di 52 settimane nello studio ASPEN Brensocatib 25 mg (N = 575) Placebo (N = 563) Tasso annualizzato di PEx 1,04 1,29 Rate ratio (IC 95%): 0,81 (0,69; 0,94) Tempo mediano alla prima PEx (settimane) 50,71 36,71 Rapporto di rischio (IC 95%): 0,83 (0,70; 0,97) Percentuale di pazienti senza esacerbazioni alla settimana 52 (%) 48,5 40,3 Odds ratio (IC 95%): 1,40 (1,10; 1,79) Funzionalità polmonare La variazione rispetto al basale del FEV1 post-broncodilatatore è stata valutata come endpoint secondario. Una dose di brensocatib da 25 mg ha ridotto significativamente il declino del FEV1 rispetto al placebo alla settimana 52 (differenza della media dei minimi quadrati 38; IC 95%: 11; 65 (Figura 1). Figura 1: Variazione della media LS (ES) rispetto al basale del FEV1 post-broncodilatatore (mL) nel tempo Popolazione pediatrica (adolescenti) Nello studio cardine di 52 settimane, 41 adolescenti (da 12 a < 18 anni) sono stati randomizzati a brensocatib 25 mg una volta al giorno, brensocatib 10 mg una volta al giorno o placebo. Il sottogruppo degli adolescenti era piccolo e lo studio non aveva la potenza per dimostrare l’efficacia negli adolescenti; gli intervalli di confidenza erano ampi e i risultati sono inconcludenti. Con 25 mg di brensocatib è stata osservata una tendenza verso meno esacerbazioni polmonari e variazioni positive del FEV1 post-broncodilatatore rispetto al placebo. I dati sulla sicurezza e sulla farmacocinetica negli adolescenti sono stati in genere coerenti con quelli degli adulti (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Brinsupri in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la NCFB (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Settimana Variazione della media dei minimi quadrati rispetto al basale del FEV 1 (mL)

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità orale assoluta di brensocatib non è stata studiata negli esseri umani. Brensocatib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. Il Tmax per le compresse è di circa 1 ora nei pazienti. L’assorbimento orale di brensocatib non viene modificato dall’assunzione di cibo. La co-somministrazione con un pasto ricco di grassi ha differito il tempo al raggiungimento del picco della concentrazione di 0,75 ore, ma l’entità dell’assorbimento di brensocatib è rimasta invariata. Distribuzione Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 126-138 L (CV: 22,4-23,3%) nei pazienti adulti e 71,3-83,6 L (CV: 19,9-26,3%) negli adolescenti con NCFB. Il legame di brensocatib alla proteine plasmatiche umane è stato dell’82,2%-87,2%. Biotrasformazione Brensocatib viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A. Brensocatib è stato responsabile del 16,2% della radioattività plasmatica totale. Nel plasma è stato riscontrato solo un metabolita circolante principale, il tiocianato. Il tiocianato è una sostanza endogena e i dati clinici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di tiocianato non venivano modificate e rimanevano comprese nell’intervallo normale durante il trattamento con brensocatib. Interazioni Studi in vitro Enzimi del CYP450 Brensocatib è un substrato del CYP3A. Brensocatib non inibisce CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Gli studi in vitro sono inconcludenti riguardo a una potenziale induzione di CYP2B6 e CYP3A4 da parte di brensocatib. Un’induzione in vivo non può essere esclusa. Sistemi trasportatori Brensocatib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). Brensocatib non è un substrato di MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2. Brensocatib non è un inibitore di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K. Effetti di brensocatib su altri medicinali I dati in vitro e le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che è improbabile che brensocatib inibisca o induca significativamente l’attività degli isoenzimi CYP o dei trasportatori farmacologici a livelli di dose clinicamente rilevanti. Tuttavia, gli studi in vitro sono stati inconcludenti riguardo a una potenziale induzione di CYP2B6 e CYP3A4 da parte di brensocatib, e un’induzione in vivo non può essere esclusa. Effetti di altri medicinali su brensocatib L’AUC e la Cmax di brensocatib sono aumentate del 55% e 68% con un inibitore potente del CYP3A (ad es. claritromicina) e del 32% e 53% con un inibitore potente della P-gp (ad es. verapamil), ma sono diminuite del 33% e 15% con un induttore potente del CYP3A (ad es. rifampicina). Cmax e AUC sono rimaste invariate con un inibitore potente della pompa protonica (ad es. esomeprazolo). L’effetto dell’interazione sull’esposizione sistemica a brensocatib non è clinicamente rilevante.

Eliminazione Dopo una singola dose orale di brensocatib radiomarcato, il 54,2% della dose è stato escreto nelle urine e il 28,3% nelle feci, e la maggior parte della radioattività è stata escreta entro 72 ore. La percentuale di brensocatib invariato nelle urine e nelle feci è stata, rispettivamente, del 22,8% e 2,41% della dose. L’emivita terminale è stata di 32,6-39,6 ore (CV: 26,6-33,0%) nei pazienti adulti e 26,9-27,8 ore (CV: 26,8-37,3%) nei pazienti adolescenti. Linearità/Non linearità Brensocatib presenta una farmacocinetica lineare e indipendente dal tempo, con variabilità intra e interindividuale bassa o moderata, in un intervallo di dose di 5-120 mg dopo somministrazione singola e in un intervallo di dose di 10-40 mg dopo somministrazione una volta al giorno. L’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati aggregati ottenuti in 11 studi clinici in soggetti sani (n = 291) e pazienti con NCFB (n = 783) ha mostrato che la farmacocinetica di brensocatib può essere descritta adeguatamente con un modello bicompartimentale con assorbimento orale di primo ordine. Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche Tra l’esposizione a brensocatib (AUC) e l’efficacia clinica (cioè declino della funzionalità polmonare misurata come FEV1) sono state osservate relazioni esposizione-risposta. Con 25 mg, > 99% dei pazienti con NCFB nello studio ASPEN ha raggiunto una soglia AUC associata a un miglioramento clinicamente rilevante del FEV1. Non sono state osservate relazioni esposizione-risposta per la comparsa di malattia periodontale o polmonite. È stata osservata una relazione tra l’esposizione a brensocatib (AUC) e l’ipercheratosi (lieve e moderata). Tuttavia, la probabilità prevista di ipercheratosi lieve o moderata con 25 mg di brensocatib era bassa (3,01% negli adulti e 3,36% negli adolescenti). Popolazioni particolari L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo dell’età (intervallo: da 12 a 85 anni), del sesso, dell’etnia o del peso corporeo (intervallo: da 32 a 155 kg) sulla farmacocinetica di brensocatib. Popolazione pediatrica In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, non vi sono state differenze clinicamente rilevanti correlate all’età nella farmacocinetica di brensocatib tra adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni. Brensocatib non è stato studiato in bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (punteggio di Child-Pugh compreso tra 5 e 12), la clearance di brensocatib dopo una singola dose è stata paragonabile a quella dei soggetti sani. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale In soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina ≥ 15 mL/min/1,73 m2 senza necessità di dialisi), la clearance di brensocatib dopo una singola dose è stata paragonabile a quella dei soggetti sani. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi preclinici sono stat

10 osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Tossicità generale In uno studio di 6 mesi condotto nel ratto, sono state osservate alterazioni microscopiche nel rene (tubuli basofili nella midollare esterna) e nel polmone (infiltrazione neutrofila perivascolare e accumulo di macrofagi vacuolizzati compatibile con fosfolipidi) con dosi di 50 mg/kg/giorno. La dose senza effetto avverso osservabile è stata considerata pari a 9 mg/kg/giorno (AUC 20 volte superiore rispetto alla dose umana massima raccomandata [maximum recommended human dose, MRHD]). In uno studio di 9 mesi condotto nel cane, non sono stati osservati effetti avversi con qualsiasi dose (AUC 5 volte superiore rispetto alla MRHD). In uno studio precedente di 6 mesi condotto nel cane, la somministrazione of brensocatib a dosi di 50 mg/kg/giorno ha portato a malattia periodontale, con conseguente termine precoce dello studio in questo gruppo. Con ≥ 8 mg/kg/giorno si sono ottenuti risultati microscopici dose-dipendenti nel testicolo (degenerazione e atrofia dei tubuli seminiferi), nell’epididimo (numero ridotto di spermatozoi e detriti cellulari) e nel polmone (accumulo di macrofagi vacuolizzati compatibile con fosfolipidi). Con 50 mg/kg/giorno, si sono ottenuti ulteriori risultati microscopici nel rene (rigenerazione tubulare) e nel tessuto linfoide (linfonodi ascellari, mandibolari e mesenterici, tessuto linfoide intestinale e milza), come indicato dall’accumulo di macrofagi vacuolizzati. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale condotto nel ratto, dopo trattamento con brensocatib da 2 settimane prima dell’accoppiamento, durante l’accoppiamento e fino alla fine della fase principale dell’organogenesi embrionale, si sono osservate malformazioni minori reversibili, come scapola alata e coste ondulate, con un’esposizione plasmatica (AUC) 128 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD. Con un’AUC ≥ 42 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD, vi è stata un’incidenza aumentata di variazioni scheletriche (malposizionamento del cingolo pelvico e coste soprannumerarie rudimentali intere e/o corte nelle regioni cervicale e toracolombare) e differenze nell’ossificazione. La dose priva di effetto in termini di tossicità dello sviluppo era con un’AUC 3 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD. In uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto nel coniglio, il trattamento con brensocatib durante l’impianto e la fase principale dell’organogenesi ha indotto tossicità materna (riduzione dell’aumento del peso corporeo e del consumo di cibo) con un’AUC ≥ 5 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD. Con un’AUC 20 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD, non sono stati riscontrati effetti avversi sullo sviluppo. In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale condotto in ratti trattati dal giorno 6 di gestazione fino al giorno 20 di allattamento, non sono stati osservati effetti avversi con qualsiasi dose (AUC fino a 17 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla MRHD). Brensocatib è stato riscontrato nei cuccioli, il che suggerisce che i cuccioli maschi e femmine erano stati probabilmente esposti attraverso il latte materno durante l’allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Calcio idrogeno fosfato diidrato Sodio amido glicolato Silice colloidale idrata Glicerolo dibeenat

Film di rivestimento Poli(vinil alcool) Titanio diossido (E 171) Macrogol 4000 (MW 3350) Talco Ossido di ferro nero (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in pellicola di alluminio PVC/PCTFE contenente 14 compresse rivestite con film. Confezione da 28 compresse (2 blister da 14 compresse ciascuno) in una scatola.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Insmed Netherlands B.V. Stadsplateau 7 3521 AZ Utrecht Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Patheon France 40 Boulevard De Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Obbligo di condurre attività post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Studio di sicurezza non-interventistico post-autorizzativo (PASS): Valutazione della sicurezza a lungo termine in pazienti trattati con Brinsupri nel contesto del mondo reale. Q4 2034