1. Denominazione del medicinale
Celecoxib Maxmind 100 mg capsule rigide.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 100 mg di celecoxib. Eccipiente con effetti noti: lattosio (ogni capsula contiene rispettivamente 16,90 mg di lattosio anidro; vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
100 mg: capsule di dimensione “4”, contenenti polvere da bianca a quasi bianca, con cappuccio bianco opaco, corpo bianco opaco con stampato “C5” su una striscia blu sul cappuccio e “100mg” su una striscia blu sul corpo.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Celecoxib Maxmind è indicato negli adulti per il sollievo sintomatico nel trattamento dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e4.4).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con la dose e con la durata all’esposizione, deve essere usata la dose minima efficace per più breve periodo di tempo possibile. La necessità del sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia da parte del paziente devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1). Osteoartrosi La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti con sollievo dei sintomi insufficiente, una dose aumentata da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. Artrite reumatoide La dose iniziale giornaliera raccomandata è di 200 mg assunta in due dosi divise. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. Spondilite anchilosante La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In pochi pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 400 mg una volta al giorno o in due dos
divise può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni. Popolazioni speciali Anziani Come negli adulti più giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini. Riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9: Ai pazienti che presentano una riduzione accertata o sospetta dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base del genotipo o di storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, bisogna somministrare celecoxib con cautela, poiché il rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti è aumentato. In questi casi si deve considerare di dimezzare la dose minima raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica In pazienti con moderata compromissione epatica accertata con albumina sierica compresa tra 25-35 g/l il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’esperienza clinica in questi pazienti è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Danno renale L’esperienza in pazienti con danno renale lieve o moderato trattati con celecoxib è limitata; pertanto si consiglia di trattare questi pazienti con cautela (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale Celecoxib Maxmind può essere preso con o senza cibo. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire le capsule, il contenuto di una capsula di celecoxib può essere aggiunto a purea di mele, pappa di riso, yogurt o banana schiacciata. Per fare ciò, l'intero contenuto della capsula deve essere accuratamente svuotato su un cucchiaino raso di composta di mele fresca o a temperatura ambiente, pappa di riso, yogurt o purea di banana e deve essere ingerito immediatamente con 240 ml di acqua. Il contenuto della capsula spruzzato su purea di mele, pappa di riso o yogurt è stabile fino a 6 ore in condizioni refrigerate (2-8°C). Il contenuto della capsula cosparso sulla banana schiacciata non deve essere conservato in condizioni refrigerate e deve essere ingerito immediatamente.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità nota alle sulfonamidi. Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale. Pazienti nei quali si sono verificati asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico (aspirina) o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2). In gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). Celecoxib ha mostrato di causare malformazioni nelle due specie animali studiate (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio nella donna in gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso.
Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Grave disfunzione epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥10). Pazienti con clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min. Infiammazione cronica dell’intestino. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Effetti gastrointestinali Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore [perforazioni, ulcere o sanguinamenti], alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o farmaci antiaggreganti (come l’acido acetilsalicilico) o glucocorticoidi, pazienti che fanno uso di alcol o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale. Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1). Uso concomitante con FANS L’uso concomitante di celecoxib e FANS diversi dall’aspirina deve essere evitato. Effetti cardiovascolari In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib a dosi di 200 mg BID e 400 mg BID rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1). Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. I FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle COX-2, quando presi per un lungo periodo sono stati associati ad aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. L’esatta entità del rischio associato ad una dose singola e l’esatta durata della terapia associata all’aumento del rischio non sono stati determinati. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).
Ritenzione dei liquidi ed edemi Analogamente a quanto riscontrato con altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia. Ipertensione Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre-esistente, che possono entrambe contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento. Effetti epatici e renali Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente una disfunzione cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico. I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale compromessa, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici,inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, e gli anziani (vedere paragrafo 4.5). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib. Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, tra cui epatite fulminante (alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni casi con esito fatale o che hanno richiesto trapianto del fegato). Tra i casi per i quali è noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib (vedere paragrafo 4.8). Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib. Inibizione del CYP2D6 Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i medicinali metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Metabolizzatori deboli del CYP2C9 I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Reazioni cutanee e di ipersensibilità sistemica Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza della reazione si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi, angioedemae rash dovuto al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS o sindrome da ipersensibilità)) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilit
(vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Generale Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione. Uso con anticoagulanti orali In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati gravi episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali. Con la terapia concomitante è stato riferito un aumento del tempo di protrombina (INR). Pertanto, questo valore deve essere monitorato da vicino nei pazienti trattati con anticoagulanti orali tipo warfarin/cumarinici, in particolare quando viene iniziata la terapia con celecoxib o viene modificata la dose di celecoxib (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di anticoagulanti con FANS può aumentare il rischio di sanguinamento. Si deve esercitare cautela quando si associa celecoxib con warfarin o altri anticoagulanti,orali, inclusi i nuovi anticoagulanti (ad es. apixaban, dabigatran e rivaroxaban) Eccipienti Le capsule rigide di Celecoxib Maxmind 100 mg e 200 mg contengono lattosio monoidrato (rispettivamente 16,90 mg e 33,80 mg). I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose unitaria, ed è cioè essenzialmente privo di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche Anticoagulanti L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con celecoxib o quando il dosaggio di celecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati in concomitanza con celecoxib e warfarin. Antipertensivi I FANS possono ridurre l’effetto degli antipertensivi, che includono ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, diuretici e beta bloccanti. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es. pazienti disidratati, pazienti in trattamento con diuretici o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e/o diuretici vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica. In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg BID (due volte al giorno) di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 mg BID (due volte al giorno), 48% sono stati considerati non rispondenti al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pression
arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa. Ciclosporina e tacrolimus La co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus potrebbe aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus rispettivamente. La funzionalità renale deve essere monitorata quando il celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci. Acido acetil-salicilico Celecoxib può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Negli studi registrativi, così come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1). Interazioni farmacocinetiche Effetti di celecoxib su altri farmaci Inibizione del CYP2D6 Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono un substrato di questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. sono esempi di farmaci metabolizzati da CYP2D6. La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con celecoxib, o un aumento quando viene interrotto. La somministrazione concomitante di Celecoxib 200 mg due volte al giorno ha causato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del citocromo CYP2D6), rispettivamente di 2,6 volte e 1,5 volte. Questi aumenti sono dovuti all’inibizione da parte del celecoxib del metabolismo del substrato di CYP2D6. Inibizione di CYP2C19 Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro, non è nota. Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19. Metotrexato In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (alle dosi utilizzate in questa patologia). Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicità del metotrexato deve essere considerato in caso di associazione di questi due farmaci. Litio Nel volontario sano, la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno e di litio 450 mg due volte al giorno ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e dell’area sotto la curva (AUC) del litio rispettivamente del 16% e del 18%. Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib. Contraccettivi orali Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/ 35 mcgetinilestradiolo). Glibenclamide/tolbutamide Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide.
Effetti di altri farmaci su celecoxib Metabolizzatori deboli di CYP2C9 Nei pazienti che presentano una riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica al celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9, quali fluconazolo, può aumentare ulteriormente l’esposizione al celecoxib. Nei pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 bisogna evitare queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori e induttori CYP2C9 Poiché celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60 % e del 130 %. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib. Ketoconazolo e antiacidi Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno prodotto alcuna alterazione della farmacocinetica di celecoxib. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Studi negli animali (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti avversi sulla gravidanza. Dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza. Il rischio potenziale durante la gravidanza nella donna è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre di gravidanza. Durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza i FANS, incluso celecoxib, possono causare disfunzione renale fetale che può portare alla riduzione del volume di liquido amniotico o oligoidramnios nei casi gravi. Questi effetti possono verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento e sono di solito reversibili a seguito di interruzione. Celecoxib è controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso. Allattamento Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib a un numero ristretto di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne in trattamento con celecoxib non devono allattare. Fertilità Sulla base del meccanismo di azione, l’uso di FANS, incluso celecoxib, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici. Ciò è stato associato ad infertilità irreversibile in alcune donne.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con Celecoxib Maxmind devono evitare di guidare o usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise per frequenza nella Tabella 1, in base ai dati emersi dalle fonti seguenti: • Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoartrosi e artrite reumatoide, con incidenze maggiori di 0,01% e maggiori di quelle riportate per il placebo, nel corso di 12 studi clinici vs placebo e/o altro controllo attivo della durata massima di 12 settimane, con dosaggi giornalieri di celecoxib che variavano da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti affetti da artrite sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa 2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Le reazioni avverse riscontrate con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultate in linea con quelle segnalate nei pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide elencate nella Tabella 1. • Reazioni avverse segnalate con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (studi APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps); vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche: Sicurezza cardiovascolare - Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici). • Reazioni avverse risultanti dalla farmacovigilanza post-marketing segnalate spontaneamente in un arco di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni) oltre 70 milioni di pazienti. Benché siano state identificate come reazioni derivanti da segnalazioni post-marketing, sono stati consultati i dati degli studi per determinarne la frequenza. Le frequenze si basano su una meta-analisi cumulativa con gruppi di studi che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti. Tabella 1 – Reazioni avverse al farmaco negli studi clinici e nell’esperienza post marketing con celecoxib (termini MedDRA)1, 2 Frequenza delle reazioni avverse Sistema per classi e Organi Molto Comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non Comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto Raro (<1/10.000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, infezioni delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietic o Anemia Leucopenia, trombocitope nia Pancitopenia4 Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico4 , reazione anafilattica4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia, depressione, affaticament o Stato confusionale, allucinazioni4 Patologie del sistema nervoso Capogiri, ipertonia, cefalea4 Infarto cerebrale¹, parestesia, sonnolenza Atassia, disgeusia Emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale)4 , meningite asettica4 , epilessia (inclusa epilessia aggravata)4 , ageusia4 , anosmia4 Patologie dell’occhio Visione offuscata, congiuntivite 4 Emorragia oculare4 Occlusione delle arterie della retina4 , occlusione delle vene della retina4 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, ipoacusia¹ Patologie cardiache Infarto del miocardio¹ Insufficienza cardiaca, palpitazioni, tachicardia Aritmia4 Patologie vascolari Ipertensio ne¹ (inclusa ipertension e aggravata) Embolia polmonare4 , vampate4 Vasculite4 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite, tosse, dispnea1 Broncospas mo4 Polmonite4 Patologie gastrointestinal i Nausea4 , dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito¹, disfagia¹ Stipsi, gastrite, stomatite, infiammazio ne gastrointesti nale (incluso peggioramen to delle infiammazio ni gastrointesti nali), eruttazione Emorragia gastrointestin ale4 , ulcerazioni duodenali, ulcerazioni gastriche, ulcerazioni esofagee, ulcerazioni intestinali, ulcerazioni dell’intestino crasso perforazione intestinale; esofagite,
melena; pancreatite, coliti4 Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata, enzimi epatici aumentati (inclusi SGOT e SGPT) Epatite4 Insufficienza epatica4 (talvolta fatale o che ha richiesto trapianto del fegato), epatite fulminante4 (talvolta con esito fatale), necrosi epatica4 , colestasi4 , epatite colestatica4 , ittero4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito (incluso prurito generalizzato) Orticaria, ecchimosi4 Angioedema4 , alopecia, fotosensibilit à Dermatite esfoliativa4 , eritema multiforme4 , sindrome di StevensJohnson4 , necrolisi epidermica tossica4 , reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)4 , pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)4 , dermatite bollosa Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Artralgia4 , spasmi muscolari (crampi degli arti inferiori) Spasmi muscolari (crampi agli arti inferiori) Miosite4 Patologie renali e urinarie Aumento della creatinina, aumento dell’azotemi a Insufficienza renale acuta4 , iponatriemia4 Nefrite tubolointerstizi ale4 , sindrome nefrotica4 , glomerulonefri te, lesioni minime4 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi mestruali 4 Infertilità femminile (fertilità femminile ridotta)3 Patologie sistemiche e condizioni Sintomi similinfluenzali, edema Edema del volto, dolore toracico4
relative alla sede di somministrazio ne periferico/ ritenzione di liquidi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione (lesione accidentale) ¹ Reazioni avverse che si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP). Le reazioni avverse sopra elencate per gli studi sulla prevenzione della poliposi sono soltanto quelle che erano state precedentemente identificate nella farmacovigilanza post-marketing, o che si sono verificate con maggior frequenza rispetto agli studi sull’artite. ²Inoltre, le seguenti reazioni avverse precedentemente non note si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC ePreSAP): Comuni: angina pectoris, sindrome del colon irritabile, nefrolitiasi, aumento della creatininemia, ipertrofia prostatica benigna, incremento ponderale. Non comuni: infezione da helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezione gengivale, lipoma, mosche volanti, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia emorroidale, movimenti intestinali frequenti, ulcere della bocca, dermatite allergica, ganglio, nocturia, emorragia vaginale, sensibilità al seno, frattura degli arti inferiori, incremento del sodio ematico. ³ Le donne che intendono entrare in gravidanza sono escluse da tutti gli studi, pertanto la consultazione del database degli studi clinici per la frequenza di questo evento non era ragionevole. 4 Le frequenze si basano su una meta-analisi cumulativa con gruppi di studi che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti. Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi - vedere paragrafo 5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1.000 pazienti (non comune), e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’ictus (tipologie non differenziate). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico. Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del medicinale dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco terapeutica: Antinfiammatori e antireumatici non steroidei, FANS, Coxib Codice ATC M01AH01 Meccanismo d’azione Celecoxib è un inibitore selettivo della COX-2, efficace per via orale, quando somministrato nell’intervallo di efficacia clinica (200-400 mg/die). A queste dosi non è stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo del trombossano B2[TxB2]).
Effetti farmacodinamici La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Può avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita. La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidiarilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici). Un effetto dose-dipendente sul TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg due volte al giorno (3 volte il dosaggio massimo raccomandato), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo. Efficacia clinica e sicurezza Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’osteoartrosi, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’osteoartrosi del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi. Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. Con l’impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione. Celecoxib è stato valutato inoltre per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. In questi studi, somministrato in dosi di 100 mg BID (due volte al giorno), 200 mg QD ( una volta al giorno), 200 mg BID ( due volte al giorno)e 400 mg QD (una volta al giorno), celecoxib ha dimostrato un significativo miglioramento del dolore, dell’attività globale di malattia e della funzionalità nella spondilite anchilosante. Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti (a dosi di 50 - 400 mg BID (due volte al giorno di celecoxib) che all’inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Negli studi endoscopici a 12 settimane celecoxib (100800 mg/die) è stato associato ad un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg/die) ed ibuprofene (2400 mg/die). I dati non sono risultati significativi rispetto al diclofenac (150 mg/die). In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non è stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg BID (due volte al giorno) e 400 mg BID (due volte al giorno). In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (durata 6-15 mesi, studio CLASS), 5.800 OA (pazienti con osteoartrosi) e 2.200 RA (pazienti con artrite reumatoide) sono stati trattati con celecoxib 400 mg BID (due volte al giorno) (rispettivamente 4 volte e 2 volte le dosi raccomandate per l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno o diclofenac 75 mg BID (due volte al giorno) (entrambi a dosi terapeutiche). Il 22 % dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente bassi dosaggi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg/die), principalmente per la profilassi CV. Per quanto concerne l’endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale,
perforazione o ostruzione), celecoxib non si è dimostrato significativamente diverso dall’ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente. Anche quando il confronto è stato effettuato con i FANS nel loro complesso non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0.77, 95 % IC 0.41-1.46, basato sull’intera durata del trattamento). Per quanto riguarda l’endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l’incidenza è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS, rischio relativo 0.66, 95 % IC 0.45-0.97, anche se questa differenza non è stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti in trattamento con celecoxib e basse dosi di acido acetilsalicilico è stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib. L’incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2 g/dl), confermata da test ripetuti, è stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS, rischio relativo 0.29, 95 % IC 0.170.48. L’incidenza significativamente inferiore di questo evento è rimasta inalterata sia con o senza l’uso di acido acetilsalicilico. In uno studio di sicurezza prospettico randomizzato di 24 settimane in pazienti di età ≥60 anni o che presentavano un’anamnesi di ulcere gastroduodenali (esclusi quelli che facevano uso di acido acetilsalicilico), le percentuali di pazienti con diminuzione dell’emoglobina (≥2 g/dl) e/o dell’ematocrito (≥10%) di origine gastrointestinale accertata o presunta erano più basse nei pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno (N=2238) rispetto ai pazienti trattati con diclofenac a rilascio prolungato 75 mg due volte al giorno più omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N=2246) (0.2% vs. 1.1% in caso di origine gastrointestinale accertata, p=0.004; 0.4% vs. 2.4% in caso di origine gastrointestinale presunta, p=0.0001). Le percentuali di complicanze gastrointestinali clinicamente manifeste quali perforazione, ostruzione o emorragia erano molto basse, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4-5 per gruppo). Sicurezza cardiovascolare - Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici Con celecoxib sono stati condotti due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of SpontaneousAdenomatousPolyps). Nello studio APC, con celecoxib è stato riportato un aumento dose-correlato dell’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto al placebo, nel corso dei 3 anni di trattamento. Per lo stesso endpoint combinato, lo studio PreSAP non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio. Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint combinato (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4-8,5) con dose di 400 mg due volte al giorno di celecoxib e di 2,8 (95% IC 1,1-7,2) con dose di 200 mg due volte al giorno di celecoxib. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint combinato sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9 % (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico. Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint combinato (aggiudicato) è stato di 1,2% (95% IC 0,6-2,4) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint combinato sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) è risultata dell’1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib e a 0.6% (4/628 pazienti) con placebo. I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer’sDisease AntiinflammatoryPrevention Trial), non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è stato pari a 1,14 (95% IC 0,61-2,15) con 200 mg due volte al giorno di celecoxib. L’incidenza di infarto miocardico è risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg BID e a 1,2% (13/1070) con placebo.
Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza integrata di celecoxib vs. ibuprofene o naprossene (PRECISION) Lo studio PRECISION era uno studio in doppio cieco sulla sicurezza cardiovascolare nei pazienti con OA (pazienti con osteoartrosi) o RA (pazienti con artrite reumatoide) con o ad alto rischio di malattie cardiovascolari che ha confrontato celecoxib (200-400 mg al giorno) con naprossene (750-1000 mg al giorno) e ibuprofene (1800-2400 mg al giorno). L'endpoint primario, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), era un endpoint composito aggiudicato indipendentemente di morte cardiovascolare (compresa la morte emorragica), infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Lo studio è stato pianificato con un potere di valutazione della non inferiorità del 80%. A tutti i pazienti è stato prescritto esomeprazolo in aperto (20-40 mg) per la protezione gastrointestinale. Ai pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio è stato permesso di continuare la terapia, al basale quasi la metà dei soggetti assumeva aspirina. Gli endpoint secondari e terziari includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. La dose media dispensata era 209 ± 37 mg / die per celecoxib, 2045 ± 246 per ibuprofene e 852 ± 103 per naprossene. Per quanto riguarda l'endpoint primario, celecoxib, rispetto al naprossene o all'ibuprofene, ha soddisfatto tutti e quattro i requisiti di non inferiorità predefiniti, vedere la tabella 2. Altri endpoint primari e secondari aggiudicati indipendentemente includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. Inoltre, è stato svolto un sottostudio di 4 mesi incentrato sugli effetti dei tre farmaci sulla pressione sanguigna misurati dal monitoraggio ambulatoriale (ABPM). Tabella 2 Analisi primaria dell’endpoint composito aggiudicato APTC Analisi Intention-to-treat (ITT, fino al mese 30) Celecoxib 100-200 mg BID (due volte al giorno) Ibuprofene 600-800 mg TID (tre volte al giorno) Naprossene 375-500 mg BID (due volte al giorno) N 8072 8040 7969 Soggetti con eventi 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Comparazione a coppie Celecovib vs. Naprossene Celecoxib vs. Ibuprofene Ibuprofene vs. Naprossene HR (95% IC) 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 10,04)\ 1,08 (0,89, 1,31) Analisi Intention-to-treat modificata (mITT, in trattamento fino al mese 43) Celecoxib 100-200 mg BID Ibuprofene 600-800 mg TID (tre volte al giorno) Naprossene 375-500 mg BID (due volte al giorno) N 8030 7990 7933 Soggetti con eventi 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Comparazione a coppie Celecovib vs. Naprossene Celecovib vs. Ibuprofene Ibuprofene vs. Naprossene HR (95% IC) 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 10,02) 1,12 (0,899, 1,40) Nel complesso i risultati sono stati numericamente simili nei gruppi celecoxib e di confronto per gli endpoint secondari e terziari e non sono stati rilevati risultati di sicurezza imprevisti. Nel complesso, lo studio PRECISION indica che celecoxib alla dose minima approvata di 100 mg due volte al giorno è non inferiore all'ibuprofene somministrato nell'intervallo di 600 mg-800 mg tre volte al giorno o naprossene somministrato nell'intervallo 375 mg-500 mg due volte al giorno rispetto agli effetti avversi cardiovascolari. I rischi cardiovascolari della classe FANS, compresi i coxib, sono dose-dipendenti, pertanto i risultati per celecoxib 200 mg somministrato quotidianamente sull'endpoint cardiovascolare composito non possono essere estrapolati ai regimi posologici utilizzando le dosi più elevate di celecoxib.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2-3 ore. L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di celecoxib di circa 1 ora con un Tmax di circa 4 ore ed aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.
In volontari sani adulti, l’esposizione sistemica complessiva (AUC) di celecoxib è risultata equivalente quando celecoxib è stato somministrato come capsula integra o come contenuto miscelato con purea di mele. Non sono state riscontrate alterazioni significative nel Cmax, Tmax o T1/2 dopo somministrazione del contenuto della capsula nel purea di mele. Distribuzione Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97 % e il farmaco non si lega in modo preferenziale agli eritrociti. Biotrasformazione Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dal citocromo P450 2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti, inattivi come inibitori della COX-1 o della COX-2, cioè un alcol primario, il corrispondente acido carbossilico e il suo glicuronide coniugato. L’attività del citocromo P450 2C9 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che portano a una riduzione dell’attività enzimatica, come quelli omozigoti per il polimorfismo del CYP2C9*3. In uno studio farmacocinetico con monosomministrazione giornaliera di 200 mg di celecoxib a volontari sani, con diversi genotipi come CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la Cmax e l’AUC 0-24 mediane di celecoxib al settimo giorno sono risultate rispettivamente circa 4 e 7 volte più elevate nei soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, rispetto agli altri genotipi. In tre studi distinti con dosi singole, su un totale di 5 soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, l’AUC 0-24 per singola dose è quasi triplicata rispetto ai metabolizzatori normali. Si calcola che la frequenza del genotipo *3/*3 omozigote sia pari a 0,3-1,0% tra i diversi gruppi etnici. Ai pazienti con accertata o sospetta riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base della storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9 bisogna somministrare celecoxib con cautela (vedere paragrafo 4.2). Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei parametri di farmacocinetica del celecoxib tra i pazienti anziani di etnia afro-americana e quelli di etnia caucasica. La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta aumentata di circa il 100% nelle donne anziane (età >65 anni). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53% e del 26%. I corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41% e 146% rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell’albumina. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione. L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica del farmaco non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma è improbabile che questa possa subire variazioni significative in questi pazienti. Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con danno renale. L’impiego in caso di grave compromissione della funzionalità renale è controindicato. Eliminazione Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione.Meno dell’1% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità soggettiva nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologico terapeutico. L’emivita di eliminazione è pari a 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati di sicurezza non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità o cancerogenicità al di là di quelli affrontati nei paragrafi 4.4, 4.6, e 5.1 del RCP. Celecoxib a dosi orali ≥150 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione nell’uomo a 200 mg due volte al giorno, come misurato da AUC 0-24), ha causato un aumento dell’incidenza di difetti del setto ventricolare, un evento raro, e alterazioni del feto, come ad esempio costole fuse, sternebre fuse e sternebre deformi quando i conigli sono stati trattati durante tutta l'organogenesi. Un aumento di ernia diaframmatica dose-dipendente è stata osservata quando i ratti sono stati trattati con celecoxib a dosi orali ≥30 mg/kg/die (circa 6 volte l'esposizione nell’uomo in base alla AUC 0-24 a 200 mg due volte al giorno) durante tutta l'organogenesi. Questi effetti sono attesi a seguito dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Nei ratti, l'esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha provocato perdite preimpianto e postimpianto, e ha ridotto la sopravvivenza embrio/fetale. Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In studi peri-post natali effettuati sul ratto è stata osservata tossicità fetale. In uno studio di tossicità a 2 anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Eccipienti
Contenuto della capsula: lattosio monoidrato idrossipropil cellulosa crospovidone povidone sodiolaurilsolfato magnesio stearato Involucro della capsula: titanio diossido E171 gelatina sodiolaurilsolfato Inchiostro di stampa gommalacca glicole propilenico soluzione di ammoniaca forte indaco carminio lacca d’alluminio E132 (capsule da 100 mg) ossido di ferro giallo E172 (capsule da 200 mg)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente
6.3 Periodo di validità
4 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le capsule sono confezionate in blister in PVC/PVdC trasparente e alluminioe sono presentate in confezioni da 20, 30, 40, 50, 60, 100 capsule (dosaggio da 100 mg) e 10, 20, 30, 50, 100 capsule (dosaggio da 200 mg). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio
Maxmind Pharmaceutical GmbH Dorotheenstrasse 48 22301 Amburgo Germania
8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Celecoxib Maxmind 200 mg capsule rigide.
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 200 mg di celecoxib. Eccipiente con effetti noti: lattosio (ogni capsula contiene rispettivamente 33,80 mg di lattosio anidro; vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
200 mg: capsule di dimensione “2”, contenenti polvere da bianca a quasi bianca, con cappuccio bianco opaco, corpo bianco opaco con stampato “C6” su una striscia gialla sul cappuccio e “200mg” su una striscia gialla sul corpo.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Celecoxib Maxmind è indicato negli adulti per il sollievo sintomatico nel trattamento dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e4.4).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con la dose e con la durata all’esposizione, deve essere usata la dose minima efficace per più breve periodo di tempo possibile. La necessità del sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia da parte del paziente devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1). Osteoartrosi La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In alcuni pazienti con sollievo dei sintomi insufficiente, una dose aumentata da 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. Artrite reumatoide La dose iniziale giornaliera raccomandata è di 200 mg assunta in due dosi divise. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. Spondilite anchilosant
La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg una volta al giorno o in due dosi divise. In pochi pazienti in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose da 400 mg una volta al giorno o in due dosi divise può aumentare l’efficacia. Dopo due settimane di trattamento, in assenza di un maggiore beneficio terapeutico, si devono valutare altre alternative terapeutiche. La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni. Popolazioni speciali Anziani Come negli adulti più giovani, inizialmente si devono utilizzare 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente incrementata fino a 200 mg due volte al giorno. Si richiede particolare attenzione nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore ai 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini. Riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9: Ai pazienti che presentano una riduzione accertata o sospetta dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base del genotipo o di storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, bisogna somministrare celecoxib con cautela, poiché il rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti è aumentato. In questi casi si deve considerare di dimezzare la dose minima raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica In pazienti con moderata compromissione epatica accertata con albumina sierica compresa tra 25-35 g/l il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’esperienza clinica in questi pazienti è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Danno renale L’esperienza in pazienti con danno renale lieve o moderato trattati con celecoxib è limitata; pertanto si consiglia di trattare questi pazienti con cautela (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Uso orale Celecoxib Maxmind può essere preso con o senza cibo. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire le capsule, il contenuto di una capsula di celecoxib può essere aggiunto a purea di mele, pappa di riso, yogurt o banana schiacciata. Per fare ciò, l'intero contenuto della capsula deve essere accuratamente svuotato su un cucchiaino raso di composta di mele fresca o a temperatura ambiente, pappa di riso, yogurt o purea di banana e deve essere ingerito immediatamente con 240 ml di acqua. Il contenuto della capsula spruzzato su purea di mele, pappa di riso o yogurt è stabile fino a 6 ore in condizioni refrigerate (2-8°C). Il contenuto della capsula cosparso sulla banana schiacciata non deve essere conservato in condizioni refrigerate e deve essere ingerito immediatamente.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità nota alle sulfonamidi. Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale. Pazienti nei quali si sono verificati asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico (aspirina) o di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2).
In gravidanza e in donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). Celecoxib ha mostrato di causare malformazioni nelle due specie animali studiate (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio nella donna in gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso. Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Grave disfunzione epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥10). Pazienti con clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min. Infiammazione cronica dell’intestino. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Effetti gastrointestinali Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore e inferiore [perforazioni, ulcere o sanguinamenti], alcune delle quali fatali, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o farmaci antiaggreganti (come acido acetilsalicilico) o glucorticoifi , pazienti che fanno uso di alcol o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale. Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1). Uso concomitante con FANS L’uso concomitante di celecoxib e FANS diversi dall’aspirina deve essere evitato. Effetti cardiovascolari In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib a dosi di 200 mg BID e 400 mg BID rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1). Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. I FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle COX-2, quando presi per un lungo periodo sono stati associati ad aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. L’esatta entità del rischio associato ad una dose singola e l’esatta durata della terapia associata all’aumento del rischio non sono stati determinati. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).
Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1). Ritenzione dei liquidi ed edemi Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia. Ipertensione Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione pre-esistente, che possono entrambe contribuire all’aumento dell’incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve quindi essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento. Effetti epatici e renali Una compromissione della funzionalità renale o epatica e specialmente una disfunzione cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto appropriato controllo medico. I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicità renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale compromessa, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, e gli anziani (vedere paragrafo 4.5). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib. Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, tra cui epatite fulminante (alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni casi con esito fatale o che hanno richiesto trapianto del fegato). Tra i casi per i quali è noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib (vedere paragrafo 4.8). Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib. Inibizione del CYP2D6 Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5). Metabolizzatori deboli del CYP2C9 I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Reazioni cutanee e di ipersensibilità sistemica Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza della reazione si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilit
(inclusi anafilassi, angioedemae rash dovuto al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS o sindrome da ipersensibilità)) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Generale Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione. Uso con anticoagulanti orali In pazienti in concomitante trattamento con warfarin si sono verificati gravi episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali. Con la terapia concomitante è stato riferito un aumento del tempo di protrombina (INR). Pertanto, questo valore deve essere monitorato da vicino nei pazienti trattati con anticoagulanti orali tipo warfarin/cumarinici, in particolare quando viene iniziata la terapia con celecoxib o viene modificata la dose di celecoxib (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di anticoagulanti con FANS può aumentare il rischio di sanguinamento. Si deve esercitare cautela quando si associa celecoxib con warfarin o altri anticoagulanti,orali, inclusi i nuovi anticoagulanti (ad es. apixaban, dabigatran e rivaroxaban) Eccipienti Le capsule rigide di Celecoxib Maxmind 100 mg e 200 mg contengono lattosio monoidrato (rispettivamente 16,90 mg e 33,80 mg). I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose unitaria, ed è cioè essenzialmente privo di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche Anticoagulanti L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con celecoxib o quando il dosaggio di celecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati in concomitanza con celecoxib e warfarin. Antipertensivi I FANS possono ridurre l’effetto degli antipertensivi, che includono ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, diuretici e beta bloccanti. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es. pazienti disidratati, pazienti in trattamento con diuretici o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e/o diuretici vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica. In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg BID (due volte al giorno) di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 m
BID (due volte al giorno), 48% sono stati considerati non rispondenti al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa. Ciclosporina e tacrolimus È ipotizzabile che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus rispettivamente. La funzionalità renale deve essere monitorata quando il celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci. Acido acetil-salicilico Celecoxib può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi CV. Negli studi registrativi, così come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1). Interazioni farmacocinetiche Effetti di celecoxib su altri farmaci Inibizione del CYP2D6 Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono un substrato di questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. sono esempi di farmaci metabolizzati da CYP2D6. La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con celecoxib, o un aumento quando viene interrotto. La somministrazione concomitante di Celecoxib 200 mg due volte al giorno ha causato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del citocromo CYP2D6), rispettivamente di 2,6 volte e 1,5 volte. Questi aumenti sono dovuti all’inibizione da parte del celecoxib del metabolismo del substrato di CYP2D6. Inibizione di CYP2C19 Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro, non è nota. Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19. Metotrexato In pazienti con artrite reumatoide celecoxib non ha alterato in misura statisticamente significativa la farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (alle dosi utilizzate in questa patologia). Tuttavia, un adeguato monitoraggio della tossicità del metotrexato deve essere considerato in caso di associazione di questi due farmaci. Litio Nel volontario sano, la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno e di litio 450 mg due volte al giorno ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e dell’area sotto la curva (AUC) del litio rispettivamente del 16% e del 18%. Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib. Contraccettivi orali Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/ 35 mcgetinilestradiolo). Glibenclamide/tolbutamid
Celecoxib non altera in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica di tolbutamide (substrato del citocromo CYP2C9) o glibenclamide. Effetti di altri farmaci su celecoxib Metabolizzatori deboli di CYP2C9 Nei pazienti che presentano una riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica al celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9, quali il fluconazolo, può aumentare ulteriormente l’esposizione al celecoxib. Nei pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 bisogna evitare queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori e induttori CYP2C9 Poiché celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60 % e del 130 %. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib. Ketoconazolo e antiacidi Il ketoconazolo o gli antiacidi non hanno prodotto alcuna alterazione della farmacocinetica di celecoxib. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Studi negli animali (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti avversi sulla gravidanza. Dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza. Il rischio potenziale durante la gravidanza nella donna è sconosciuto, ma non può essere escluso. Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre di gravidanza. Durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza i FANS, incluso celecoxib, possono causare disfunzione renale fetale che può portare alla riduzione del volume di liquido amniotico o oligoidramnios nei casi gravi. Questi effetti possono verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento e sono di solito reversibili a seguito di interruzione. Celecoxib è controindicato in caso di gravidanza accertata o possibile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso. Allattamento Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib a un numero ristretto di donne in allattamento ha dimostrato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne in trattamento con celecoxib non devono allattare. Fertilità Sulla base del meccanismo di azione, l’uso di FANS, incluso celecoxib, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici. Ciò è stato associato ad infertilità irreversibile in alcune donne.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con Celecoxib Maxmind devono evitare di guidare o usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise per frequenza nella Tabella 1, in base ai dati emersi dalle fonti seguenti: • Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoartrosi e artrite reumatoide, con incidenze maggiori di 0,01% e maggiori di quelle riportate per il placebo, nel corso di 12 studi clinici vs placebo e/o altro controllo attivo della durata massima di 12 settimane, con dosaggi giornalieri di celecoxib che variavano da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti affetti da artrite sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa 2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Le reazioni avverse riscontrate con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultate in linea con quelle segnalate nei pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide elencate nella Tabella 1. • Reazioni avverse segnalate con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (studi APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps); vedere paragrafo 5.1, Proprietà farmacodinamiche: Sicurezza cardiovascolare - Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici). • Reazioni avverse risultanti dalla farmacovigilanza post-marketing segnalate spontaneamente in un arco di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni) oltre 70 milioni di pazienti. Benché siano state identificate come reazioni derivanti da segnalazioni post-marketing, sono stati consultati i dati degli studi per determinarne la frequenza. Le frequenze si basano su una meta-analisi cumulativa con gruppi di studi che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti. Tabella 1 – Reazioni avverse al farmaco negli studi clinici e nell’esperienza post marketing con celecoxib (termini MedDRA)1, 2 Frequenza delle reazioni avverse Sistema per classi e Organi Molto Comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non Comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto Raro (<1/10.000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, infezioni delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietic o Anemia Leucopenia, trombocitope nia Pancitopenia4 Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico4 , reazione anafilattica4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia, depressione, affaticament o Stato confusionale, allucinazioni4 Patologie del sistema nervoso Capogiri, ipertonia, cefalea4 Infarto cerebrale¹, parestesia, sonnolenza Atassia, disgeusia Emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale)4 , meningite asettica4 , epilessia (inclusa epilessia aggravata)4 , ageusia4 , anosmia4 Patologie dell’occhio Visione offuscata, congiuntivite 4 Emorragia oculare4 Occlusione delle arterie della retina4 , occlusione delle vene della retina4 Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, ipoacusia¹ Patologie cardiache Infarto del miocardio¹ Insufficienza cardiaca, palpitazioni, tachicardia Aritmia4 Patologie vascolari Ipertensio ne¹ (inclusa ipertension e aggravata) Embolia polmonare4 , vampate4 Vasculite4 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite, tosse, dispnea1 Broncospas mo4 Polmonite4 Patologie gastrointestinal i Nausea4 , dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito¹, disfagia¹ Stipsi, gastrite, stomatite, infiammazio ne gastrointesti nale (incluso peggioramen to delle infiammazio ni gastrointesti nali), eruttazione Emorragia gastrointestin ale4 , ulcerazioni duodenali, ulcerazioni gastriche, ulcerazioni esofagee, ulcerazioni intestinali, ulcerazioni dell’intestino crasso perforazione intestinale; esofagite,
melena; pancreatite, coliti4 Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata, enzimi epatici aumentati (inclusi SGOT e SGPT) Epatite4 Insufficienza epatica4 (talvolta fatale o che ha richiesto trapianto del fegato), epatite fulminante4 (talvolta con esito fatale), necrosi epatica4 , colestasi4 , epatite colestatica4 , ittero4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash, prurito (incluso prurito generalizzato) Orticaria, ecchimosi4 Angioedema4 , alopecia, fotosensibilit à Dermatite esfoliativa4 , eritema multiforme4 , sindrome di StevensJohnson4 , necrolisi epidermica tossica4 , reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)4 , pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)4 , dermatite bollosa Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Artralgia4 , spasmi muscolari (crampi degli arti inferiori) Spasmi muscolari (crampi agli arti inferiori) Miosite4 Patologie renali e urinarie Aumento della creatinina, aumento dell’azotemi a Insufficienza renale acuta4 , iponatriemia4 Nefrite tubolo interstiziale4 , sindrome nefrotica4 , glomerulonefri te, lesioni minime4 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi mestruali 4 Infertilità femminile (Fertilità femminile ridotta)3 Patologie sistemiche e condizioni Sintomi similinfluenzali, edema Edema del volto, dolore toracico4
relative alla sede di somministrazio ne periferico/ ritenzione di liquidi Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesione (lesione accidentale) ¹ Reazioni avverse che si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP). Le reazioni avverse sopra elencate per gli studi sulla prevenzione della poliposi sono soltanto quelle che erano state precedentemente identificate nella farmacovigilanza post-marketing, o che si sono verificate con maggior frequenza rispetto agli studi sull’artite. ²Inoltre, le seguenti reazioni avverse precedentemente non note si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC ePreSAP): Comuni: angina pectoris, sindrome del colon irritabile, nefrolitiasi, aumento della creatininemia, ipertrofia prostatica benigna, incremento ponderale. Non comuni: infezione da helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezione gengivale, lipoma, mosche volanti, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorragia emorroidale, movimenti intestinali frequenti, ulcere della bocca, dermatite allergica, ganglio, nocturia, emorragia vaginale, sensibilità al seno, frattura degli arti inferiori, incremento del sodio ematico. ³ Le donne che intendono entrare in gravidanza sono escluse da tutti gli studi, pertanto la consultazione del database degli studi clinici per la frequenza di questo evento non era ragionevole. 4 Le frequenze si basano su una meta-analisi cumulativa con gruppi di studi che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti. Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi - vedere paragrafo 5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1.000 pazienti (non comune), e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’ictus (tipologie non differenziate). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico. Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del medicinale dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco terapeutica: Antinfiammatori e antireumatici non steroidei, FANS, Coxib Codice ATC M01AH01 Meccanismo d’azione Celecoxib è un inibitore selettivo della COX-2, efficace per via orale, quando somministrato nell’intervallo di efficacia clinica (200-400 mg/die). A queste dosi non è stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo del trombossano B2[TxB2]).
Effetti farmacodinamici La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Può avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita. La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidiarilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici). Un effetto dose-dipendente sul TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg due volte al giorno (3 volte il dosaggio massimo raccomandato), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo. Efficacia clinica e sicurezza Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’osteoartrosi, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’osteoartrosi del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane, controllati verso placebo e farmaci attivi. Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. Con l’impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione. Celecoxib è stato valutato inoltre per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. In questi studi, somministrato in dosi di 100 mg BID (due volte al giorno), 200 mg QD ( una volta al giorno), 200 mg BID ( due volte al giorno)e 400 mg QD (una volta al giorno), celecoxib ha dimostrato un significativo miglioramento del dolore, dell’attività globale di malattia e della funzionalità nella spondilite anchilosante. Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti (a dosi di 50 - 400 mg BID (due volte al giorno di celecoxib) che all’inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Negli studi endoscopici a 12 settimane celecoxib (100800 mg/die) è stato associato ad un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg/die) ed ibuprofene (2400 mg/die). I dati non sono risultati significativi rispetto al diclofenac (150 mg/die). In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non è stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg BID (due volte al giorno) e 400 mg BID (due volte al giorno). In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (durata 6-15 mesi, studio CLASS), 5.800 (pazienti con osteoartrosi e 2.200 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con celecoxib 400 mg BID (due volte al giorno) (rispettivamente 4 volte e 2 volte le dosi raccomandate per l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno o diclofenac 75 mg BID (due volte al giorno) (entrambi a dosi terapeutiche). Il 22 % dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente bassi dosaggi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg/die), principalmente per la profilassi CV. Per quanto concerne l’endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale,
perforazione o ostruzione), celecoxib non si è dimostrato significativamente diverso dall’ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente. Anche quando il confronto è stato effettuato con i FANS nel loro complesso non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0.77, 95 % IC 0.41-1.46, basato sull’intera durata del trattamento). Per quanto riguarda l’endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l’incidenza è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS, rischio relativo 0.66, 95 % IC 0.45-0.97, anche se questa differenza non è stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti in trattamento con celecoxib e basse dosi di acido acetilsalicilico è stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib. L’incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2 g/dl), confermata da test ripetuti, è stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS, rischio relativo 0.29, 95 % IC 0.170.48. L’incidenza significativamente inferiore di questo evento è rimasta inalterata sia con o senza l’uso di acido acetilsalicilico. In uno studio di sicurezza prospettico randomizzato di 24 settimane in pazienti di età ≥60 anni o che presentavano un’anamnesi di ulcere gastroduodenali (esclusi quelli che facevano uso di acido acetilsalicilico), le percentuali di pazienti con diminuzione dell’emoglobina (≥2 g/dl) e/o dell’ematocrito (≥10%) di origine gastrointestinale accertata o presunta erano più basse nei pazienti trattati con celecoxib 200 mg due volte al giorno (N=2238) rispetto ai pazienti trattati con diclofenac a rilascio prolungato 75 mg due volte al giorno più omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N=2246) (0.2% vs. 1.1% in caso di origine gastrointestinale accertata, p=0.004; 0.4% vs. 2.4% in caso di origine gastrointestinale presunta, p=0.0001). Le percentuali di complicanze gastrointestinali clinicamente manifeste quali perforazione, ostruzione o emorragia erano molto basse, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4-5 per gruppo). Sicurezza cardiovascolare - Studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici Con celecoxib sono stati condotti due studi su pazienti con polipi adenomatosi sporadici: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of SpontaneousAdenomatousPolyps). Nello studio APC, con celecoxib è stato riportato un aumento dose-correlato dell’endpoint combinato (aggiudicato) di morte CV, infarto miocardico o ictus rispetto al placebo, nel corso dei 3 anni di trattamento. Per lo stesso endpoint combinato, lo studio PreSAP non ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio. Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint combinato (aggiudicato) di morte CV, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4-8,5) con dose di 400 mg due volte al giorno di celecoxib e di 2,8 (95% IC 1,1-7,2) con dose di 200 mg due volte al giorno di celecoxib. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint combinato sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9 % (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico. Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint combinato (aggiudicato) è stato di 1,2% (95% IC 0,6-2,4) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint combinato sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) è risultata pari a 1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib e a 0.6% (4/628 pazienti) con placebo. I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer’sDisease AntiinflammatoryPrevention Trial), non hanno mostrato un aumento significativo del rischio CV con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è stato pari a 1,14 (95% IC 0,61-2,15) con 200 mg due volte al giorno di celecoxib. L’incidenza di infarto miocardico è risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg BID e a 1,2% (13/1070) con placebo.
Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza integrata di celecoxib vs. ibuprofene o naprossene (PRECISION) Lo studio PRECISION era uno studio in doppio cieco sulla sicurezza cardiovascolare nei pazienti con OA (pazienti con osteoartrosi) o RA (pazienti con artrite reumatoide) con o ad alto rischio di malattie cardiovascolari che ha confrontato celecoxib (200-400 mg al giorno) con naprossene (750-1000 mg al giorno) e ibuprofene (1800-2400 mg al giorno). L'endpoint primario, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), era un endpoint composito aggiudicato indipendentemente di morte cardiovascolare (compresa la morte emorragica), infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Lo studio è stato pianificato con un potere di valutazione della non inferiorità del 80%. A tutti i pazienti è stato prescritto esomeprazolo in aperto (20-40 mg) per la protezione gastrointestinale. Ai pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio è stato permesso di continuare la terapia, al basale quasi la metà dei soggetti assumeva aspirina. Gli endpoint secondari e terziari includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. La dose media dispensata era 209 ± 37 mg / die per celecoxib, 2045 ± 246 per ibuprofene e 852 ± 103 per naprossene. Per quanto riguarda l'endpoint primario, celecoxib, rispetto al naprossene o all'ibuprofene, ha soddisfatto tutti e quattro i requisiti di non inferiorità predefiniti, vedere la tabella 2. Altri endpoint primari e secondari aggiudicati indipendentemente includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. Inoltre, è stato svolto un sottostudio di 4 mesi incentrato sugli effetti dei tre farmaci sulla pressione sanguigna misurati dal monitoraggio ambulatoriale (ABPM). Tabella 2 Analisi primaria dell’endpoint composito aggiudicato APTC Analisi Intention-to-treat (ITT, fino al mese 30) Celecoxib 100-200 mg BID (due volte al giorno) Ibuprofene 600-800 mg TID (tre volte al giorno) Naprossene 375-500 mg BID (due volte al giorno) N 8072 8040 7969 Soggetti con eventi 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Comparazione a coppie Celecovib vs. Naprossene Celecoxib vs. Ibuprofene Ibuprofene vs. Naprossene HR (95% IC) 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 10,04)\ 1,08 (0,89, 1,31) Analisi Intention-to-treat modificata (mITT, in trattamento fino al mese 43) Celecoxib 100-200 mg BID Ibuprofene 600-800 mg TID (tre volte al giorno) Naprossene 375-500 mg BID (due volte al giorno) N 8030 7990 7933 Soggetti con eventi 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Comparazione a coppie Celecovib vs. Naprossene Celecovib vs. Ibuprofene Ibuprofene vs. Naprossene HR (95% IC) 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 10,02) 1,12 (0,899, 1,40) Nel complesso i risultati sono stati numericamente simili nei gruppi celecoxib e di confronto per gli endpoint secondari e terziari e non sono stati rilevati risultati di sicurezza imprevisti. Nel complesso, lo studio PRECISION indica che celecoxib alla dose minima approvata di 100 mg due volte al giorno è non inferiore all'ibuprofene somministrato nell'intervallo di 600 mg-800 mg tre volte al giorno o naprossene somministrato nell'intervallo 375 mg-500 mg due volte al giorno rispetto agli effetti avversi cardiovascolari. I rischi cardiovascolari della classe FANS, compresi i coxib, sono dose-dipendenti, pertanto i risultati per celecoxib 200 mg somministrato quotidianamente sull'endpoint cardiovascolare composito non possono essere estrapolati ai regimi posologici utilizzando le dosi più elevate di celecoxib.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbiment
Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2-3 ore. L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di celecoxib di circa 1 ora con un Tmax di circa 4 ore ed aumenta la biodisponibilità di circa il 20%. In volontari sani adulti, l’esposizione sistemica complessiva (AUC) di celecoxib è risultata equivalente quando celecoxib è stato somministrato come capsula integra o come contenuto miscelato con purea di mele. Non sono state riscontrate alterazioni significative nel Cmax, Tmax o T1/2 dopo somministrazione del contenuto della capsula nel purea di mele. Distribuzione Alle concentrazioni plasmatiche che corrispondono alle dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97 % e il farmaco non si lega in modo preferenziale agli eritrociti. Biotrasformazione Il metabolismo del celecoxib è mediato principalmente dal citocromo P450 2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti, inattivi come inibitori della COX-1 o della COX-2, cioè un alcol primario, il corrispondente acido carbossilico e il suo glicuronide coniugato. L’attività del citocromo P450 2C9 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che portano a una riduzione dell’attività enzimatica, come quelli omozigoti per il polimorfismo del CYP2C9*3. In uno studio farmacocinetico con monosomministrazione giornaliera di 200 mg di celecoxib a volontari sani, con diversi genotipi come CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la Cmax e l’AUC0-24 mediane di celecoxib al settimo giorno sono risultate rispettivamente circa 4 e 7 volte più elevate nei soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, rispetto agli altri genotipi. In tre studi distinti con dosi singole, su un totale di 5 soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, l’AUC0-24 per singola dose è quasi triplicata rispetto ai metabolizzatori normali. Si calcola che la frequenza del genotipo *3/*3 omozigote sia pari a 0,3-1,0% tra i diversi gruppi etnici. Ai pazienti con accertata o sospetta riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base della storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9 bisogna somministrare celecoxib con cautela (vedere paragrafo 4.2). Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nei parametri di farmacocinetica del celecoxib tra i pazienti anziani di etnia afro-americana e quelli di etnia caucasica. La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta aumentata di circa il 100% nelle donne anziane (età >65 anni). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53% e del 26%. I corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41% e 146% rispettivamente. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell’albumina. Nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25-35 g/l) il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione. L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica del farmaco non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma è improbabile che questa possa subire variazioni significative in questi pazienti. Si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con danno renale. L’impiego in caso di grave compromissione della funzionalità renale è controindicato. Eliminazione Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione.Meno dell’1% della dose è escreta in forma immodificata nelle urine. La variabilità soggettiva nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologic
terapeutico. L’emivita di eliminazione è pari a 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati di sicurezza non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità o cancerogenicità al di là di quelli affrontati nei paragrafi 4.4, 4.6, e 5.1 del RCP. Celecoxib a dosi orali ≥150 mg/kg/giorno (circa 2 volte l'esposizione nell’uomo a 200 mg due volte al giorno, come misurato da AUC0-24), ha causato un aumento dell’incidenza di difetti del setto ventricolare, un evento raro, e alterazioni del feto, come ad esempio costole fuse, sternebre fuse e sternebre deformi quando i conigli sono stati trattati durante tutta l'organogenesi. Un aumento di ernia diaframmatica dose-dipendente è stata osservata quando i ratti sono stati trattati con celecoxib a dosi orali ≥30 mg/kg/die (circa 6 volte l'esposizione nell’uomo in base alla AUC0-24 a 200 mg due volte al giorno) durante tutta l'organogenesi. Questi effetti sono attesi a seguito dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Nei ratti, l'esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha provocato perdite preimpianto e postimpianto, e ha ridotto la sopravvivenza embrio/fetale. Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In studi peri-post natali effettuati sul ratto è stata osservata tossicità fetale. In uno studio di tossicità a 2 anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Eccipienti
Contenuto della capsula: lattosio monoidrato idrossipropil cellulosa crospovidone povidone sodiolaurilsolfato magnesio stearato Involucro della capsula: titanio diossido E171 gelatina sodiolaurilsolfato Inchiostro di stampa gommalacca glicole propilenico soluzione di ammoniaca forte indaco carminio lacca d’alluminio E132 (capsule da 100 mg) ossido di ferro giallo E172 (capsule da 200 mg)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente
6.3 Periodo di validità
4 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le capsule sono confezionate in blister in PVC/PVdC trasparente e alluminioe sono presentate in confezioni da 20, 30, 40, 50, 60, 100 capsule (dosaggio da 100 mg) e 10, 20, 30, 50, 100 capsule (dosaggio da 200 mg). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio
Maxmind Pharmaceutical GmbH Dorotheenstrasse 48 22301 Amburgo Germania
8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo
10. Data di revisione del testo