BUPRENORPHINE NEURAXPHARM

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sostitutivo per la dipendenza da oppioidi, nell’ambito di un trattamento medico, sociale e
psicologico.
Il trattamento è indicato in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano accettato di
essere trattati per la loro dipendenza

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della
dipendenza da oppioidi.
Si raccomanda che il trattamento con buprenorfina sia prescritto come parte della gestione completa
della dipendenza da oppioidi. Il risultato del trattamento dipende dalla dose prescritta e dalle misure
mediche, psicologiche, sociali ed educative adottate durante il monitoraggio del paziente.
Precauzioni da prendere prima dell’induzione
Prima di iniziare il trattamento, occorre prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi
(ovvero, oppioide a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultimo consumo di oppioidi
e il grado di dipendenza dagli oppioidi. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza,
l’induzione con buprenorfina/naloxone o con sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza
di sintomi chiari e oggettivi di astinenza (dimostrati ad esempio da un punteggio indicante
un’astinenza da lieve a moderata secondo la scala clinica per l’astinenza da oppioidi (Clinical Opioid
Withdrawal Scale, COWS) validata).
Nei pazienti dipendenti da eroina o da oppioidi a breve durata d’azione, la prima dose di buprenorfina
deve essere assunta alla comparsa dei primi segni di astinenza, ma non prima che siano trascorse
almeno 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente.
Per i pazienti ai quali viene somministrato metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino a un
massimo di 30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina. Occorre considerare la lunga
emivita del metadone quando si inizia la terapia con buprenorfina. La prima dose di buprenorfina deve
essere assunta solo alla comparsa dei primi segni d’astinenza, ma non prima che siano trascorse
almeno 24 ore dall’ultima assunzione di metadone da parte del paziente. Buprenorfina può causare la
precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.
Posologia
Terapia iniziale (induzione)
La dose iniziale raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni è da 2 a 4 mg
come dose singola. Una addizionale dose da 2 a 4 mg può essere somministrata il primo giorno a
seconda delle necessità individuali del paziente. Buprenorfina Neuraxpharm può essere utilizzata solo
per la terapia iniziale quando è indicata una singola dose giornaliera iniziale di 4 mg.
Durante l’inizio del trattamento, si raccomanda la supervisione giornaliera della somministrazione per
assicurare il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al
trattamento, come guida a un’efficace titolazione della dose secondo l’effetto clinico.
Stabilizzazione del dosaggio e terapia di mantenimento
In seguito all’induzione del trattamento del giorno 1, il paziente deve essere rapidamente stabilizzato
ad una dose di mantenimento nei giorni successivi aggiustando progressivamente la dose in base
all’effetto clinico del singolo paziente.. La titolazione della dose è guidata dalla rivalutazione dello
stato clinico e psicologico del paziente e non deve superare una dose singola giornaliera massima di 24
mg di buprenorfina. È possibile ottenere fasi di titolazione della dose utilizzando combinazioni di
dosaggi da 0,4 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg.
Si raccomanda la dispensazione giornaliera di buprenorfina, in particolare all’inizio del trattamento.
Successivamente, dopo la stabilizzazione, al paziente può essere somministrata una fornitura del
prodotto sufficiente per diversi giorni di trattamento. Si consiglia tuttavia di limitare la quantità di
prodotto erogato ad un massimo di 7 giorni.
Somministrazione a giorni alterni
Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza della
somministrazione adottando un regime a giorni alterni corrispondente al doppio della dose giornaliera
titolata su base individuale. Ad esempio, a un paziente stabilizzato alla somministrazione di una dose
giornaliera di 8 mg di buprenorfina possono essere somministrati 16 mg di buprenorfina a giorni
alterni, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento
di una stabilizzazione soddisfacente, è possibile diminuire la frequenza della somministrazione a 3
volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve
corrispondere al doppio della dose giornaliera titolata su base individuale, e quella del venerdì al triplo
della dose giornaliera titolata su base individuale, senza alcuna somministrazione nei giorni interposti.
Tuttavia, la dose somministrata in un determinato giorno non deve superare i 24 mg di buprenorfina.
Per i pazienti che richiedono una dose giornaliera titolata > 8 mg/die questo regime può non essere
adeguato.
Riduzione del dosaggio e sospensione del trattamento (sotto controllo medico)
Quando la valutazione clinica e la volontà del paziente portano a prendere in considerazione
l'interruzione del trattamento, questa deve essere raggiunta con cautela. La decisione di interrompere
la terapia con buprenorfina dopo un periodo di mantenimento o una breve stabilizzazione deve essere
presa come parte di un piano di trattamento completo. Per evitare sintomi di astinenza e potenziali
ricadute nell'uso di droghe illecite, la dose di buprenorfina può essere progressivamente diminuita nel
tempo nei casi favorevoli fino a quando il trattamento può essere interrotto. Dopo aver raggiunto un
soddisfacente periodo di stabilizzazione, se il paziente è d'accordo, il dosaggio di buprenorfina può
essere ridotto gradualmente; In alcuni casi favorevoli, il trattamento può essere interrotto. La
disponibilità dei film sublinguali con dosi rispettivamente di 0,4 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg
consente una titolazione verso il basso del dosaggio ma possono essere necessarie formulazioni
alternative di buprenorfina. I pazienti devono essere monitorati dopo la fine del trattamento con
buprenorfina a causa del potenziale di recidiva.
Passaggio tra buprenorfina film sublinguale e altri medicinali a base di buprenorfina (ove pertinente)
Negli studi clinici, la farmacocinetica del film di buprenorfina da 0,4 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg ha
dimostrato di essere simile ai rispettivi dosaggi delle compresse sublinguali di buprenorfina Subutex®.
Se si passa dalle compresse con film a quelle sublinguali, il paziente deve comunque essere monitorato
nel caso in cui si renda necessario un aggiustamento della dose..
L'intercambiabilità con altri medicinali a base di buprenorfina (ad eccezione delle compresse
sublinguali) non è stata studiata. Possono essere necessari aggiustamenti della dose quando si passa da
un medicinale all'altro. I pazienti devono essere monitorati per sovradosaggio, astinenza o altre
indicazioni di sottodosaggio.
Popolazioni speciali
Anziani
La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non sono state
stabilite. Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia.
Compromissione epatica
Prima di iniziare la terapia si raccomandano test di funzionalità epatica basali e documentazione dello
stato di epatite virale.
Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina sono stati valutati in uno
studio postmarketing. La buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato e i livelli plasmatici
sono risultati più elevati nei pazienti con compromissione epatica. L’esposizione sistemica è
marginalmente aumentata nei soggetti con lieve compromissione epatica e non si ritiene necessario
alcun aggiustamento della dose. Dopo la somministrazione di una dose singola da 2 mg, l’esposizione
sistemica complessiva è significativamente aumentata nei soggetti con compromissione epatica
moderata (1,6 volte) e grave (2,8 volte) rispetto ai soggetti sani. I pazienti devono essere monitorati
per segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di buprenorfina. La
buprenorfina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e si
deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali e di mantenimento. Considerando
l’esposizione nettamente più elevata nei pazienti gravi e il potenziale per ulteriori risultati
accumulo dopo somministrazione di dosi ripetute,la buprenorfina non deve essere utilizzata in pazienti
con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
I pazienti che sono positivi per l’epatite virale, che assumono medicinali concomitanti (vedere
paragrafo 4.5) e/o che hanno una disfunzione epatica esistente corrono un rischio maggiore di danno
epatico accelerato. Prima di iniziare la terapia si raccomandano test di funzionalità epatica basali e
documentazione dello stato di epatite virale. Si raccomanda il monitoraggio regolare della funzionalità
epatica (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Non è necessario modificare la dose di buprenorfina in pazienti con compromissione renale. Si
raccomanda cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale
severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di buprenorfina nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 15 anni non sono
state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sublinguale
I medici devono avvertire i pazienti che la somministrazione sublinguale rappresenta l’unica via di
somministrazione efficace e sicura per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Il medicinale deve
essere somministrato immediatamente dopo la rimozione dalla confezione primaria. Il film non deve
essere ingoiato. Il film deve essere posto sotto la lingua fino a completa dissoluzione, che di solito
avviene in 10 – 15 minuti. Si consiglia ai pazienti di inumidirsi la bocca prima della somministrazione.
I pazienti non devono spostare il film dopo averlo posizionato sotto la lingua, né consumare cibi o
bevande finché la pellicola non si è completamente dissolta. Il film non deve essere spostato dopo il
posizionamento e al paziente deve essere mostrata la corretta tecnica di somministrazione.
Se è necessario un film aggiuntivo per raggiungere la dose prescritta, questo deve essere posizionato
sotto la lingua dopo che il primo film si è completamente sciolto.
Il film non devono essere divisi prima della somministrazione per l'aggiustamento della dose.
Obiettivi del trattamento e interruzione
Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina Neuraxpharm, deve essere concordata insieme al
paziente una strategia terapeutica che includa la durata e gli obiettivi del trattamento. Durante il
trattamento, ci deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente per valutare la necessità di
continuare il trattamento, considerare l'interruzione e aggiustare i dosaggi se necessario. Quando un
paziente non necessita più di terapia con Buprenorfina Neuraxpharm, può essere consigliabile ridurre
gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.4).
4.3
•
•
•
•

4.4 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Severa insufficienza respiratoria
Severa compromissione epatica
Alcolismo acuto o delirium tremens
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Uso negli adolescenti: a causa della mancanza di dati negli adolescenti di età compresa tra 15 - 17
anni, i pazienti di questa fascia di età devono essere monitorati più attentamente durante il trattamento.
Uso improprio, abuso e diversione
Così come accade per altri oppioidi, legali o illeciti, la buprenorfina può essere oggetto di uso
improprio o di abuso. Alcuni dei rischi di uso improprio e abuso includono overdose, diffusione di
infezioni virali di origine ematogena o infezioni locali e sistemiche, depressione respiratoria e danni
epatici. L’uso improprio di buprenorfina da parte di qualcuno che non sia il paziente indicato pone il
rischio aggiuntivo di nuovi soggetti con dipendenza da sostanze che usano la buprenorfina come
sostanza d’abuso principale; ciò potrebbe verificarsi se il medicinale viene distribuito per uso illecito
direttamente dal paziente a cui il farmaco è destinato, oppure se il medicinale non viene salvaguardato
dal furto. In casi di abuso di farmaci per via endovenosa, sono state segnalate reazioni locali, talvolta
settiche (ascesso, cellulite) ed epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, come
polmonite ed endocardite.
Il trattamento subottimale con buprenorfina può provocare l’uso improprio da parte del paziente,
portando a sovradosaggio o all’abbandono del trattamento. Un paziente che riceve una dose
insufficiente di buprenorfina può continuare a rispondere ai sintomi di astinenza non controllati
ricorrendo ad automedicazione con oppioidi, alcol o altri sedativi ipnotici come le benzodiazepine.
Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, abuso e diversione, si devono adottare precauzioni
appropriate nel prescrivere e distribuire la buprenorfina, ad esempio evitare di prescrivere più rinnovi
in una fase precoce del trattamento ed eseguire visite di follow-up con un monitoraggio clinico
adeguato alle esigenze del paziente.
Disturbi respiratori legati al sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, incluse l’apnea centrale del sonno
(CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dosedipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio
totale di oppioidi.
Depressione respiratoria
Sono stati riportati alcuni casi di decesso dovuto a depressione respiratoria, in particolare quando
buprenorfina è stata utilizzata in associazione con benzodiazepine o gabapentinoidi (vedere paragrafo
4.5) oppure quando buprenorfina non è stata utilizzata secondo quanto riportato nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto. Sono stati segnalati casi di decesso anche in associazione alla
somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressori come alcol o altri oppioidi. La
somministrazione di buprenorfina ad alcuni individui non dipendenti da oppioidi, che non tollerano gli
effetti degli oppioidi, può causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.
Questo medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da asma o insufficienza
respiratoria (ad es. malattia polmonare ostruttiva cronica, cor polmonare, riserva respiratoria ridotta,
ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (deviazione della colonna
vertebrale che può portare ad una potenziale dispnea)).
I pazienti con i fattori di rischio fisici e/o farmacologici sopra indicati devono essere monitorati e si
può prendere in considerazione una riduzione della dose.
Buprenorfina può causare depressione respiratoria severa, potenzialmente fatale, in bambini e in
persone non dipendenti in caso di ingestione accidentale o intenzionale. Si devono avvisare i pazienti
di conservare il blister in sicurezza, di non aprirlo mai in anticipo, di tenerlo fuori dalla portata dei
bambini e di altri familiari e di non assumere questo medicinale in presenza di bambini. In caso di
ingestione accidentale o sospetta chiamare immediatamente il pronto soccorso.
Depressione del sistema nervoso centrale
Buprenorfina può causare sonnolenza, in particolare in caso di assunzione concomitante di alcol o altri
depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi o ipnotici;
vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine, gabapentinoidi o
medicinali correlati
L’uso concomitante di buprenorfina e medicinali sedativi, quali benzodiazepine o medicinali correlati,
può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di tali rischi, la prescrizione
concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono
possibili opzioni di trattamento alternative. Qualora si decida di prescrivere buprenorfinain
concomitanza con medicinali sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa dei sedativi, e la
durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere osservati
attentamente per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si
raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro di prestare attenzione a
questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza)
La tolleranza, la dipendenza fisica e psicologica e il disturbo da uso di oppioidi (OUD) possono
svilupparsi in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi come Buprenorfina Neuraxpharm.
L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Buprenorfina Neuraxpharm possono provocare
sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con una storia
personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di
alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con una storia personale di altri disturbi di
salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi di personalità).
Prima di iniziare il trattamento con Buprenorfina Neuraxpharm e durante il trattamento, devono essere
concordati con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo
4.2).
I pazienti dovranno monitorare i segni di un comportamento di ricerca di farmaci (ad es. richieste
troppo precoci di ricariche). Ciò include la revisione degli oppioidi e dei farmaci psicoattivi
concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in
considerazione la consultazione con uno specialista in dipendenze.
Sindrome da serotonina
La somministrazione concomitante di buprenorfina e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori
delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI),
gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può
provocare la sindrome serotononergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere
paragrafo 4.5).
Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti
serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del
trattamento e agli incrementi di dose.
I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale,
instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.
Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una
sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.

Epatite ed eventi epatici
Sono stati segnalati casi gravi di danno epatico acuto in un contesto di uso improprio, soprattutto per
uso endovenoso (vedere paragrafo 4.8). Questi danni epatici sono stati osservati principalmente ad alte
dosi e potrebbero essere dovuti ad una tossicità mitocondriale. In molti casi la presenza di un danno
mitocondriale preesistente (malattie genetiche, anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus
dell'epatite B o dell'epatite C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri medicinali
potenzialmente epatotossici) e l'uso continuato di farmaci per via parenterale possono avere un impatto
negativo. un ruolo causativo o contributivo. I pazienti positivi all'epatite virale, che assumono
medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o che presentano una disfunzione epatica esistente
corrono un rischio maggiore di danno epatico e questi fattori sottostanti devono essere presi in
considerazione prima di prescrivere buprenorfina e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Quando si sospetta un evento epatico è necessaria un'ulteriore valutazione biologica ed eziologica. A
seconda dei risultati, il medicinale può essere sospeso con cautela per prevenire la sindrome da
astinenza e per evitare il ritorno all'uso illecito di droghe. Se il trattamento viene continuato, la
funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata.
Precipitazione della sindrome di astinenza da oppioidi
Nell’iniziare il trattamento con buprenorfina, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista
parziale di buprenorfina e come questa possa precipitare i sintomi di astinenza nei pazienti dipendenti
da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore
dall’assunzione dell'ultima dose di eroina o altro oppioide a breve durata d’azione, oppure nel caso in
cui la somministrazione avvenga a meno di 24 ore dall'assunzione dell’ultima dose di metadone.
Poiché sono stati segnalati sintomi di astinenza, è necessario monitorare chiaramente i pazienti durante
il periodo di passaggio da metadone a buprenorfina. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di
astinenza, l’induzione con buprenorfina deve essere intrapresa in presenza di sintomi oggettivi di
astinenza (vedere paragrafo 4.2).
I sintomi di astinenza possono essere associati anche a dosaggio subottimale.
Reazioni allergiche
Casi di ipersensibilità acuta e cronica alla buprenorfina sono stati riportati sia negli studi clinici che
nell'esperienza post-marketing. I segni e i sintomi più comuni includono eruzioni cutanee, orticaria e
prurito. Sono stati riportati casi di broncospasmo, angioedema e shock anafilattico. Una storia di
ipersensibilità alla buprenorfina è una controindicazione all'uso di buprenorfina.
Compromissione epatica
Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina sono stati valutati in
uno studio post-marketing. Poiché la buprenorfina è ampiamente metabolizzata nel fegato, il suo
livello plasmatico è risultato più elevato nei pazienti con compromissione epatica moderata e severa. I
pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di astinenza da oppioidi precipitata, tossicità o
sovradosaggio causato da livelli aumentati di buprenorfina. La buprenorfina deve essere usata con
cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con insufficienza epatica
grave l’uso di buprenorfina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
L’eliminazione per via renale può essere prolungata, dal momento che il 30 % della dose
somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei
pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con
compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Inibitori del CYP3A4
La combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo e ritonavir può portare ad
un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina. I pazienti che ricevono buprenorfina
devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinati con
potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze generali sulle classi di oppioidi
Gli oppioidi possono indurre ipotensione ortostatica. Gli oppioidi possono aumentare la pressione del
liquido cerebrospinale, provocando crisi convulsive. Come con altri oppioidi, è richiesta cautela nei
pazienti che utilizzano buprenorfina e presentano lesioni alla testa, lesioni intracraniche e aumento
della pressione cranica o storia di convulsioni.
La miosi indotta dagli oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella
percezione del dolore come sintomo di malattia possono interferire con la valutazione del paziente o
oscurare la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante.
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di mixedema, ipotiroidismo o
insufficienza corticosurrenale (ad es. malattia di Addison).
Gli oppioidi devono essere usati con cautela in pazienti che soffrono di ipotensione, ipertrofia della
prostata o stenosi uretrale.
È stato riscontrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledocale; pertanto, devono essere
usati con cautela in pazienti con disfunzione del tratto biliare.
Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela in pazienti anziani o debilitati.
Le seguenti associazioni non sono raccomandate con buprenorfina: analgesici di livello II, etilmorfina
e alcol (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti con effetto noto
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente
‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni non raccomandate
Alcol
L’alcol aumenta l’effetto sedativo di buprenorfina, che può rendere pericolosa la guida e l’uso di
macchinari. Evitare di assumere buprenorfina insieme a bevande alcoliche o medicinali contenenti
alcol.
Buprenorfina deve essere usato con cautela se somministrato insieme a
Sedativi quali benzodiazepine, gabapentinoidi o farmaci correlati
L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi, quali benzodiazepine (ad esempio diazepam,
temazepam, alprazolam), gabapentinoidi (ad esempio pregabalin, gabapentin) o farmaci correlati come
barbiturici (fenobarbitale), o cloridrati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma
e morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. Le dosi e la durata dell'uso concomitante
devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere avvisati dell’estremo pericolo
legato all’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo
prodotto e sarà inoltre opportuno rammentare che l’uso di benzodiazepine in concomitanza con questo
prodotto dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4).
Altri depressori del sistema nervoso centrale, altri derivati oppioidi (ad es. metadone, analgesici e
antitussivi), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H1, benzodiazepineansiolitici
diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate.Queste associazioni
aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere
pericoloso la guida di veicoli e l’uso di macchinari. In aggiunta, per i barbiturici, aumentato rischio di
depressione respiratoria.
Naltrexone e nalmefene
Sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. Per i
pazienti dipendenti da oppioidi attualmente in trattamento con buprenorfina, naltrexone o nalmefene
possono precipitare un’improvvisa insorgenza di sintomi di astinenza da oppioidi prolungati e intensi.
Per i pazienti attualmente in trattamento con naltrexone o nalmefene, gli effetti terapeutici previsti
della somministrazione di buprenorfina possono essere bloccati.
Analgesici oppioidi come la morfina Un'analgesia adeguata può essere difficile da ottenere quando si
somministra un agonista oppioide completo a pazienti che ricevono buprenorfina. Esiste il rischio di
sovradosaggio anche con un agonista completo, soprattutto quando si tenta di superare gli effetti
dell’agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina stanno
diminuendo. I pazienti che necessitano di trattamenti analgesici e per la dipendenza da oppioidi
possono essere gestiti al meglio da team multidisciplinari che includano specialisti nel trattamento del
dolore e della dipendenza da oppioidi.
Medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori
selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici Il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione
potenzialmente rischiosa per la vita è aumentato (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del CYP3A4
Uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha
determinato un aumento della Cmax e dell'AUC (area sotto la curva) di buprenorfina (circa il 50% e il
70% rispettivamente) e, in misura minore, di norbuprenorfina. I pazienti che ricevono buprenorfina
devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinati con
potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, o
antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo)
Induttori del CYP3A4
In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’associazione di buprenorfina con rifampicina o
rifabutina mostra una riduzione rispettivamente del 70% e del 35% dei livelli plasmatici di
buprenorfina e dell'insorgenza dei sintomi di astinenza nel 50% dei 12 volontari. Pertanto, si
raccomanda che i pazienti in trattamento con buprenorfina siano attentamente monitorati se gli
induttori (ad es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina) sono co-somministrati e può
essere necessario aggiustare di conseguenza la dose di buprenorfina o dell’induttore del CYP3A4.
Anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica
La somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o medicinali con attività
anticolinergica (ad es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci antiparkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
I dati relativi all’uso di buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La
buprenorfina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il
potenziale rischio per il feto.
L'uso cronico di buprenorfina da parte della madre alla fine della gravidanza, a qualsiasi dosaggio, può
causare una sindrome da astinenza (pianto acuto, scarsa alimentazione, sonno anormale, irritabilità,
tremore, ipertonia, mioclono o convulsioni) nel neonato. Questa sindrome può manifestarsi da diverse
ore a pochi giorni dopo la nascita. Sono stati segnalati anche casi di disturbi respiratori nei neonati. Di
conseguenza, se la madre viene trattata fino alla fine della gravidanza, si deve prendere in
considerazione il monitoraggio neonatale durante i primi giorni postnatali.
Allattamento
Quantità molto piccole di buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Queste
quantità non sono sufficienti a prevenire la sindrome da astinenza che può essere ritardata nei neonati
allattati al seno. Dopo la valutazione dei fattori di rischio individuali, l’allattamento al seno può essere
preso in considerazione nelle pazienti trattate con buprenorfina.
Fertilità
Esistono dati limitati sugli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana.
In uno studio a dosi farmacologiche nei topi, sono state evidenziate atrofia e mineralizzazione tubulare
dei testicoli negli animali trattati. Negli studi sui ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla
fertilità; tuttavia, è stata notata difficoltà nel parto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Buprenorfina altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
quando somministrata a pazienti dipendenti da oppioidi. Questo medicinale può causare sonnolenza,
capogiro, o pensiero confuso, soprattutto durante l’induzione del trattamento e l’adattamento del
dosaggio. Se assunto insieme ad alcol o depressori del sistema nervoso centrale, è probabile che
l’effetto sia più marcato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari
pericolosi, nel caso in cui buprenorfina pregiudichi la capacità di intraprendere tali attività.

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4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente durante gli studi clinici
registrativi sono sintomi comunemente associati all’astinenza da sostanze (ad es. insonnia, cefalea,
nausea, iperidrosi e dolore).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con
buprenorfina (n=103) durante uno studio clinico registrativo rispetto al placebo (n=107)..
La frequenza dei possibili effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente
convenzione:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro ((≥ 1/10, 000, <
1/1, 000), molto raro (< 1/10, 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati
disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate nelle sperimentazioni cliniche e
durante la vigilanza post-marketing su buprenorfina
Classificazione per
sistemi e organi

Molto comune

Infezioni ed infestazioni Infezione

Comune

Raro

Faringite

Carie dentale

Disturbi del sistema
immunitario

Reazioni di
ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Insonnia

Agitazione
Ansia
Nervosismo

Patologie del Sistema
nervoso

Cefalea

Emicrania
Parestesia
Sonnolenza
Sincope
Vertigini
Ipercinesia

Patologie vascolari

Non nota

Ipotensione
ortostatica
Allucinazioni

Dipendenza da
medicinale

Patologie
respiratorie,
toraciche
e
mediastiniche

Patologie
gastrointestinali

Dispnea

Nausea
Dolore
addominale

Costipazione,
Vomito

Patologie epatobiliari

Patologie della cute e
del tessuto
sottocutaneo

Aumento delle
transaminasi,
Epatite
Ittero
Iperidrosi

Patologie del sistema
muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo

Spasmi muscolari

Patologie dell'apparato
riproduttivo e della
mammella

Dismenorrea
Leucorrea

Patologie generali e
condizioni relative alla
sede di
somministrazione

Depressione
respiratoria

Sindrome
di
astinenza
da
sostanza
d’abuso

Astenia

Sindrome da
astinenza da
sostanza
d’abuso
neonatale

Descrizione di reazioni avverse selezionate
Dipendenza da farmaci
L'uso ripetuto di film sublinguali di buprenorfina neuraxpharm può portare alla dipendenza da farmaci,
anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da farmaci può variare a seconda dei fattori di
rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere
paragrafo 4.4).
Depressione respiratoria
Si è verificata depressione respiratoria. È stata segnalata morte dovuta a depressione respiratoria, in
particolare quando la buprenorfina è stata utilizzata in associazione con benzodiazepine (vedere
paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata utilizzata secondo le informazioni sulla prescrizione.
Sono stati segnalati decessi anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina
e altri depressori del SNC come alcol o altri oppioidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Sindrome da astinenza da farmaci neonatale
La sindrome da astinenza neonatale è stata segnalata tra i neonati di donne che avevano ricevuto
buprenorfina durante la gravidanza. La sindrome può essere più lieve e più prolungata rispetto a quella
causata dagli agonisti μ-oppioidi completi a breve durata d’azione. La natura della sindrome può variare
a seconda dell’anamnesi di uso di droga della madre (vedere paragrafo 4.6).
Reazioni di ipersensibilità
I segni e sintomi più comuni di ipersensibilità comprendono eruzioni cutanee, orticaria e prurito. Sono
stati segnalati casi di broncospasmo, depressione respiratoria, angioedema e shock anafilattico.
Aumento delle transaminasi, epatite, ittero
Si sono verificati aumento delle transaminasi epatiche e comparsa di epatite con ittero che generalmente
si è risolta favorevolmente (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Sovradosaggio
La buprenorfina sembra avere teoricamente un ampio margine di sicurezza a causa delle sue proprietà
parziali di agonista degli oppioidi.
Sintomi
La depressione respiratoria conseguente a una depressione del sistema nervoso centrale è il principale
sintomo che richiede un intervento in caso di sovradosaggio, in quanto può evolvere fino all’arresto
respiratorio e al decesso (vedere paragrafo 4.4). I segni di sovradosaggio possono includere anche
sonnolenza, miosi, ipotensione, nausea, vomito.
Trattamento/Gestione
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure generali di supporto, incluso un accurato
monitoraggio delle condizioni respiratorie e cardiache del paziente. È necessario istituire un
trattamento sintomatico della depressione respiratoria e adottare le misure di terapia intensiva
standard. Devono essere garantite, se necessario, la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita o
controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente dotato di una struttura di rianimazione
completa.
Se il paziente vomita, occorre prestare attenzione per impedire l’aspirazione del vomito.
Si raccomanda l’uso di un antagonista degli oppioidi (ad es. naloxone) iniettabile, nonostante il
modesto effetto che potrebbe avere nel contrastare i sintomi respiratori di buprenorfina rispetto a
quello esercitato nei confronti di agonisti completi degli oppioidi.
Se si usa naloxone, la lunga durata d’azione di buprenorfina deve essere presa in considerazione nel
determinare la durata del trattamento e della sorveglianza medica necessaria per contrastare gli effetti
di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina,
consentendo la ricomparsa dei sintomi da sovradosaggio di buprenorfina precedentemente controllati,
pertanto può essere necessaria un’infusione continua. La velocità delle infusioni endovenose continue
deve essere titolata in base alla risposta del paziente.
Se non è possibile eseguire l’infusione, possono essere necessarie somministrazioni ripetute di
naloxone.