CANDESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE ALTER

1. Denominazione del medicinale

Candesartan e Idroclorotiazide Alter 16 mg/12,5 mg compresse Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/12,5 mg compresse Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 16 mg /12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 16 mg /12,5 mg contiene 215 mg di lattosio monoidrato. Una compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/12,5 mg contiene 442.5 mg di lattosio monoidrato. Una compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/25 mg contiene 430 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Le compresse di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 16 mg /12,5 mg sono di colore rosa, rotonde (9.5mm diametro) e biconvesse, con linea di frattura su un lato Le compresse di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/12,5 mg sono di colore giallo, oblunghe (17mmX7.5mm), con linea di frattura su un lato Le compresse di Candesartan e Idroclorotiazide Alter 32 mg/25 mg sono di colore rosa, oblunghe (17mmX7.5mm), con linea di frattura su un lato La linea di frattura serve a facilitare la deglutizione e non per dividere la compressa in parti uguali

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Candesartan e Idroclorotiazide Alter è indicato per: Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata dalla monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Candesartan e Idroclorotiazide Alter è di una compressa una volta al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se opportuno da un punto di vista clinico, si può considerare il passaggio diretto dal trattamento con la monoterapia a quello con Candesartan e Idroclorotiazide Alter. È raccomandata una titolazione della dose di candesartan cilexetil quando si passa dalla monoterapia con idroclorotiazide. Candesartan e Idroclorotiazide Alter può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide o Candesartan-e Idroclorotiazide Alter a dosaggi inferiori. Il massimo effetto antipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Popolazioni speciali Popolazione anziana Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Pazienti con deplezione del volume intravascolare Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si raccomanda un incremento progressivo di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg utilizzando una diversa formulazione di Candesartan e Idroclorotiazide). Pazienti con alterata funzionalità renale In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. È raccomandata la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea (BSA)) prima di passare al trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Alter (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil in questi pazienti è di 4 mg). L’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Alter è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA) (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con alterata funzionalità epatica Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Candesarta

Idroclorotiazide Alter (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è di 4 mg in questi pazienti utilizzando una diversa formulazione di Candesartan e Idroclorotiazide). L’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Alter è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Candesartan e Idroclorotiazide Alter nei bambini appena nati e fino ai 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Candesartan e Idroclorotiazide Alter può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. Non esiste alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e il cibo.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai derivati sulfonammidici. Idroclorotiazide è un derivato sulfonammidico.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA).  Grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi.  Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.  Gotta.  L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Alter con prodotti che contengono aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (VFG < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’ assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Candesartan e Idroclorotiazide Alter deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Danno renale/trapianto renale In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Candesartan e Idroclorotiazide Alter è somministrato in pazienti con funzionalità renal

compromessa, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico. L’evidenza clinica in merito all’uso di Candesartan e Idroclorotiazide in pazienti che hanno subito un trapianto renale è limitata. Stenosi dell’arteria renale Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) È noto che l’uso concomitante di ACE inibitori, bloccanti del recettore angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e diminuita funzionalità renale (incluso lo scompenso renale acuto). Il doppio blocco del RAAS attraverso l’uso concomitate di ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, pertanto non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, dovrebbe avvenire unicamente sotto il controllo dello specialista ed essere soggetta a frequente stretto monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. ACE inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II non dovrebbero essere utilizzati insieme in pazienti con nefropatia diabetica. Deplezione di volume intravascolare In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o sodica può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Alter non è raccomandato fino a quando questa condizione non sia stata corretta. Anestesia ed interventi chirurgici Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie. Alterata Funzionalità epatica I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzionalità epatica alterata o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Candesartan e Idroclorotiazide in pazienti con funzionalità epatica alterata. Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primari

Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di CandesartanIdroclorotiazide non è raccomandato in questa popolazione. Squilibrio elettrolitico Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica). I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. Un’ipercalcemia marcata può esser un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea. Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipokaliemia. Questo effetto dell’idroclorotiazide sembra meno evidente quando viene associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH). Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia. Si deve effettuare un monitoraggio del potassio, secondo necessità. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può indurre ipomagnesiemia. Effetti metabolici ed endocrini Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Candesartan e Idroclorotiazide sono stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta nei pazienti predisposti. Fotosensibilità Durante l’uso di diuretici tiazidici sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Aspetti generali In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema, compresi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con altri farmaci antiipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica, può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus. Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questo tipo di pazienti. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’effetto antiipertensivo di Candesartan e Idroclorotiazide può essere potenziato da altri antiipertensivi. Questo medicinale contiene lattosio, come eccipiente, e pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta della diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano in genere entro qualche ora fino a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere la somministrazione del medicinale il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso candesartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, l

somministrazione di candesartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono: warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH). L’uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, o sostituti salini contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono innalzare i livelli sierici di potassio (per esempio eparina sodica), può portare ad aumenti della potassiemia. Il monitoraggio della potassiemia deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4). Studi clinici hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una più elevata incidenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e funzione renale diminuita (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Ipokaliemia e ipomagnesiemia, indotte da diuretici, predispongono ai potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Candesartan e Idroclorotiazide viene somministrato con tali farmaci e con i seguenti medicinali che possono indurre torsioni di punta:  Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)  Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)  Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)  Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina ev, alofantrina, chetanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfinadina, vincamina ev)

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con Inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan ed idroclorotiazide con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromissione della funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina. L’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es.: tubocurarina) può essere potenziato dall’idroclorotiazide. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio adeguato di conseguenza. L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Agenti anticolinergici (per es.: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici. Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all’idroclorotiazide. Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es.: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’effetto pressorio.

Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso. Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può causare un potenziamento dell’effetto antiipertensivo ed indurre ipotensione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specie durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo d’azione farmacologica dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare ed indurre effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usato per ipertensione essenziale in donne incinte tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) Dato che non sono disponibili informazioni sull’uso di Candesartan e Idroclorotiazide durante l’allattamento, l’uso di Candesartan e Idroclorotiazide non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un miglior profilo di sicurezza noto durante l’allattamento, soprattutto in caso di neonati o di bambini prematuri. Idroclorotiazide Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno umano in quantità minime. I tiazidici, causando intensa diuresi ad alte dosi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Candesartan e Idroclorotiazide Alter durante l’allattamento non è raccomandato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che, occasionalmente, possono verificarsi capogiri o affaticamento durante il trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Alter

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil / idroclorotiazide (2,3 – 3,3%) e placebo (2,7 – 4,3 %). Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide. La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con candesartan cilexetil in studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderat

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Infezioni ed infestazioni Comune Infezione respiratoria Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperkaliemia, iponatriemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri/vertigini, cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea, angioedema intestinale Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore alla schiena, artralgia, mialgia Patologie renali ed urinarie Molto raro Compromissione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4) La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia generalmente alla dose di 25 mg o superiore. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipokaliemia) Disturbi psichiatrici Raro Disturbi del sonno, depressione, irrequietezz

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema nervoso Comune Confusione mentale, vertigini Raro Parestesia Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata transitoria Non nota Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso Patologie cardiache Raro Aritmie cardiache Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale Raro Angite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare) Molto Rara Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4 Patologie gastrointestinali Non comune Anoressia, perdita dell’appetito, irritazione gastrica, diarrea, stipsi Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Raro Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea, orticaria, reazioni di fotosensibilità Raro Necrolisi epidermica tossica, reazioni tipo lupus eritematoso cutaneo, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro Spasmo muscolare Patologie renali ed urinarie Comune Glicosuria Raro Disfunzione renale e nefrite interstiziale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Debolezza Raro Febbre Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Esami diagnostici Comune Aumenti di colesterolo e trigliceridi Raro Aumenti di azotemia e creatinina sierica Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze. La manifestazione principale da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come capogiri, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, sedazione/alterazione dello stato di coscienza e crampi muscolari. Modalità di intervento in caso di sovradosaggio Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento del sovradosaggio con Candesartan e Idroclorotiazide Alter. In caso di sovradosaggio si consiglia, comunque, di intraprendere le seguenti misure. Quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota la quantità di idroclorotiazide che può essere rimossa tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06 Meccanismo d’azione L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Effetti farmacodinamici Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACEinibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dosecorrelati dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Efficacia e sicurezza clinica Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 annipaziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, CI 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19). L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aument

in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. L’idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa. Studi clinici di grandi dimensioni hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi. Nei pazienti ipertesi, Candesartan e Idroclorotiazide causa una riduzione dose dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti rebound dopo la sospensione del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di CandesartanIdroclorotiazide, l’inizio dell’effetto antiipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuato, il massimo effetto antipertensivo sulla pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. CandesartanIdroclorotiazide, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto di picco e quello di valle durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, in doppio-cieco, CandesartanIdroclorotiazide 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto all’associazione losartan/idroclorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno. In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide rispetto al trattamento con la combinazione di ACE-inibitori ed idroclorotiazide. In due studi clinici (randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1.524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione sanguigna pari rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli. In uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, in gruppi paralleli comprendente 1.975 pazienti randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione da 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg. Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso. Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insufficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (riskset sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). Doppio blocco del sistema renina-aldosterone-angiotensina (RAAS) Due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno valutato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con una storia di alterazione cardiovascolare o cerebrovascolare, di diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato effetti benefici significativi sui risultati renali e/o cardiovascolari e la mortalità, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Per le loro proprietà farmacodinamiche simili questi risultati sono rilevanti anche per gli ACE inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACE inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non dovrebbero essere pertanto utilizzanti contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in TYpe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio per testare il beneficio di aggiungere aliskiren alla terapia standard di un ACE inibitore o di un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con il diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio si è concluso prima a causa di un aumentato rischio di risultati indesiderati. Morte cardiovascolare ed infarto sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati più frequentemente riportati nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil ed idroclorotiazide non produce un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze.

Assorbimento e distribuzione Candesartan cilexetil A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi della concentrazione di picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato. Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione Candesartan cilexetil Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t1/2) d

idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. Farmacocinetica in popolazioni speciali Candesartan cilexetil Nei soggetti anziani (età superiore ai 65 anni), sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di CandesartanIdroclorotiazide nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t1/2 non è risultato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Le variazioni corrispondenti in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sono state pari rispettivamente a circa il 50% e il 110%. Il t1/2 terminale di candesartan è risultato approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il profilo farmacocinetico nei pazienti in emodialisi è risultato simile a quello dei pazienti con alterata funzionalità renale di grado severo. In due studi, entrambi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Idroclorotiazide Il t1/2 terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con alterazione della funzione renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere considerate come conseguenti all’azione farmacologica di candesartan e di scarsa rilevanza clinica. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi o conigli (vedere paragrafo 4.6). Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.

I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che è improbabile che candesartan ed idroclorotiazide esercitino attività mutagenica o clastogenica nelle condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Carmellosa calcica Idrossipropilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido pregelatinizzato Trietil citrato Ossido di ferro rosso (E 172) (compresse da 16 mg/12,5 mg e 32mg/25mg) Ossido di ferro giallo (E 172) (compresse da 32 mg/12,5 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister in PVC-PVDC trasparente e Alluminio da 7, 14, e 28 compresse. É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratori Alter - Via Egadi, 7-20144 Milano 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCI

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo