BRONCHITOL

1. Denominazione del medicinale

Bronchitol 40 mg polvere per inalazione, capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di mannitolo. La dose media somministrata per capsula è 32,2 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsule rigide. Capsule rigide trasparenti incolori contrassegnate con ‘PXS 40 mg’ e contenenti polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bronchitol è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC) negli adulti a partire dai 18 anni di età come terapia aggiuntiva al migliore standard terapeutico.

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia Valutazione della dose iniziale Prima di iniziare il trattamento con Bronchitol, per tutti i pazienti si deve valutare l’iperreattività bronchiale al mannitolo durante la somministrazione della dose iniziale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dose iniziale di Bronchitol per il paziente deve essere utilizzata sotto la supervisione e il monitoraggio di un medico esperto o di altro personale sanitario adeguatamente addestrato e preparato ad eseguire la spirometria, monitorare la saturazione dell'ossigeno (SpO2) e gestire broncospasmi acuti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) compreso un appropriato utilizzo delle apparecchiature di rianimazione. Il paziente deve essere pretrattato con un broncodilatatore 5-15 minuti prima della dose iniziale, ma dopo la misurazione del FEV1 e della SpO2 (saturazione dell'ossigeno nel sangue) al basale. Tutte le misurazioni del FEV1 e il monitoraggio della SpO2 devono essere eseguiti 60 secondi dopo l’inalazione della dose. È importante istruire il paziente in merito alla tecnica corretta per l’utilizzo dell’inalatore durante la valutazione della dose iniziale. La valutazione della dose iniziale deve essere eseguita secondo le seguenti fasi: Fase 1: I valori del FEV1 e della SpO2 al basale sono misurati prima della dose iniziale Fase 2: Il paziente inala 40 mg (1 capsula da 40 mg) e si monitora la SpO2 Fase 3: Il paziente inala 80 mg (2 capsule da 40 mg) e si monitora la SpO2 Fase 4: Il paziente inala 120 mg (3 capsule da 40 mg), si misura il FEV1 e si monitora la SpO2 Fase 5: Il paziente inala 160 mg (4 capsule da 40 mg), si misura il FEV1 e si monitora la SpO2 Fase 6: Si misura il FEV1 del paziente 15 minuti dopo la dose iniziale.

I pazienti con asma possono manifestare broncospasmo lieve temporaneo reversibile dopo la valutazione della dose iniziale e pertanto tutti i pazienti devono essere monitorati finché il valore del FEV1 ritorna ai livelli del basale. Regime di dose terapeutica Il regime di dose terapeutica non deve essere prescritto fino a quando non è stata effettuata la valutazione della dose iniziale. Il paziente deve completare e superare la valutazione della dose iniziale prima di iniziare il trattamento con Bronchitol. Il broncodilatatore deve essere somministrato 5-15 minuti prima di ciascuna dose di Bronchitol. La dose raccomandata di Bronchitol è 400 mg due volte al giorno. Questo comporta l’inalazione del contenuto di dieci capsule con il dispositivo inalatore due volte al giorno. Le dosi devono essere assunte al mattino e alla sera e l'ultima dose serale deve essere assunta 2-3 ore prima di andare a letto. Per i pazienti che ricevono diverse terapie respiratorie, si raccomanda il seguente ordine: 1. Broncodilatatore 2. Bronchitol 3. Fisioterapia/esercizio fisico 4. Dornase alfa (se del caso) 5. Antibiotici inalati (se del caso) Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥65 anni) Non vi sono dati sufficienti per questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro l’aggiustamento della dose. Compromissione renale o epatica Bronchitol non è stato formalmente studiato nei pazienti con funzionalità renale ed epatica compromessa. I dati disponibili degli studi DPM-CF-301 e 302 indicano che non sono necessari aggiustamenti della dose per queste popolazioni di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini di età inferiore a 6 anni non è stata ancora stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Bronchitol è somministrato tramite inalazione orale utilizzando l’inalatore fornito nella confezione. Non deve essere somministrato in altro modo o utilizzando un altro inalatore. Le capsule non devono essere ingerite. Ogni capsula deve essere caricata nel dispositivo separatamente. Il contenuto delle capsule deve essere inalato con il dispositivo inalatore con uno o due respiri. Dopo l’inalazione, ogni capsula vuota deve essere eliminata prima di inserire la capsula successiva nel dispositivo inalatore con il minor ritardo possibile tra le capsule. Il dispositivo inalatore deve essere sostituito dopo una settimana di utilizzo. Se l’inalatore necessita di essere pulito, assicurarsi che il dispositivo sia vuoto, poi lavarlo con acqua calda e prima di riutilizzarlo asciugarlo completamente all’aria.

Istruzioni dettagliate sull’utilizzo dell’inalatore sono fornite nel foglio illustrativo per il paziente. Si deve raccomandare ai pazienti di leggerle attentamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo. Iperreattività bronchiale al mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Iperreattività al mannitolo I pazienti devono essere monitorati per iperreattività bronchiale al mannitolo inalato durante la valutazione della dose iniziale prima di iniziare la dose terapeutica di Bronchitol. Se il paziente non è in grado di eseguire la spirometria o completare la valutazione della dose iniziale, il Bronchitol non deve essere prescritto. Ai pazienti iperreattivi non dovrebbe essere prescritta la dose terapeutica di Bronchitol (vedere il paragrafo 4.3).Vanno applicate le normali precauzioni per quanto riguarda il monitoraggio della iperreattività bronchiale (vedere il paragrafo 4.2). Un paziente viene considerato iperreattivo al mannitolo inalato e non gli si deve quindi prescrivere la dose terapeutica, se si verifica una qualsiasi delle seguenti situazioni durante la valutazione della dose iniziale: - Riduzione ≥ 10% dal basale nella SpO2 in qualsiasi momento della valutazione; - La riduzione del FEV1 dal basale è ≥ 20% alla dose cumulativa di 240 mg; - Il FEV1 è calato con valore 20- < 50% (dal basale) al termine della valutazione e non ritorna a < 20% entro 15 minuti; - Il FEV1 si è ridotto con valore ≥ 50% (dal basale) al termine della valutazione. Se si sospetta una reazione di iperreattività indotta dalla terapia, si deve interrompere la somministrazione di Bronchitol. Tutti i pazienti devono essere monitorati fino a che il FEV1 non ritorna ai livelli basali.. Broncospasmo In seguito all’inalazione del medicinale può manifestarsi broncospasmo di cui esistono segnalazioni negli studi clinici per Bronchitol, anche in pazienti che non erano iperreattivi alla dose iniziale di mannitolo inalato (vedere paragrafo 4.8). Il broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico. Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un controllo formale dopo circa sei settimane di trattamento con Bronchitol per valutare i segni e i sintomi indicativi di broncospasmo indotto dalla sostanza attiva. La valutazione della dose iniziale descritta nel paragrafo 4.2 deve essere ripetuta in caso di dubbio. Asma La sicurezza/efficacia del Bronchitol nei pazienti con asma non è stata formalmente studiata. I pazienti con asma devono essere attentamente monitorati riguardo a un eventuale peggioramento dei segni e dei sintomi dell'asma dopo la dose iniziale di Bronchitol. Occorre raccomandare ai pazienti di informare il medico riguardo a segni e sintomi di peggioramento dell’asma durante il trattamento. Se esiste evidenza di broncospasmo indotto dalla terapia, il medico deve valutare attentamente se i benefici della prosecuzione del trattamento con Bronchitol superino i rischi per il paziente. I

5 broncospasmo deve essere trattato con un broncodilatatore o secondo quanto previsto in ambito medico. Emottisi Negli studi clinici vi sono state segnalazioni frequenti di emottisi associata a Bronchitol. Bronchitol non è stato studiato nei pazienti con episodi significativi di emottisi (> 60 ml) nei tre mesi precedenti. Di conseguenza, questi pazienti devono essere attentamente monitorati e Bronchitol non deve essere prescritto in caso di emottisi massiva. Si considera emottisi massiva/grave: • sanguinamento acuto ≥ 240 ml in un periodo di 24 ore • sanguinamento ricorrente ≥ 100 ml/giorno per diversi giorni La ripresa o l’interruzione della terapia con Bronchitol in seguito a episodi lievi di emottisi devono essere effettuate sulla base di una valutazione clinica. Tosse Le segnalazioni di tosse con l'uso di Bronchitol negli studi clinici sono comuni (vedere paragrafo 4.8). La tosse produttiva contribuisce positivamente alla rimozione dell’espettorato. Ai pazienti deve essere insegnata la tecnica corretta di utilizzo dell’inalatore durante il trattamento e deve essere raccomandato di segnalare al medico eventuali episodi di tosse persistente correlati all’assunzione di Bronchitol. Funzionalità polmonare compromessa La sicurezza e l’efficacia non sono state dimostrate nei pazienti con un valore di FEV1 inferiore al 30% del predetto (vedere paragrafo 5.1). L’utilizzo di Bronchitol non è raccomandato in questi pazienti. Bronchiectasie non correlate a FC L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite nei pazienti con bronchiectasie non correlate a FC. Pertanto, il trattamento con Bronchitol non è raccomandato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia, Bronchitol è stato utilizzato negli studi clinici unitamente alle terapie standard per la fibrosi cistica, quali mucolitici, antibiotici (compresi tobramicina e sodio colistimetato), broncodilatatori, enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi inalati e sistemici e analgesici. Non esiste alcun dato sull'uso concomitante di soluzione fisiologica ipertonica e Bronchitol, poiché è stato escluso dagli studi della Fase 3.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Esistono dati limitati derivanti dall’utilizzo del mannitolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli effetti di una possibile reazione iperreattiva sulla madre e/o sul feto non sono noti, si deve esercitare cautela nel prescrivere Bronchitol alle donne in gravidanza. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’impiego di Bronchitol durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se il mannitolo viene escreto con il latte materno. L’escrezione del mannitolo nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere un rischio per i neonati. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere la terapia con Bronchitol considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con Bronchitol per la donna.

Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il mannitolo. Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi sul mannitolo somministrato per via orale indicano che non vi sono effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Bronchitol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di Bronchitol è stato valutato in studi clinici eseguiti su oltre 1200 pazienti. (vedere tabella 1). Valutazione della dose iniziale La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è la tosse (2,9% dei pazienti), (vedere paragrafo 4.4). La reazione avversa più importante associata all’uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale è il broncospasmo (vedere paragrafo 4.4). Regime di dose terapeutica La reazione avversa più frequentemente osservata associata all’utilizzo di Bronchitol è la tosse (vedere paragrafo 4.4). Questa reazione è stata osservata nell’8,3% dei pazienti rispetto al 4,0% dei pazienti nel braccio di controllo. È stata altresì frequentemente segnalata la tosse con conseguente cessazione del trattamento ed è stata osservata nel 4,0% dei pazienti nel braccio di trattamento con Bronchitol. La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol è l’emottisi. La percentuale di pazienti che ha manifestato emottisi come reazione avversa è stata pari al 7,3%, al 3,3% e al 3,4% nel braccio del Bronchitol per gli studi 301, 302 e 303, rispettivamente contro il 3,4%, 0% e il 5,6% nei bracci di controllo. La percentuale di pazienti che ha manifestato emottisi, compresa quella durante l'esacerbazione, è stata del 7,0% nel braccio del mannitolo e del 7,7% nel braccio di controllo (vedere paragrafo 4.4). Tabella con elenco delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza di Bronchitol è basato sui dati di sicurezza degli studi clinici della Fase III (tra cui i dati di valutazione della dose iniziale). Le frequenze sono definite nel seguente modo: Molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (da ≥ 1/100.000 a < 1/10.000); non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse con Bronchitol negli studi della Fase 3 (valutazione dose iniziale e/o fase di trattamento) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Non comune Portatore di malattia batterica, bronchite, broncopolmonite, infezione polmonare, candidosi orale, faringite, infezione stafilococcica, infezione delle vie respiratorie superiori Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune diminuzione dell’appetito, diabete correlato a FC, disidratazione Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia iniziale, pensieri morbosi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiro Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Dolore all’Orecchio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse, emottisi, dolore orofaringeo, sibilo Non comune Tosse produttiva, irritazione alla gola, asma, broncospasmo, volume espiratorio forzato ridotto, rinorrea, dispnea, disfonia, iperventilazione, patologia ostruttiva delle vie aeree, congestione delle vie respiratorie, alterazione del colore dell'espettorato, ipossia Patologie gastrointestinali Comune Vomito causato dalla tosse, vomito Non comune Nausea, diarrea, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, glossodinia, conati di vomito, stomatite, dolore all’addome superiore, stomatite aftosa, odinofagia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Acne, sudore freddo, prurito, eruzione cutanea, esantema pruriginoso Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore muscolo-scheletrico al torace, artralgia, dolore alla schiena, rigidità delle articolazioni, dolore muscolo-scheletrico Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Disturbo aggravato, disturbo al torace Non comune Piressia, stanchezza, malattia similinfluenzale, dolore per ernia, malessere, dolore al torace Esami diagnostici Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata, batteri o esito positivo dell’esame dell’espettorato per la presenza di funghi, Le reazioni avverse che si sono manifestate solo nella valutazione della dose iniziale (MTT) sono disidratazione, diminuzione del volume espiratorio forzato, ipossia, diarrea, dolore addominale superiore, stomatite aftosa, odinofagia, dolore toracico e incremento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Descrizione di una selezione di condizioni avverse Ventisette (7,1%) su 378 pazienti sottoposti al test di tolleranza al mannitolo (MTT) nello studio 301, 18 (5,3%) su 341 pazienti nello studio 302 e 25 (5,1%) su 486 pazienti nello studio 303 hanno riportato positività al MTT. Nello studio 301, in generale le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il MTT sono state tosse in 20 (5,3%) soggetti, sibilo/broncospasmo in sette (1,9%) soggetti e disturbo al torace in 6 (1,6%) soggetti. Nello studio 302 la reazione avversa più frequentemente riportata nel corso del MTT è stata la tosse in sette pazienti (2,1%) e anche nello studio 303 la reazione avversa più frequentemente riportata nel corso del MTT è stata la tosse in otto pazienti (1,6%). Popolazione pediatrica (età compresa tra 6 e 17 anni) La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti. Dose iniziale (età compresa tra 6 e 17 anni) La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’uso di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è la tosse (4,8% dei pazienti). La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol durante la valutazione della dose iniziale nella popolazione pediatrica è il broncospasmo. Regime di dose terapeutica (età compresa tra 6 e 17 anni) La reazione avversa più frequentemente osservata in relazione all’uso di Bronchitol è la tosse. Questa reazione è stata osservata nel 7,8% dei pazienti rispetto al 3,8% dei pazienti nel braccio di controllo. La reazione avversa più importante associata all’impiego di Bronchitol è l’emottisi. Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse con Bronchitol negli studi della Fase 3 (valutazione della dose iniziale e/o fase di trattamento) – popolazione pediatrica (dai 6 ai 17 anni di età). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia iniziale Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiri Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Dolore all’orecchio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse, disturbo aggravato, emottisi, dolore orofaringeo, disturbo al torace, sibilo, asma, tosse produttiva Non comune Bronchite, broncopolmonite, disfonia, iperventilazione, espettorato scolorito, irritazione alla gola, faringite, infezione delle vie aeree superiori, broncospasmo, dispnea, dolore al torace Patologie gastrointestinali Comune Vomito, vomito causato dalla tosse Non comune Nausea, odinofagia, conato di vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Prurito, eruzione cutanea pruriginosa Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore muscolo-scheletrico Patologie renali e urinarie Non comune Incontinenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Piressia Esami diagnostici Comune Batteri nell’espettorato Le reazioni avverse che si sono manifestate solo nella valutazione della dose iniziale (MTT) sono spasmo bronchiale, dolore toracico, odinofagia e vomito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Le persone predisposte possono soffrire di broncocostrizione in caso di inalazione di sovradosaggio. Se si manifesta tosse eccessiva e broncocostrizione, deve essere somministrato un beta2-agonista e ossigeno, se necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: prodotti per la tosse e il raffreddore, mucolitici. Codice ATC:R05CB16 Meccanismo d’azione Bronchitol è un medicinale iperosmotico inalato. Anche se l'esatto meccanismo d'azione non è noto, il mannitolo inalato modifica le proprietà viscoelastiche del muco, aumenta l’idratazione dello strato di liquido periciliare e contribuisce a una maggiore rimozione del muco delle secrezioni trattenute attraverso l’attività mucociliare. La tosse produttiva può contribuire alla rimozione dell’espettorato. Effetti farmacodinamici Nella popolazione ITT di uno studio in aperto dose-risposta, il DPM-CF-202, la variazione percentuale media (SD) del FEV1 per la dose da 400 mg è stata di 8,75 (SD: 12,4) e -1,569 (SD: 9,0) per la dose da 40 mg (p < 0,0001). Efficacia e sicurezza clinica Sono stati eseguiti tre studi interventistici, di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, a bracci paralleli, controllati, della durata di 26 settimane (DPM-CF-301, DPM-CF-302 e DPM-CF-303) in cui 324 (DPM-CF-301) e 318 (DPM-CF-302) pazienti a partire dai 6 anni di età sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 alla dose di mannitolo inalato da 400 mg due volte al giorno o al controllo (50 mg di mannitolo inalato due volte al giorno). Nel terzo studio (DPM-CF-303) sono stati randomizzati 423 pazienti adulti in un rapporto 1:1 alla dose di mannitolo inalato da 400 mg al giorno o al controllo. Ventisette (7%) su 378 pazienti che sono stati sottoposti al test di tolleranza al mannitolo (MTT) nello studio 301, 18 (5,3%) su 341 pazienti nello studio 302 e 25 su 486 pazienti (5,1%) hanno riscontrato positività al MTT, definita come: 1) una riduzione del FEV1 > 20% dal basale al punto medio (fase 4), o 2) una riduzione dal basale > 20% al termine del test che non è ritornata al valore < 20% entro 15 minuti o 3) una riduzione di FEV1 > 50% dal basale al termine del test (fase 6) o 4) una riduzione della Sp02 a valore < 89% durante la procedura. Un ulteriore 2,84% (n=34) di pazienti dei tre studi presentavano MTT incompleto e non sono stati randomizzati. La percentuale media (SD) di FEV1 al basale predetta nello studio DPM-CF-301 (popolazione di sicurezza, N= 295) era di 62,4 (SD:16,45) e 61,4 (SD:16,13) nei gruppi del mannitolo e del controllo rispettivamente. Queste cifre per lo studio DPM-CF-302 (N=305) sono le seguenti: 65,24 (SD:13,90) e 64,35 (SD:15,29). Nello studio DPM-CF-303 (N=423) la percentuale di FEV1 al basale predetta era di 63,17 (SD: 15,15) e 62,98 (SD: 13,65). Nello studio DPM-CF-301 il 64,4% della popolazione di pazienti erano adulti mentre nello studio DPM-CF-302 questo valore era del 49,5%. Lo studio DPM-CF-303 ha coinvolto esclusivamente pazienti adulti. Il 55% dei pazienti nello studio DPM-CF301 aveva ricevuto rhDNase, mentre nello studio DPM-CF-302 la percentuale era del 75% e nello studio DPM-CF-303 era del 67,6%. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto antibiotici inalati è stata del 55% nello studio DPM-CF-301, del 56% nello studio DPM-CF-302 e del 52% nello studi

DPM-CF-303. In queste sperimentazioni non è stata consentita la somministrazione concomitante di soluzione salina ipertonica. L’endpoint primario predefinito, ovvero la variazione dal basale nel FEV1 (ml) nella popolazione ITT modificata (mITT) (n=269, 297 e 423 negli studi DPM-CF-301, DPM-CF-302 e DPM-CF-303, rispettivamente) confrontata con il controllo durante le 26 settimane è fornita nella tabella 3 unitamente al FEV1 presentato come percentuale di variazione assoluta e relativa predetta. Tabella 3 – Variazione nel FEV1 dal basale durante le 26 settimane nella popolazione mITT e adulta. Stima della portata dell’effetto DPM-CF-301 DPM-CF-302 DPM-CF-303 FEV1 (95% CI) valore p FEV1 (95% CI) valore p FEV1 (95% CI) Valore P Popolazione totale N=269 N=297 N=423 mL assoluto 94,5 (46,2, 142,7) <0,001 54,1 (-1,97, 110,3) 0,059 54 (8, 100) 0,020 % assoluta predetta 2,4 (0,9, 3,9) 0,001 1,9 (-0,02, 3,8) 0,052 1,2 (0,07 – 2,4) 0,037 % relativa predetta 3,5 (1,0, 6,1) 0,007 3,6 (0,3, 6,9) 0,033 2,3 (0,3 – 4,2) 0,024 Popolazione adulta N=171 N=144 N=423 mL assoluto 108,5 (47,6, 169,4) <0,001 85,9 (4,6, 167,3) 0,038 54 (8, 100) 0,020 % assoluta predetta 2,7 (0,9, 4,5) 0,004 2,3 (-0,4, 5,1) 0,095 1.2 (0,07, 2,4) 0,037 % relativa predetta 4,3 (1,1, 7,5) 0,008 5,0 (0,2, 9,8) 0,040 2.3 (0,3, 4,2) 0,024 Nota: nei 3 studi i metodi di analisi hanno presentato alcune differenze. Nello studio DPM-CF-303 la stima dei dati mancanti è stata eseguita utilizzando un approccio di valore di baseline riportati (BOCF), mentre negli studi DPM-CF-301 e DPM-CF-302 non è stata eseguita alcuna stima. L’effetto del trattamento con Bronchitol sulla FEV1 è risultato meno evidente nel sottogruppo di pazienti allo stesso tempo trattati con rhDNase. Negli utilizzatori di rhDNase nello studio 301 la variazione relativa nella percentuale del FEV1 predetta dal basale nel corso delle 26 settimane di trattamento è stata del 2,83 (95% CI – 0,62, 6,27). Per i non utilizzatori la variazione relativa è stata di 4,30 (95% CI 0,53, 8,07). Nello studio 302 la variazione relativa (95% CI) per gli utilizzatori di rhDNase e i non utilizzatori è stata di 3,21 (-0,61, 7,03) e 4,73 (-1,93, 11,40) rispettivamente. Nello studio 303 la variazione relativa (95% CI) per gli utilizzatori e i non utilizzatori di rhDNase è stata dell’1,30 (-0,91, 3,51) e del 4,45 (0,52, 8,38), rispettivamente. Lo Studio 303 non ha evidenziato un effetto superiore di Bronchitol sulla FEV1 per le pazienti donne con fibrosi cistica sottostante potenzialmente peggiore rispetto agli uomini per ragioni non pienamente note. Nelle pazienti donne, la variazione media aggiustata nella FEV1 è risultata pari a 27 ml per Bronchitol e 44 ml per il braccio di controllo, a suggerire un beneficio potenzialmente inferiore sulla funzione polmonare di Bronchitol rispetto al controllo, benché la differenza non fosse statisticamente significativa (p=0,480). Il numero dei soggetti con almeno un’esacerbazione polmonare definita dal protocollo (PDPE, definita dalla presenza di almeno 4 sintomi e segni più l’utilizzo di antibiotici endovenosi) è stata del 18,1% nel braccio del mannitolo e del 28% nel braccio di controllo nello studio 301 (popolazione ITT). Nello studio 302, il 15,2% dei soggetti nel braccio del mannitolo e il 19% nel braccio di controllo hann

11 avuto una PDPE. Nello studio 303 il 13,4% dei soggetti nel braccio del mannitolo e il 13,6% nel braccio di controllo ha riscontrato una PDPE. L’effetto stimato del trattamento (variazione media e 95% CI dal baseline nelle 26 settimane, popolazione mITT) sulla CVF è stato di 108,78 ml (95% CI:49,21, 168,35) nello studio 301, 71,4 ml (95% CI:10,57, 132,13) nello studio 302 e 40 ml (95% CI: -12, 92) nello studio 303. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedi sezione 4.2). Negli studi DPM-CF-301 e 302 la % relativa predetta di FEV1 rispetto al controllo nei bambini (6-11 anni) è aumentata dello 0,44% (95% CI -5,90, 6,77, N=43) e del 6,1% (95% CI -1,28, 13,54, N=59) nelle 26 settimane (p=0,892 e 0,104) rispettivamente. Negli adolescenti (12-17 anni) la variazione relativa nella percentuale di FEV1 predetta rispetto al controllo è aumentata del 3,31% (95% CI -2,29, 8,90, N=55) e dello 0,42% (95% CI -5,45, 6,29, N=94) nelle 26 settimane (p=0,245 e 0,888) rispettivamente.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In uno studio su 18 volontari adulti maschi sani, la biodisponibilità assoluta di polvere di mannitolo per inalazione rispetto al mannitolo somministrato per via endovenosa è stata di 0,59%±0,15. L’indice e la portata dell'assorbimento del mannitolo dopo la somministrazione per inalazione sono stati molto simili a quelli osservati in seguito alla somministrazione orale. Il Tmax dopo la somministrazione per inalazione è stato di 1,5±0,5 ore. In uno studio su 9 pazienti con fibrosi cistica (6 adulti, 3 adolescenti) che hanno assunto mannitolo inalato da 400 mg come dose unica (giorno 1), poi due volte al giorno per 7 giorni (giorni 2-7), i parametri farmacocinetici erano simili per gli adulti e gli adolescenti, tranne che per un’emivita terminale apparente media più lunga per gli adolescenti (giorno 1 = 7,29 ore, giorno 7 = 6,52 ore) rispetto agli adulti (giorno 1 = 6,10 ore, giorno 7 = 5,42 ore). In generale, il confronto degli AUC tra il giorno 1 e il giorno 7 ha evidenziato un’indipendenza temporale di farmacocinetica indicando linearità al livello di dose somministrato in questo studio. Biotrasformazione Una piccola percentuale di mannitolo assorbito per via sistemica subisce metabolismo epatico del glicogeno e dell’anidride carbonica. Gli studi sui ratti, i topi e l'uomo hanno dimostrato che il mannitolo non ha metaboliti tossici. Il percorso metabolitico del mannitolo inalato non è stato esaminato negli studi farmacocinetici. Distribuzione Gli studi sulla deposizione nei polmoni hanno dimostrato un deposito del 24,7% di mannitolo inalato a conferma della sua distribuzione nell’organo bersaglio. Gli studi di tossicologia non clinici indicano che il mannitolo inalato nei polmoni è assorbito nel flusso sanguigno, con una concentrazione sierica massima raggiunta a 1 ora. Non esiste evidenza che il mannitolo sia accumulato nel corpo, pertanto la distribuzione di mannitolo inalato non è stata valutata negli studi di farmacocinetica. Eliminazione La quantità cumulativa di mannitolo filtrato nell’urina nel periodo di prelievo di 24 ore è stata simile per il mannitolo inalato (55%) e orale (54%). Se somministrato per via endovenosa, il mannitolo è eliminato in gran parte invariato mediante filtrazione glomerulare e l’87% della dose è escreta nell’urina entro 24 ore. L’emivita terminale media negli adulti è stata di circa 4-5 ore dal siero e di circa 3,66 ore dall’urina.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bronchitol nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non è ancora stata stabilita. I dati limitati disponibili negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni indicano che i parametri farmacocinetici del mannitolo inalato sono simili a quelli della popolazione adulta. Non vi sono dati disponibili per i bambini sotto i 12 anni di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei ratti maschi dopo 13 settimane con dosi di mannitolo inalato, sono stati osservati valori elevati di linfociti circolanti e di plasmacitosi di linfonodi mandibolari a dosi superiori a 9,3 volte la dose massima. Il conteggio linfocitario elevato era nei limiti di controllo storici, non è aumentato e si era principalmente risolto entro il termine della fase di vita dello studio e in seguito alla sospensione del trattamento. Questo effetto non è stato notato in nessuna altra specie e non si è manifestato con segni clinici. Nei cani è stata osservata una maggiore incidenza di tosse sia durante che immediatamente dopo la dose con la somministrazione di mannitolo inalato a dose bassa ed elevata. Non si è manifestato alcun effetto avverso correlato al trattamento con dose superiore a 13 volte la dose terapeutica massima. Non è stato evidenziato alcun effetto mutageno o genotossico quando il mannitolo è stato analizzato in una batteria standard di test di genotossicità. Il mannitolo non è risultato irritante in un’analisi isolata dell’occhio di bovino o se introdotto negli occhi dei conigli. Non è stata osservata alcuna evidenza di carcinogenità quando il mannitolo dietetico (≤ 5%) è stato somministrato ai topi e ai ratti per 2 anni. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenicità con il mannitolo inalato. Non sono stati eseguiti studi sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato tramite altre vie non hanno riportato alcun effetto sulla sopravvivenza fetale nei topi, nei ratti e nei criceti e sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale con il mannitolo inalato. Tuttavia, gli studi condotti con il mannitolo somministrato per via orale non hanno riportato alcun effetto teratogeno nei topi o nei ratti, a dosi fino a 1,6 g/kg o nei criceti a dosi di 1,2 g/kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Non presenti.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Gettare l’inalatore e il relativo cappuccio 1 settimana dopo il primo utilizzo.

13

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare le capsule nel blister per proteggerle dall’umidità e rimuoverle soltanto immediatamente prima dell’uso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Alluminio / poliammide / PVC / blister in alluminio. Utilizzare scatole contenenti 10 o 280 capsule per la dose iniziale e il trattamento rispettivamente. La scatola della dose iniziale contiene 1 blister (da 10 capsule) e un dispositivo inalatore. La scatola per 2 settimane contiene 28 blister (da 10 capsule ciascuno) e due dispositivi inalatori.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmaxis Europe Limited 108 Q House Furze Road Sandyford Dublin 18, D18AY29 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:13 aprile 2012 Data dell’ultimo rinnovo: 17 gennaio 2017

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O RESTRIZIONI RELATIVE AD UN USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti MIAS Pharma Limited Suite 1, Stafford House Strand Road, Portmarnock Co. Dublin, D13 WC83 Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I:riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’IMMISSIONE IN COMMERCIO I requisiti per la presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza di questo medicinale vengono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).