BUPIVACAINA GRINDEKS

1. Denominazione del medicinale

Bupivacaina Grindeks 5 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di bupivacaina cloridrato. Una fiala (10 ml) contiene 50 mg di bupivacaina cloridrato. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni fiala (10 ml) contiene 31,48 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Liquido limpido, incolore, praticamente privo di particelle visibili. Il pH della soluzione è 5,0-6,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Anestesia chirurgica in adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età. - Trattamento del dolore acuto in adulti, lattanti e bambini sopra 1 anno di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e bambini sopra i 12 anni di età La seguente Tabella 1 riassume il dosaggio raccomandato per le tecniche usate più comunemente per l'anestesia regionale. Le dosi fornite nella tabella devono essere considerate necessarie per raggiungere blocchi efficaci di nervi in pazienti adulti e sono istruzioni specifiche per l'uso di questo medicinale. I fattori che influiscono su blocchi di nervi particolari sono descritti in libri di testo specializzati. Quando viene usato il blocco prolungato, mediante infusione o mediante iniezioni intermittenti, si deve considerare l'aumento del rischio degli effetti di tossicità complessiva e di neurotossicità locale. Oltre a queste raccomandazioni, l'esperienza del medico e la conoscenza dello stato di salute del paziente sono importanti nel calcolo della dose necessaria di anestetico . Deve essere usata la dose più bassa necessaria di anestetico per un'anestesia adeguata. Ci sono variazion

individuali sull'insorgenza e la durata dell'anestesia. La durata dell'anestesia può essere estesa mediante la somministrazione di soluzioni di anestetico insieme ad adrenalina. Attenzione! c'è il rischio di effetti sistemici dell'adrenalina in caso di somministrazione di alti volumi di soluzioni di anestetico con adrenalina. Tabella 1 Dosi raccomandate negli adulti Tipo di blocco Concentrazione del medicinale Dose Insorgenza dell'effetto Durata dell'effetto [mg/ml] [%] [ml] [mg] [min] [ora] Anestesia chirurgica Blocco epidurale lombare1) intervento chirurgico 5,0 0,5 15-30 75-150 15-30 2-3 Blocco epidurale lombare1) parto cesareo 5,0 0,5 15-30 75-150 15-30 2-3 Blocco epidurale toracico1) intervento chirurgico 2,5 5,0 0,25 0,5 5-15 5-10 12,5-37,5 25-50 10-15 10-15 1,5-2 2-3 Blocco epidurale caudale1) 2,5 5,0 0,25 0,5 20-30 20-30 50-75 100-150 20-30 15-30 1-2 2-3 Blocco dei nervi maggiori2) (ad es. plesso brachiale, nervo femorale, nervo sciatico) 5,0 0,5 10-35 50-175 15-30 4-8 Blocchi regionali (ad es. blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,5 5,0 0,25 0,5 < 60 <30 <150 <150 1-3 1-10 3-4 3-8 Trattamento del dolore acuto Blocco epidurale lombare - iniezioni intermittenti3) (ad es. antidolorifico post-operatorio) - infusione continua4) 2,5 1,25 2,5 0,25 0,125 0,25 6-15 intervallo minimo di 30 minuti 10-15/h 5-7,5/h 15-37,5 intervallo minimo di 30 minuti 12,5-18,8/h 12,5-18,8/h 2-5 - - 1-2 - -

- infusione continua4) (antidolorifico durante il travaglio) 1,25 0,125 5-10/h 6,25-12,5/h - - Tipo di blocco Concentrazione del medicinale Dose Insor genza dell'ef fetto Durata dell'effetto [mg/ml] [%] [ml] [mg] [min] [ora] Blocco epidurale toracico - infusione continua 1,25 2,5 0,125 0,25 5-10/h 4-7,5/h 6,3-12,5/h 10-18,8/h - - - - Blocco intraarticolare6) (ad es. iniezione dopo artroscopia al ginocchio) 2,5 0,25 <40 <1005) 5-10 2-4 h dopo il wash out Blocchi regionali (ad es. blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,5 0,25 <60 <150 1-3 3-4 1) Compresa la dose di prova 2) La dose per i blocchi nervosi maggiori deve essere modificata in base alla sede di somministrazione e allo stato clinico del paziente. 3) In totale massimo 400 mg di bupivacaina ogni 24 ore. 4) Spesso in combinazione con un oppioide adatto. In totale massimo 400 mg di bupivacaina ogni 24 ore. 5) Se la bupivacaina è usata anche mediante qualsiasi altra tecnica nello stesso paziente, la dose complessiva non deve superare 150 mg. 6) Ci sono state segnalazioni post-marketing di manifestazioni di condrolisi in pazienti che hanno ricevuto infusione intra-articolare post-operatoria di anestetici locali. Questo medicinale non è approvato per questa indicazione (vedere anche paragrafo 4.4). In generale l'anestesia chirurgica (ad es. somministrazione epidurale) richiede concentrazione e dose più alte di anestetico locale. Quando è necessario un blocco nervoso meno intenso (ad es. sollievo del dolore durante il travaglio), viene usata una concentrazione minore di anestetico. Il volume di anestetico somministrato influisce sul grado dell'anestesia. Quando viene somministrato il medicinale, è necessario evitare l'applicazione intravascolare che è associata a reazione tossica acuta. Si raccomanda di svolgere un’aspirazione accurata prima e durante la somministrazione. In caso di somministrazione di dose elevata, ad es. blocco epidurale, si raccomanda l'applicazione della dose di prova di 3-5 ml di bupivacaina con adrenalina. La somministrazione intravascolare accidentale può essere ben riconosciuta mediante un aumento temporaneo della frequenza cardiaca. La somministrazione subaracnoidea accidentale si riflette nel blocco subaracnoideo. Prima della somministrazione della dose principale, è raccomandabile svolgere di nuovo l'aspirazione, la dose deve essere somministrata lentamente alla velocità di 25-50 mg/mi

dosi gradatamente incrementate accompagnate dalla stretta osservazione delle funzioni vitali e dal mantenimento del contatto verbale con il paziente. Se si verificano sintomi di tossicità, l'iniezione deve essere immediatamente interrotta. L'esperienza attuale indica che 400 mg di bupivacaina somministrati in 24 ore rappresentano una dose ben tollerata nell'adulto medio. Popolazione pediatrica Bambini di età compresa tra 1 e 12 anni Le tecniche di anestesia regionale in pazienti pediatrici devono essere eseguite da un medico specializzato che abbia esperienza in questa popolazione e con la tecnica. Le dosi elencate nella Tabella 2 devono essere considerate raccomandate per l'uso nella popolazione pediatrica. Vi sono variazioni individuali. Nei bambini con un alto peso corporeo è spesso necessario ridurre gradualmente la dose, assumendo il peso corporeo ideale. I fattori che influiscono sui blocchi di nervi specifici sono descritti in libri di testo specializzati. Deve essere usata la dose di più bassa necessaria per un'analgesia adeguata. La durata dell'effetto può essere prolungata usando soluzioni contenenti adrenalina. Tabella 2 Dosaggio raccomandato per bambini di età compresa tra 1 e 12 anni Tipo di blocco Concentrazione del medicinale Dose Insorgenza dell'effetto Durata dell'effetto [mg/ml] [%] [ml/kg] [mg/kg] [min] [ora] [Bupivacaina Grindeks] con o senza adrenalina Gestione del dolore acuto (pree post-operatorio) Blocco epidurale caudale Blocco epidurale lombare Blocco epidurale toracicob) 2,5 2,5 2,5 0,25 0,25 0,25 0,6-0,8 0,6-0,8 0,6-0,8 1,5-2 1,5-2 1,5-2 20-30 20-30 20-30 2-6 2-6 2-6 [Bupivacaina Grindeks] senza adrenalina Blocchi regionali (ad es. blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,5 0,25 0,5-2,0 - - - 5,0 0,5 0,5-2,0 - - - Blocco di nervi periferici (es. ileoinguinaliileoipogastrici) 2,5 0,25 0,5-2,0 a) - - 5,0 0,5 0,5-2,0 a) - -

a) Inizio e durata del blocco dei nervi periferici dipendono dal tipo di blocco e dalla dose somministrata b) I blocchi epidurali toracici devono essere eseguiti con dosaggi crescenti fino al raggiungimento del livello desiderato di anestesia. La dose necessaria per i bambini deve essere calcolata sulla base del peso fino a una dose di 2 mg/kg. Per prevenire un’applicazione intravascolare accidentale, si deve effettuare ripetutamente una aspirazione prima e durante la somministrazione della dose principale. Questa deve essere iniettata lentamente in dosi crescenti, in particolare nella via epidurale lombare e toracica, con attenta osservazione delle funzioni vitali del paziente. In bambini sopra i 2 anni di età l’infiltrazione peritonsillare è stata effettuata con bupivacaina 2,5 mg/ml alla dose di 7,5-12,5 mg per tonsilla. In bambini di almeno 1 anno i blocchi ileoinguinali-ileoipogastrici sono stati effettuati con bupivacaina 2,5 mg/ml alla dose di 0,1-0,5 ml/kg equivalente a 0,25-1,25 mg/kg. In bambini di 5 anni di età o più grandi è stata somministrata bupivacaina 5 mg/ml alla dose di 1,25-2 mg/kg Per il blocco penieno è stata utilizzata bupivacaina 5mg/ml con una dose totale di 0,20,5 ml/kg equivalente a 1-2,5 mg/kg. La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale con o senza adrenalina nei bambini fino a 1 anno di età non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati. La sicurezza e l’efficacia di iniezioni intermittenti in bolo a livello epidurale o dell’infusione epidurale continua non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati. Modo di somministrazione Per uso epidurale, perineurale, sottocutaneo, intrarticolare.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - ipersensibilità agli anestetici locali di tipo amidico; - grave danno al sistema di conduzione cardiaco; - scompenso cardiaco acuto; - deplezione del volume intravascolare non corretta; - grave disturbo della coagulazione; - aumento della pressione intracranica. Grave cefaleaprovocata da emorragia cerebrale; - infezione cutanea nel sito di iniezione; - meningite, poliomelite, spondilite; - infiammazione settica del sangue; - lesione spinale recente, tubercolosi spinale, tumore spinale; - compromissione del midollo spinale a causa di anemia perniciosa; - blocco paracervicale ostetrico. Il medicinale è controindicato in caso di anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier) poiché la perdita non intenzionale di bupivacaina nella circolazione sistemica può provocare manifestazioni di tossicità sistemica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ci sono state segnalazioni di arresto cardiaco o decesso durante la somministrazione di bupivacaina nello spazio epidurale o durante il blocco nervoso periferico. In alcuni casi la rianimazione di questi pazienti è stata difficile o impossibile nonostante l'intervento corretto e immediato. Come altri anestetici, bupivacaina può indurre effetti di tossicità acuta a livello centrale e cardiovascolare in caso di aumento di concentrazione plasmatica di anestetico a seguito della tecnica usata, ad es. dopo somministrazione intravascolare non intenzionale o somministrazione in aree altamente vascolarizzate. In conseguenza ad alte concentrazioni plasmatiche di bupivacaina sono stati segnalati aritmia ventricolare, fibrillazione, insufficienza cardiaca improvvisa e decesso. Le procedure di anestesia regionale devono essere eseguite sempre in reparti adeguatamente forniti di personale ed equipaggiati. Devono essere prontamente disponibili medicinali, dispositivi e strumenti necessari per la rianimazione di emergenza e il monitoraggio del paziente. L'accesso intravenoso deve essere assicurato prima dell'inizio dell'anestesia, soprattutto quando si pianifica l'introduzione di un ampio blocco. Il personale infermieristico deve avere familiarità con le procedure di diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicanze. I blocchi nervosi periferici maggiori possono richiedere la somministrazione di ampi volumi di anestetico locale in aree ampiamente vascolarizzate e/o in aree con più alto rischio di assorbimento sistemico che può portare all'aumento della concentrazione plasmatica del medicinale. Sebbene l’anestesia regionale sia generalmente considerata la tecnica anestetica ottimale, alcuni gruppi di pazienti richiedono una speciale attenzione in modo da ridurre il rischio di effetti indesiderati seri: - pazienti anziani o debilitati, - pazienti con blocco parziale o completo del sistema di conduzione in quanto gli anestetici locali possono rallentare la conduzione cardiaca, - pazienti con patologie epatiche in stadio avanzato e gravi disfunzioni della funzionalità renale, - pazienti in gravidanza allo stato avanzato, - pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere sottoposti a stretta sorveglianza e monitoraggio ECG in quanto gli effetti a livello cardiaco di entrambi i gruppi di farmaci sono additivi, - pazienti con ritenzione di fluidi nell'addome, - pazienti con cancro gastrico, - pazienti con ipovolemia - pazienti con fluido nei polmoni. Alcune tecniche di anestesia regionale possono essere associate a reazioni avverse serie, indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato: - il blocco nervoso centrale può provocare depressione cardio-respiratoria specialmente in presenza simultanea di ipovolemia. L’anestesia epidurale deve quindi essere sceltacon cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari. - Le iniezioni retro bulbari di anestetico locale possono occasionalmente raggiungere lo spazio subaracnoideo cerebrale provocando cecità temporanea, collasso cardiovascolare, apnea, convulsioni, ecc. Tali complicanze devono essere diagnosticate per tempo e trattate immediatamente.

Iniezioni retro e peribulbari di anestetici locali possono provocare disfunzione muscolare persistente a livello oculare. La causa primaria include trauma e/o effetto tossico locale a carico di muscoli e/o nervi. La gravità di tali reazioni a carico dei tessuti è correlata all’entità del trauma, alla concentrazione di anestetico locale e alla durata di esposizione. Per tale motivo devono essere usate la concentrazione e la dose di anestetico locale efficace più basse. I vasocostrittori e altri additivi possono aggravare reazioni a carico dei tessuti e devono pertanto essere utilizzati solo quando indicato. Iniezioni intraarteriose accidentali di anestetico locale nella regione cranica e cervicale possono provocare sintomi cerebrali immediati anche a basse dosi. - Il blocco paracervicale può talvolta provocare bradicardia/tachicardia fetale e quindi è necessario un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca fetale. Il blocco paracervicale è controindicato durante il travaglio in caso di segni di imminente ipossia fetale (liquido amniotico torbido, tracciato cardiotografico sospetto). - Ci sono state segnalazioni post-marketing di manifestazioni di condrolisi in pazienti che hanno ricevuto infusione intra-articolare post-operatoria continua di anestetici locali. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi riguardava l'articolazione della spalla. A causa di fattori multipli che possono aver contribuito a questa manifestazione e all'incoerenza nella letteratura scientifica riguardo al meccanismo di questa azione, la causalità non è stata stabilita. L'infusione intraarticolare continua di questo medicinale non è un'indicazione approvata. L'anestesia epidurale può provocare ipotensione e bradicardia. Il rischio di queste complicanze può essere ridotto mediante l'iniezione di agenti vasocostrittori. Se necessario l’ipotensione deve essere trattata immediatamente con la somministrazione, eventualmente ripetuta, di un simpaticomimetico per via endovenosa. Quando bupivacaina viene somministrata mediante iniezione intra-articolare, si raccomanda cautela nel caso si sospetti un recente trauma intra-articolare, e più precisamente quando si sospetta che l’intervento chirurgico abbia prodotto un’ampia esposizione dell’articolazione. Ciò può accelerare l’assorbimento e determinare concentrazioni plasmatiche più elevate. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini fino a 1 anno di età non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati. L’uso di bupivacaina per il blocco intra-articolare nei bambini da 1 a 12 anni di età non è stato documentato. L’uso di bupivacaina per il blocco dei nervi maggiori nei bambini da 1 a 12 anni di età non è stato documentato. Per l’anestesia epidurale nei bambini deve essere somministrata una dose crescente commisurata alla loro età e al loro peso dato che specialmente l’anestesia epidurale al livello toracico potrebbe portare a grave ipotensione o compromissione respiratoria. Questo medicinale contiene 31,48 mg di sodio per fiala (10 ml), equivalenti all’1,57% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS pari a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione contemporanea di bupivacaina con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente simili agli anestetici locali di tipo amidico, ad esempio certi antiaritmici - lidocaina, mexiletina e tocainid

- può portare ad un incremento degli effetti tossici sistemici che sono additivi in questo caso. Non sono stati eseguiti studi specifici d'interazione con bupivacaina e antiaritmici di classe III, ad es. amiodarone, tuttavia è necessaria cautela in questo caso (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Bupivacaina è stata somministrata ad un ampio numero di donne in gravidanza e in età fertile. Non è stato segnalato alcun danno specifico delle caratteristiche riproduttive, ad es. aumento dell'incidenza di malformazione. L’utilizzo di soluzioni a base di bupivacaina è controindicato nel blocco paracervicale in ostetricia poiché può verificarsi bradicardia fetale in seguito a tale blocco (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Come altri anestetici locali, bupivacaina è escreta nel latte materno ma in quantità ridotta ed è scarsamente assorbita per via orale, per cui non sono previsti effetti avversi nei lattanti. Pertanto è possibile allattare con latte materno dopo anestesia con bupivacaina. In base ai dati più recenti della letteratura, le madri con neonati partoriti a termine o post termine possono generalmente riprendere l’allattamento non appena siano sveglie, stabili e vigili. Tuttavia deve essere esercitata cautela nei neonati prematuri e in quelli a rischio di apnea, ipotonia o ipotensione, che possono essere più sensibili a piccole quantità di bupivacaina e quindi devono essere attentamente monitorati, soprattutto nelle prime 24 ore dopo la somministrazione di bupivacaina alla madre. Fertilità Non vi sono dati disponibili sull’effetto di bupivacaina cloridrato sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In base alla dose, il medicinale può avere un effetto lieve sulla funzione mentale e può temporaneamente influire sulla locomozione e sulla coordinazione. Durante l'uso di questo medicinale, il medico deve decidere per ciascun caso se il paziente sia in grado di partecipare attivamente nel traffico o di usare macchinari o strumenti.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi di questo medicinale è simile a quello degli anestetici locali a lunga durata d'azione. Gli effetti indesiderati del medicinale sono difficilmente distinguibili dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco nervoso (quali diminuzione della pressione arteriosa, bradicardia) e da eventi provocati direttamente (ad es. trauma della fibra nervosa) o indirettamente (ad es. ascesso epidurale) da un ago ipodermico. Il danno neurologico è una complicanza rara ma ben nota dell’anestesia regionale, in particolare epidurale e subaracnoidea. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 3 in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA e alla convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10,000, <1/1000). Tabella 3 Reazioni avvers

Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche, shock/reazione anafilattica Patologie del sistema nervoso Comune Parestesia, capogiri Non comune Sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, parestesia nella regione circumorale, insensibilità della lingua, disturbi visivi e dell'udito (iperacusia), perdita di conoscenza, tremore, tinnito, disartria) Raro Neuropatia, aracnoidite non infettiva, paralisi e paraplegia Patologie dell'occhio Raro Diplopia Patologie cardiache Comune Bradicardia Raro Arresto cardiaco, aritmia cardiaca Patologie vascolari Molto comune Ipotensione Comune Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinaria Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Raro Lesione nervosa periferica Descrizione di reazioni avverse selezionate Tossicità sistemica acuta I sintomi tossici sistemici interessano il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Tali reazioni sono provocate da elevate concentrazioni plasmatiche di un anestetico locale che possono essere dovute a somministrazione intravasale accidentale, sovradosaggio o assorbimento eccezionalmente rapido da zone molto vascolarizzate (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni a carico del sistema nervoso centrale sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico mentre le reazioni a livello cardiaco dipendono, sia a livello quantitativo che qualitativo, in maggior misura dal tipo di farmaco. Le manifestazioni di tossicità a carico del sistema nervoso centrale di solito precedono quelle cardiovascolari. Le eccezioni sono i pazienti in anestesia generale o i pazienti sedati con barbiturici o benzodiazepine. I segni di tossicità provocati dall'effetto dell'anestetico sul sistema nervoso centrale comprendono segni di gravità crescente. I primi sintomi comprendono disturbi visivi e iperacusia, diminuzione della sensibilità nella regione circumorale, capogiro, sensazione di intossicazione e parestesia. In alcuni casi un paziente ha manifestato ronzio delle orecchie. I sintomi più gravi che precedono l'insorgere di convulsioni generalizzate comprendono disartria, tremiti e contrazioni muscolari. Questi segni non devono mai essere sottovalutati. Generalmente sono seguiti da una grave perdita di conoscenza co

convulsioni tonico-cloniche che durano da pochi secondi a vari minuti. Durante le convulsioni si sviluppano rapidamente ipossia e ipercapnia come conseguenza di un aumento dell'attività muscolare e insufficiente ventilazione polmonare. In casi gravi si può verificare apnea. Si sviluppano acidosi metabolica e respiratoria, ipocalcemia e ipossia e si amplifica l'effetto tossico dell'anestetico locale. Tuttavia, il ritorno del paziente alle funzioni vitali può verificarsi rapidamente in conseguenza alla rapida ridistribuzione del medicinale dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione (salvo che fossero state somministrate alte dosi di anestetico locale). Nei casi gravi si possono manifestare effetti a carico del sistema cardiovascolare, generalmente preceduti da sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale. Nei pazienti sedati o sottoposti contemporaneamente ad anestesia generale, i sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale possono mancare. A seguito di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali, si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia e anche arresto cardiaco. Raramente l’arresto cardiaco si verifica ad alte concentrazioni di anestetico locale anche senza sintomi prodromici di tossicità del sistema nervoso centrale. Trattamento della tossicità acuta In caso di tossicità acuta, la somministrazione dell’anestetico locale deve essere sospesa immediatamente. Se si verificano convulsioni, deve essere iniziata la terapia anticonvulsiva. I principi essenziali comprendono: terapia con ossigeno, soppressione delle convulsioni e supporto della circolazione sistemica. Quando necessario, deve essere introdotta la ventilazione controllata. Agenti anticonvulsivi (ad es. tiopental, diazepam e midazolam) sono somministrati per via endovenosa se le convulsioni durano più di 15-20 secondi. La somministrazione di rilassanti muscolari è possibile solo dopo l'introduzione di anticonvulsivi dopo l'induzione di sufficiente perdita di conoscenza (ad es. suxametonio ioduro, vercuronio, rocuronio ecc.). La possibilità di intubazione tracheale e ventilazione polmonare artificiale è un prerequisito del loro utilizzo. Se si verificasse alterazione del sistema circolatorio (ipotensione, bradicardia), dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento adeguato con somministrazione di soluzioni per via endovenosa, vasopressori, agenti inotropi e/o emulsioni lipidiche. In caso di arresto circolatorio, si deve procedere con la rianimazione urgente in base alle linee guida correnti. I disturbi del ritmo cardiaco sono trattati in modo sintomatico in base ai principi abituali. L'ottimizzazione della ventilazione, cioè profilassi dell'ipossia e/o ipercapnia, la modifica del contenuto del sistema circolatorio (instaurazione di euvolemia) e il trattamento dell'acidosi sono di fondamentale importanza nel trattamento della tossicità, poiché l'ipossia e l'acidosi aumentano la tossicità sistemica degli anestetici locali. Quando si verifica arresto cardiaco, può essere necessaria la rianimazione prolungata. Popolazione pediatrica Le reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle degli adulti, tuttavia i segni precoci di tossicità possono essere difficili da rilevare nei bambini in casi in cui il blocco regionale venga eseguito durante l'anestesia generale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di somministrazione intravascolare accidentale, gli effetti tossici sistemici si manifestano a partire da qualche secondo ad alcuni minuti. In caso di sovradosaggio, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 15-60 minuti dopo la somministrazione, in base alla sede di applicazione, pertanto le manifestazioni di tossicità sistemica si verificano più tardi (vedere paragrafo 4.8).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: anestetici locali, amidi. Codice ATC: N01BB01 La bupivacaina cloridrato è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata d’azione con effetti sia anestetici che analgesici. A dosi alte produce anestesia chirurgica, a dosi più basse produce blocco sensoriale (analgesia) con blocco motorio meno pronunciato. L'insorgenza e la durata dell'effetto anestetico locale di bupivacaina dipende dalla dose e dalla sede di somministrazione. Come altri anestetici locali, bupivacaina blocca in modo reversibile la propagazione dell'impulso lungo la fibra nervosa mediante il legame al canale del Na+ , che previene l’ingresso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare della fibra nervosa. Gli anestetici locali possono possedere effetti simili su altre membrane eccitabili quali cervello e miocardio. Se alte concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte rapidamente, si verificano segni di tossicità acuta principalmente a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare. Le manifestazioni degli effetti tossici a carico del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8), generalmente precedono gli effetti cardiovascolari, poiché si verificano a concentrazioni plasmatiche inferiori dell'anestetico. L'influenza diretta degli anestetici locali sul cuore comprende gli effetti dromotropici negativi e gli effetti inotropici negativi e, in alternativa, arresto cardiaco. Gli effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione, bradicardia) possono verificarsi dopo la somministrazione epidurale e dipendono dal grado di blocco simpatico concomitante.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Bupivacaina ha un valore di costante di dissociazione (pKa) di 8,2 e un coefficiente di partizione (D) di 346; n-ottanolo/ fosfato tampone a pH 7,4 a 25°C. L’attività dei metaboliti della bupivacaina è inferiore a quella della bupivacaina stessa. Assorbimento La concentrazione plasmatica di bupivacaina dipende dalla dose somministrata, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. Bupivacaina mostra un assorbimento bifasico completo dallo spazio epidurale con emivite di assorbimento rispettivamente di 7 minuti e 6 ore. La fase di assorbimento lenta è il fattore limitante nell'eliminazione di bupivacaina. L'emivita biologica apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è maggiore di quella dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione Bupivacaina ha un valore di clearance plasmatica totale (Clp) di 0,58 l/min, un volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd ss) di 73 l, una emivita biologica di eliminazione (t1/2) di 2,7 ore e un rapporto di estrazione epatica intermedio (EH) di 0,38 dopo somministrazione endovenosa. È principalmente legata alla alfa-1glicoproteina acida, con un legame plasmatico pari al 96%. La clearance di bupivacaina avviene quasi esclusivamente tramite metabolismo epatico e dipende maggiormente dall'attività degli enzimi epatici piuttosto che dalla perfusione epatica. È stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale durante l'infusione epidurale continua. È una conseguenza dell'aumento post-operatorio nella alfa 1glicoproteina acida nel plasma. Non legata, cioè farmacologicamente attiva, la frazione del farmaco è simile prima e dopo l'intervento chirurgico. Bupivacaina attraversa rapidamente la barriera placentare e l’equilibrio della concentrazione della frazione libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore e questo porta a concentrazioni plasmatiche totali inferiori nel feto. Le concentrazioni di bupivacaina nel latte materno sono inferiori delle concentrazioni plasmatiche nella madre. Biotrasformazione Bupivacaina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente mediante idrossilazione aromatica a 4-idrossi-bupivacaina e N-dealchilazione a pipecolilxidina (PPX). Entrambe queste reazioni sono mediate dagli isoenzimi 3A4 del citocromo P450. Eliminazione Circa l’1% della bupivacaina somministrata viene escreto come farmaco non modificato nelle urine nelle 24 ore e circa il 5% come metabolita n-dealchil di PPX. Le concentrazioni plasmatiche di PPX e di 4-idrossi-bupivacaina durante la somministrazione continua sono basse rispetto a bupivacaina. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di bupivacaina nei bambini è simile a quella negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi preclinici con bupivacaina sulla sicurezza farmacologica, tossicità acuta e cronica, tossicità riproduttiva, potenziale mutagenico e tossicità locale, si può concludere che la somministrazione di bupivacaina nell'uomo sia sicura, ad eccezione degli effetti farmacodinamici che possono essere previsti dopo la somministrazione ad alte dosi (ad es. tossicità nel SNC e cardiotossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido o acido cloridrico, concentrato (per l'aggiustamento del pH) Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

La solubilità di bupivacaina nelle soluzioni acquose con acidità effettiva pari a un pH > 6,5 è limitata. La miscelazione con soluzioni alcaline, ad es. carbonati, può provocare la precipitazione di bupivacaina. Un diluente adatto è ad es. una soluzione di sodio cloruro sterile isotonica.

6.3 Periodo di validità

5 anni Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml di soluzione iniettabile in fiala di vetro in borosilicato, incolore, di classe I idrolitica, con linea di rottura o prerottura a punto. 5 fiale sono confezionate in un contenitore di film polivinilcloruro. 1 contenitore è confezionato in una scatola di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. La soluzione iniettabile non contiene conservanti e deve essere usata immediatamente dopo l'apertura. Gettare l’eventuale soluzione non utilizzata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AS Grindeks Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

048421010 - "5 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE" 5 FIALE IN VETRO DA 10 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo