CELLCEPT

1. Denominazione del medicinale

CellCept 250 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide (capsule) Oblunghe, di colore blu e marrone con stampato in nero sulla parte superiore "CellCept 250" e "Roche" sulla parte inferiore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CellCept è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni) che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia Adulti Trapianto renale La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Trapianto cardiaco La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Trapianto epatico Il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi 4 giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 18 anni) La posologia pediatrica indicata nel presente paragrafo trova applicazione per tutte le formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile, secondo quanto appropriato. Le diverse formulazioni orali non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico è pari a 600 mg/m2 (di superficie corporea) di micofenolato mofetile, somministrata due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g o 10 mL della sospensione orale.). La dose e la formulazione del medicinale devono essere individualizzate in base alla valutazione clinica. Qualora la dose iniziale raccomandata sia ben tollerata ma non si raggiunga un’immunosoppressione clinicamente adeguata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco ed epatico, la dose può essere aumentata a 900 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno (dose massima totale giornaliera di 3 g, o 15 mL di sospensione orale). La dose di mantenimento raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale rimane a 600 mg/m2 due volte al giorno (dose giornaliera totale massima di 2 g o 10 ml di sospensione orale). Micofenolato mofetile polvere per sospensione orale deve essere utilizzato da pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse e/o con una superficie corporea inferiore a 1,25 m2 a causa del maggiore rischio di soffocamento. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule o compresse può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione. Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con malattia del parenchima epatico severa. Trattamento durante episodi di rigetto Adulti L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.

Modo di somministrazione Per uso orale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le capsule non devono essere aperte né rotte per evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

4.3 Controindicazioni

• CellCept non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). • Nelle donne in età fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata dell’immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al micofenolato mofetile stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103 /µL), può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile. In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Il micofenolato è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di LeschNyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici del micofenolato e della sua efficacia (vedere anche paragrafo 4.5). Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la co-somministrazione dei due medicinali non è stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Monitoraggio terapeutico dei farmaci Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) è appropriato effettuare un monitoraggio dei livelli terapeutici di MPA. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Informazioni post-marketing molto limitate indicano una frequenza più elevata dei seguenti eventi avversi nei pazienti di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore: • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disordine linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • patologie del sistema emolinfopietico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono eseguire a conta ematologica completa settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento e poi mensilmente per tutto il primo anno. Se si sviluppa neutropenia, può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con gravi patologie attive dell'apparato digerente. Popolazione anziana I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore. Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il trattamento è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato mofetile comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di un

7 contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza. Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata. Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitor

8 della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando il micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA. Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con la circolazione enteroepatica di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA. Telmisartan La co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati accuratamente. Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2). Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza. Sevelamer Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es. rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La co-somministrazione di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. In tal modo, anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile. Gravidanza Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. • In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); • malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, il suo uso è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolat

12 mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché il trattamento può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiri, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.

Tabella 1 Reazioni avverse negli studi che hanno valutato il trattamento con micofenolato mofetile negli adulti e negli adolescenti, o attraverso la sorveglianza post-marketing Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia specifica della serie rossa Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Comune Reazioni anafilattiche Non nota Non nota Non nota Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Non comune Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile. Patologie gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica. Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie congenite Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie.

Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, anche a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena. La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati valutati in uno studio clinico a lungo termine, che ha arruolato 33 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 3 e 18 anni, ai quali è stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 23 mg/kg due volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi 33 bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti riceventi allotrapianto di organi solidi. Osservazioni simili sono state avanzate in un altro studio clinico, che ha arruolato 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 1 e 18 anni. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 , fino a 1g/m2, due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati paragonabili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno. Nella tabella 2 è riportato un riepilogo delle reazioni avverse più frequenti: Tabella 2 Riepilogo delle reazioni avverse osservate più frequentemente in uno studio che ha valutato il micofenolato mofetile in 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (dosaggio basato sull'età/superficie [600 mg/m2, fino a 1 g/m2 BID.]) Sulla base dei dati di un sottoinsieme limitato (cioè 33 dei 100 pazienti), è stata riscontrata una maggiore frequenza di diarrea grave (comune, 9,1%) e di candida mucocutanea (molto comune, Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi <6 anni (n=33) 6-11 anni (n=34) 12-18 anni (n=33) Infezioni e infestazioni Molto comune (48.5%) Molto comune (44.1%) Molto comune (51.5%) Patologie del sistema emolinfopoietico Leukopenia Molto comune (30.3%) Molto comune (29.4%) Molto comune (12.1%) Anemia Molto comune (51.5%) Molto comune (32.4%) Molto comune (27.3%) Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (87.9%) Molto comune (67.6%) Molto comune (30.3%) Vomito Molto comune (69.7%) Molto comune (44.1%) Molto comune (36.4%)

19 21,2%) nei bambini di età inferiore ai 6 anni, rispetto alla coorte pediatrica di età superiore in cui non sono stati segnalati casi di diarrea grave (0,0%) e la candida mucocutanea era comune (7,5%). La revisione sulla base della letteratura medica disponibile su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico e cardiaco, mostra che il tipo e la frequenza delle reazioni avverse segnalate risultano in linea con quelli osservati nei pazienti pediatrici e adulti dopo trapianto renale. Dati post-marketing molto limitati indicano una frequenza più elevata delle seguenti reazioni avverse nei pazienti di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore (vedere paragrafo 4.4): • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disordine linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • patologie del sistema emolinfopoietico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. I pazienti sottoposti a trapianto renale di età inferiore a 2 anni potrebbero essere esposti a un rischio maggiore di infezioni ed eventi respiratori rispetto ai pazienti di età superiore. Tuttavia, questi dati devono essere interpretati con cautela a causa del numero molto limitato di segnalazioni postmarketing riguardanti gli stessi pazienti affetti da infezioni multiple. In presenza di effetti indesiderati, può essere presa in considerazione una riduzione o un’interruzione temporanea della dose, qualora sia ritenuta necessaria dal punto di vista clinico. Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Nella stragrande maggioranza di questi casi non sono stati riportati eventi avversi, oppure erano in linea con il profilo di sicurezza noto del medicinale e hanno avuto un esito favorevole. Tuttavia, durante l'esperienza post-marketing sono stati osservati eventi avversi gravi isolati, incluso un caso fatale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4). È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la circolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore selettivo, noncompetitivo e reversibile della IMPDH; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule. Oltre all’inibizione dell’IMPDH e alla conseguente deplezione dei linfociti, l’MPA influenza anche i checkpoint cellulari responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. È stato dimostrato, utilizzando cellule T CD4+ umane, che l’MPA determina il passaggio delle attività trascrizionali nei linfociti da uno stato proliferativo a processi catabolici rilevanti per il metabolismo e la sopravvivenza che portano a uno stato anergico delle cellule T, per cui le cellule diventano insensibili al loro antigene specifico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale. Distribuzione Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano una AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e una Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto). Biotrasformazione L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo l’MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).

Eliminazione Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG. Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (>100 µg/mL) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9). L’eliminazione dell’MPA dipende da diversi trasportatori. In tale processo sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene, l’MPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali. La circolazione enteroepatica interferisce con la determinazione accurata dei parametri di distribuzione dell’MPA; possono essere riportati solo valori evidenti. Nei volontari sani e nei pazienti con malattia autoimmune sono stati osservati valori approssimativi di clearance rispettivamente di 10,6 L/h e 8,27 L/h e valori di emivita di 17 ore. Nei pazienti trapiantati i valori medi di clearance erano più elevati (intervallo 11,9-34,9 L/ora) e i valori medi di emivita più ridotti (5-11 ore), con poche differenze tra pazienti trapiantati renali, epatici o cardiaci. Nei singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al tipo di trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo post-trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzione renale. Questi fattori spiegano perché si osserva una ridotta esposizione al micofenolato quando micofenolato mofetile è somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) e perché le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare nel tempo rispetto a quanto osservato immediatamente dopo il trapianto. Popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale lieve. L’AUC media di MPAG dopo una singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica severa. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica severa. Ripresa ritardata della funzione renale Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12h media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile.

Compromissione epatica Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questi processi dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente. Popolazione pediatrica In 33 pazienti pediatrici che avevano ricevuto un allotrapianto renale è stato stabilito che la dose attesa per fornire il valore di AUC0-12h dell’MPA più prossimo, in senso assoluto, all’esposizione target di 27,2 hmg/l era pari a 600 mg/m2 , e che le dosi calcolate in base alla stima dell’area di superficie corporea (BSA) determinavano una riduzione del 10% circa della variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, CV). La posologia basata sulla BSA è dunque preferibile a quella basata sul peso corporeo. I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 55 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 , fino a 1g/ m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno nel periodo post-trapianto iniziale e tardivo, come indicato nella Tabella 3 riportata di seguito. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili nel periodo post-trapianto iniziale e tardivo. Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico, è stato condotto uno studio in aperto sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del micofenolato mofetile somministrato per via orale, che ha incluso 7 pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina e corticosteroidi. È stata stimata la dose prevista per ottenere un’esposizione di 58 h mg/L nel periodo stabile successivo al trapianto. La AUC0-12 media ± Deviazione Standard (DS) (aggiustata per una dose di 600 mg/m2 ) è stata di 47,0±21,8 h mg/L, la Cmax aggiustata è stata di 14,5±4,21 mg/L, con un tempo mediano alla concentrazione massima di 0,75 ore. Per raggiungere l’AUC0-12 target di 58 h mg/L nel periodo posttrapianto tardivo, nella popolazione in studio sarebbe stata necessaria una dose all’interno dell’intervallo di 740-806 mg/m2 due volte al giorno. Dal confronto dei valori di AUC dell’MPA normalizzati per dose (a 600 mg/m2 ) in 12 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (di età inferiore a 6 anni) a 9 mesi dal trapianto con quelli di 7 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico [età mediana 17 mesi (intervallo: 10-60 mesi al momento dell’arruolamento)] a 6 mesi e oltre dal trapianto, è emerso che, a parità di dose, i valori di AUC erano in media inferiori del 23% nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico rispetto a quelli pediatrici sottoposti a trapianto renale. Questo dato è coerente con la necessità di un dosaggio più elevato nei pazienti adulti sottoposti a trapianto epatico rispetto ai pazienti adulti sottoposti a trapianto renale al fine di ottenere la stessa esposizione. Nei pazienti adulti sottoposti a trapianto a cui è stato somministrato lo stesso dosaggio di micofenolato mofetile, l’esposizione all’MPA è analoga tra i pazienti sottoposti a trapianto renale e a trapianto cardiaco. In linea con l’accertata somiglianza dell’esposizione all’MPA tra pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto renale alle rispettive dosi approvate, è stato possibile dimostrare che l’esposizione all’MPA al dosaggio raccomandato sarà simile nei pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto cardiaco.

Tabella 3 Parametri medi di farmacocinetica dell’MPA calcolati per età e tempo posttrapianto (renale) Gruppo di età (n) Cmax aggiustata mg/LA media ± DS AUC0-12 aggiustata h⋅mg/L media ± DS (IC)A Giorno 7 <6 anni (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8-31,9) 6 - <12 anni (16) 13,1±6,30 33,2±12,1 (27,3-39,2) 12-18 anni (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3-30,3)D Valore pB - - <2 anniC (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2-27,8) >18 anni (141) 27.2+11.6 Mese 3 <6 anni (15) 22,7±10,1 49,7±18,2 6 - <12 anni (14)E 27,8±14,3 61,9±19,6 12-18 anni (17) 17,9±9,57 53,6±20,2F Valore pB - - <2 anniC (4) 23,8±13,4 47,4±14,7 >18 anni (104) 50.3+23.1 Mese 9 <6 anni (12) 30,4±9,16 60,9±10,7 6 - <12 anni (11) 29,2±12,6 66,8±21,2 12-18 anni (14) 18,1±7,29 56,7±14,0 Valore pB 0,004 - <2 anniC (4) 25,6±4,25 55,8±11,6 >18 anni (70) 53.5+18.3 AUC0-12h=area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 h a 12 h; Cmax=concentrazione plasmatica massima; DS=deviazione standard; IC=intervallo di confidenza; MPA=acido micofenolico; n=numero d pazienti. A Nei gruppi di età pediatrica Cmax e AUC0-12h sono aggiustati per una dose di 600 mg/m2 (intervalli di confidenza (IC) al 95% solo per AUC0-12h Giorno 7); nel gruppo degli adulti l'AUC0-12h è adattata a una dose di 1 g. B Il valore p rappresenta il valore p combinato per i tre gruppi di età pediatrica principali ed è indicato solo se significativo (p <0.05). C Il gruppo di anni <2 è un sottoinsieme del gruppo di anni <6: non sono stati effettuati confronti statistici. D n=20. E I dati di un paziente non erano disponibili a causa di un errore di campionamento. F n=16. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti più giovani sottoposti a trapianto. Pazienti che assumono contraccettivi orali Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante del micofenolato mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla co-somministrazione di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die. Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica. Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6). Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8). Valutazione del rischio ambientale (ERA) Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la sostanza attiva, l'MPA, può rappresentare un rischio per le acque sotterranee attraverso la filtrazione di sponda.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

CellCept capsule amido di mais in forma pregelatinizzata carbossimetilcellulosa sodica reticolata polivinilpirrolidone (K-90) magnesio stearat

Opercolo della capsula gelatina indigotina (E132) ossido di ferro giallo (E172) ossido di ferro rosso (E172) biossido di titanio (E171) ossido di ferro nero (E172) idrossido di potassio gomma shellac.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/foglio di alluminio CellCept 250 mg capsule: 1 scatola contiene 100 capsule (in blister da 10 capsule) 1 scatola contiene 300 capsule (in blister da 10 capsule) confezioni multiple contenenti 300 (3 confezioni da 100) capsule Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può comportare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/96/005/001 CellCept (100 capsule) EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsule) EU/1/96/005/007 CellCept (confezione multipla da 300 [3x100] capsule)

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data del rinnovo più recente: 13 marzo 2006

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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1. Denominazione del medicinale

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 500 mg di micofenolato mofetile (sotto forma di cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti che ricevono un allotrapianto renale o epatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. ATTENZIONE: LA SOLUZIONE DI CELLCEPT ENDOVENOSA NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATA PER INIEZIONE RAPIDA O PER BOLO ENDOVENOSO. Posologia CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è una formulazione alternativa a quella orale di CellCept (capsule, compresse e polvere per sospensione orale) e può essere utilizzata fino ad un massimo di 14 giorni. La dose iniziale di CellCept (micofenolato mofetile) 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrata entro le 24 ore dopo l’intervento. Adulti Trapianto renale La dose raccomandata di micofenolato mofetile per infusione nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Trapianto epatico La dose raccomandata di micofenolato mofetile per infusione nei pazienti con trapianto epatico è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). La somministrazione di micofenolato mofetile per via endovenosa deve continuare per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione orale di micofenolato mofetile inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di micofenolato mofetile per infusione nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Per i pazienti con trapianto renale ed epatico non si hanno dati di farmacocinetica con micofenolato mofetile per infusione. Le indicazioni pediatriche riguardano pertanto le sole formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile. Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale o epatico. Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Trattamento durante episodi di rigetto Adulti L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell‘MPA; non sono necessari riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto. Modo di somministrazione Dopo la ricostituzione a una concentrazione di 6 mg/mL, micofenolato mofetile 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato mediante lenta infusione endovenosa in una vena periferica o centrale nell’arco di 2 ore (vedere paragrafo 6.6). Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, occorre evitare il contatto diretto tra la polvere secca o le soluzioni preparate di micofenolato mofetile 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

• Il trattamento non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). • Il trattamento non deve essere somministrato ai pazienti allergici al polisorbato 80. • Il trattamento non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). • Nelle donne in età fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata dell’immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK, leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al trattamento stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103 /µL) può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile. In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Il micofenolato è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono sulla circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina) ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina o antibiotici) devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici de

31 micofenolato e della sua efficacia (vedere anche paragrafo 4.5). È prevedibile un certo grado di circolazione enteroepatica in seguito alla somministrazione endovenosa di micofenolato mofetile. Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la co-somministrazione dei due medicinali non è stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Monitoraggio terapeutico dei farmaci Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) è appropriato effettuare un monitoraggio dei livelli terapeutici di MPA. Popolazioni speciali I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore. Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il trattamento è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato mofetile comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza. Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata. Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per i

32 paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Contenuto di polisorbato Questo medicinale contiene 25 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino. I polisorbati possono causare reazioni allergiche. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Dev’essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.

Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con la circolazione enteroepatica di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA. Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA. Telmisartan La co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir e i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2). Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza. Sevelamer Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es. rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer. Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La co-somministrazione di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.

Gravidanza Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. • In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); • malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, il suo uso è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché il trattamento può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiri, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000),e molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale ed epatico. Tabella 1 Reazioni avverse negli studi che hanno valutato il trattamento con micofenolato mofetile negli adulti e negli adolescenti, o attraverso la sorveglianza post-marketing Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Tumore Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Aplasia specifica della serie rossa Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Leucocitosi Comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Frequenza Frequenza Pseudolinfoma Non comune Non comune Trombocitopenia Comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Iperglicemia Comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Ipocalcemia Comune Molto comune Ipokaliemia Comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Iperuricemia Comune Comune Gotta Comune Comune Calo ponderale Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Ansia Comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Parestesia Comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Tremore Comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Frequenza Frequenza Tosse Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Flatulenza Comune Molto comune Gastrite Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Ileo Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Stomatite Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Reazioni anafilattiche Non nota Non nota Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Ittero Non comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Frequenza Frequenza Alopecia Comune Comune Rash Comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Debolezza muscolare Comune Comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Malessere Comune Comune Dolore Comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Le reazioni avverse attribuibili all’infusione venosa periferica sono state flebite e trombosi, entrambe osservate nel 4% dei pazienti trattati con CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni. Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altr

41 immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile, e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile. Patologie gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica. Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie congenite Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie. Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena. La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale. Popolazioni speciali Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di associazione sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4). È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la circolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore selettivo, noncompetitivo e reversibile della IMPDH; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo d

43 riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule. Oltre all’inibizione dell’IMPDH e alla conseguente deplezione dei linfociti, l’MPA influenza anche i checkpoint cellulari responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. È stato dimostrato, utilizzando cellule T CD4+ umane, che l’MPA determina il passaggio delle attività trascrizionali nei linfociti da uno stato proliferativo a processi catabolici rilevanti per il metabolismo e la sopravvivenza che portano a uno stato anergico delle cellule T, per cui le cellule diventano insensibili al loro antigene specifico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione In seguito a somministrazione endovenosa, il micofenolato mofetile viene trasformato completamente e rapidamente nella sua forma attiva MPA. La sostanza progenitrice micofenolato mofetile può essere dosata per via sistemica durante l’infusione endovenosa. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica. Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano una AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e una Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto). Biotrasformazione L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo l’MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia). Eliminazione Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG. Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia ad elevate concentrazioni plasmatiche (>100 µg/mL) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9). L’eliminazione dell’MPA dipende da diversi trasportatori. In tale processo sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene, l’MPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali. La circolazione enteroepatica interferisce con la determinazione accurata dei parametri di distribuzione dell’MPA; possono essere riportati solo valori evidenti. Nei volontari sani e nei pazienti con malattia autoimmune sono stati osservati valori approssimativi di clearance rispettivamente di 10,6 L/

44 8,27 L/h e valori di emivita di 17 ore. Nei pazienti trapiantati i valori medi di clearance erano più elevati (intervallo 11,9-34,9 L/ora) e i valori medi di emivita più ridotti (5-11 ore), con poche differenze tra pazienti trapiantati renali, epatici o cardiaci. Nei singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al tipo di trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo post-trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzione renale. Questi fattori spiegano perché si osserva una ridotta esposizione al micofenolato quando micofenolato mofetile è somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) e perché le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare nel tempo rispetto a quanto osservato immediatamente dopo il trapianto. Equivalenza rispetto alle forme farmaceutiche orali Nei pazienti con trapianto renale nel periodo immediatamente dopo il trapianto, i valori dell’AUC dell’MPA ottenuti dopo somministrazione di 1 g due volte al giorno di micofenolato mofetile endovena sono paragonabili a quelli ottenuti dopo somministrazione di 1 g due volte al giorno di micofenolato mofetile orale. Nei pazienti con trapianto epatico, la somministrazione di 1 g due volte al giorno di micofenolato mofetile endovena seguita da 1,5 g due volte al giorno di micofenolato mofetile orale ha dato origine a valori dell’AUC dell’MPA simili a quelli trovati nei pazienti con trapianto renale trattati con 1 g di micofenolato mofetile due volte al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale lieve. L’AUC media di MPAG dopo una singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con grave compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto epatico affetti da compromissione renale cronica grave. Ripresa ritardata della funzione renale Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12h media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile. Compromissione epatica Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questi processi dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti più giovani sottoposti a trapianto. Pazienti che assumono contraccettivi orali Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante del micofenolat

45 mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla co-somministrazione di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die. Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica. Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die (vedere paragrafo 4.6). Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8). Valutazione del rischio ambientale (ERA) Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la sostanza attiva, l'MPA, può rappresentare un rischio per le acque sotterranee attraverso la filtrazione di sponda.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione polisorbato 80 acido citrico acido cloridrico sodio cloruro.

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6.2 Incompatibilità

La soluzione di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelata o somministrata contemporaneamente attraverso lo stesso catetere con altri medicinali somministrati per via endovenosa o soluzioni perfusionali. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: 3 anni. Soluzione ricostituita e soluzione per infusione: se la soluzione per infusione non viene preparata immediatamente prima della somministrazione, l’inizio dell’infusione deve avvenire entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione del medicinale.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Soluzione ricostituita e soluzione per infusione: conservare a temperatura compresa tra 15 °C e 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini da 20 mL di vetro chiaro tipo I muniti di tappo di gomma butilica grigia e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica. CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione è disponibile in scatole da 4 flaconcini ciascuna.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione delle soluzioni per infusione (6 mg/mL) CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti antibatterici; di conseguenza la ricostituzione e la diluizione del prodotto devono avvenire in condizioni di asetticità. CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere preparato in due fasi: la prima consiste nella ricostituzione con soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa mentre la seconda nella diluizione con soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa. Viene qui fornita una descrizione dettagliata della preparazione: Prima fase a. Due flaconcini di CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione sono utilizzati per ogni dose da 1 g. Ricostituire il contenuto di ciascun flaconcino inserendo 14 mL di soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa. b. Agitare delicatamente il flaconcino per sciogliere il medicinale che darà origine ad una soluzione leggermente giallastra.

47 c. Prima dell’ulteriore diluizione, esaminare la soluzione così preparata per l’eventuale presenza di particelle o di cambiamento di colore. Scartare il flaconcino in presenza di particelle o di cambiamento di colore. Seconda fase a. Diluire ulteriormente il contenuto dei due flaconcini ricostituiti (circa 15 mL x 2) con 140 mL di soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa. La concentrazione finale della soluzione è di 6 mg/mL di micofenolato mofetile. b. Esaminare la soluzione per l’eventuale presenza di particelle o di cambiamento di colore. Gettare la soluzione per infusione se si notano particelle oppure una decolorazione. Se la soluzione per infusione non è preparata immediatamente prima della somministrazione, l’inizio della somministrazione deve avvenire entro tre ore dalla ricostituzione e diluizione del medicinale. Conservare le soluzioni a temperature comprese tra 15 °C e 30 °C. Questo medicinale può comportare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/96/005/005 CellCept (4 flaconcini)

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data del rinnovo più recente: 13 marzo 2006

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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1. Denominazione del medicinale

CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flacone contiene 35 g di micofenolato mofetile in 110 g di polvere per sospensione orale. 5 mL di sospensione ricostituita contengono 1 g di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni) che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia Adulti Trapianto renale La somministrazione con 1 g/5 mL polvere per sospensione orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g), cioè 5 mL di sospensione orale due volte al giorno. Trapianto cardiaco La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Trapianto epatico Il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 18 anni) La posologia pediatrica indicata nel presente paragrafo trova applicazione per tutte le formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile, secondo quanto appropriato. Le diverse formulazioni orali non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico è pari a 600 mg/m2 (di superficie corporea (BSA)) di micofenolato mofetile, somministrata due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g o 10 mL di sospensione orale). La dose e la formulazione del medicinale devono essere individualizzate in base alla valutazione clinica. Qualora la dose iniziale raccomandata sia ben tollerata ma non si raggiunga un’immunosoppressione clinicamente adeguata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco ed epatico, la dose può essere aumentata a 900 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno (dose massima totale giornaliera di 3 g, o 15 mL di sospensione orale). La dose di mantenimento raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale rimane a 600 mg/m2 due volte al giorno (dose giornaliera totale massima di 2 g o 10 ml di sospensione orale). Micofenolato mofetile polvere per sospensione orale deve essere utilizzato da pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse e/o con una superficie corporea inferiore a 1,25 m2 a causa del maggiore rischio di soffocamento. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule o compresse può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione. La tabella seguente riporta, relativamente a un intervallo di superficie corporea, la conversione della dose (mg) in volume (mL) utilizzando il dosatore orale. Tabella 1 Conversione dose (mg)/volume (mL) della sospensione (1 g/5 mL) con il dosatore orale 600 mg/m2 livello di dosaggio 900 mg/m2 livello di dosaggio Superficie corporea del bambino (m2 )A Dose totale da somministrare Superficie corporea del bambino (m2 )A Dose totale da somministrare mg ml (dosatore orale) Mg ml (dosatore orale) 0,5 300 1,5 0,5 450 2,25 0,58 350 1,75 0,56 500 2,5 0,67 400 2,0 0,61 550 2,75 0,75 450 2,25 0,67 600 3,0 0,83 500 2,5 0,72 650 3,25 0,92 550 2,75 0,78 700 3,5 1,0 600 3,0 0,89 800 4,0 1,08 650 3,25 1,0 900 4,5 1,17 700 3,5 1,11 1000 5,0 B 1,25 750 3,75 1,22 1100 5,5 B 1,33 800 4,0 1,33 1200 6,0 B La tabella elenca le dosi e i volumi calcolati a livello teorico per i due schemi posologici. Poiché il dosatore orale ha graduazioni di soli 0,25 mL (corrispondenti a un incremento di dose di 50 mg), il volume in ml è stato arrotondato alla graduazione più vicina. A basata sulla formula di Mosteller per il calcolo della superficie corporea (BSA): 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚2 ) =�Altezza(cm) x Peso (kg)/3600

B Le dosi superiori a 5 mL devono essere composte da due prelievi, di almeno 1 mL ciascuno. Se possibile, utilizzare la modalità di somministrazione solida per via orale per coloro che sono in grado di deglutire. Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con malattia severa del parenchima epatico. Trattamento durante episodi di rigetto Adulti L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto. Modo di somministrazione Per uso orale. Nota: Se necessario CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale può essere somministrato attraverso una sonda nasogastrica della grandezza minima di 8 French (minimo 1,7 mm di diametro interno). Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, occorre evitare l’inalazione della polvere secca o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose, nonché il contatto diretto tra la sospensione ricostituita e la pelle. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente. Per istruzioni in merito alla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

• Il trattamento non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). • Nelle donne in età fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata dell’immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a u

52 effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al trattamento stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103 /µL), può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile. In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Il micofenolato è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di LeschNyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina) ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (come tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe infatti determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina o antibiotici) devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia del micofenolato (vedere anche paragrafo 4.5). Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la co-somministrazione dei due medicinali non è stata esaminata.

CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale contiene aspartame. Pertanto occorre prudenza quando CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale viene somministrato a pazienti con fenilchetonuria (vedere paragrafo 6.1) Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Monitoraggio terapeutico dei farmaci Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) è appropriato effettuare un monitoraggio dei livelli terapeutici di MPA. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Informazioni post-marketing molto limitate indicano una frequenza più elevata dei seguenti eventi avversi nei pazienti di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore: • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disturbo linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • disturbi del sangue e del sistema linfatico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono eseguire l'emocromo completo settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento e poi mensilmente per tutto il primo anno. Se si sviluppa neutropenia, può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con gravi patologie attive dell'apparato digerente. Popolazione anziana I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore. Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il trattamento è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato mofetile comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi subito al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associato all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata. Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Contenuto di metile paraidrossibenzoato Questo medicinale contiene metil paraidrossibenzoato (E218) che può causare reazioni allergiche (anche ritardate). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione a MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pomp

55 protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando il micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Dev’essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA. Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con la circolazione enteroepatica di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l’ associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA. Telmisartan La co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 UGT1A9. Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente. Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2). Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza. Sevelamer Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es. rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer. Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolat

57 mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto del fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile. Gravidanza Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

58 • In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); • malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, il suo uso è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica all

59 dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché il trattamento può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiro, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 2 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico delle Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco. Tabella 2 Reazioni avverse negli studi che hanno valutato il trattamento con micofenolato mofetile negli adulti e negli adolescenti, o attraverso la sorveglianza post-marketing Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia specifica della serie rossa Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Comune Reazioni anafilattiche Non nota Non nota Non nota Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli Non comune Non comune Non comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza inibitori della sintesi de novo delle purine Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni. Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5 %. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile, e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile. Patologie gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologi

64 gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica. Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie congenite Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie. Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena. La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati valutati in uno studio clinico a lungo termine, che ha arruolato 33 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 3 e 18 anni, ai quali è stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 23 mg/kg due volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi 33 bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti riceventi allotrapianto di organi solidi. Osservazioni simili sono state avanzate in un altro studio clinico, che ha arruolato 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 1 e 18 anni. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 , fino a 1g/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati paragonabili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno. Nella tabella 3 è riportato un riepilogo delle reazioni avverse più frequenti:

Tabella 3 Riepilogo delle reazioni avverse osservate più frequentemente in uno studio che ha valutato il micofenolato mofetile in 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (dosaggio basato sull'età/superficie [600 mg/m2, fino a 1 g/m2 BID.]) Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi <6 anni (n=33) 6-11 anni (n=34) 12-18 anni (n=33) Infezioni e infestazioni Molto comune (48.5%) Molto comune (44.1%) Molto comune (51.5%) Patologie del sistema emolinfopoietico Leukopenia Molto comune (30.3%) Molto comune (29.4%) Molto comune (12.1%) Anemia Molto comune (51.5%) Molto comune (32.4%) Molto comune (27.3%) Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (87.9%) Molto comune (67.6%) Molto comune (30.3%) Vomito Molto comune (69.7%) Molto comune (44.1%) Molto comune (36.4%) Sulla base dei dati di un sottoinsieme limitato (cioè 33 dei 100 pazienti), è stata riscontrata una maggiore frequenza di diarrea grave (comune, 9,1%) e di candida mucocutanea (molto comune, 21,2%) nei bambini di età inferiore ai 6 anni, rispetto alla coorte pediatrica di età superiore in cui non sono stati segnalati casi di diarrea grave (0,0%) e la candida mucocutanea era comune (7,5%). In uno studio in aperto condotto fino a 14 giorni su 9 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico, è stato riportato un solo evento avverso. A causa delle limitate valutazioni di sicurezza dello studio, non è stato possibile raggiungere conclusioni sulla sicurezza. La revisione sulla base della letteratura medica disponibile su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico e cardiaco, mostra che il tipo e la frequenza delle reazioni avverse segnalate risultano in linea con quelli osservati nei pazienti pediatrici e adulti dopo trapianto renale. Dati post-marketing molto limitati indicano una frequenza più elevata delle seguenti reazioni avverse nei pazienti di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore (vedere paragrafo 4.4): • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disturbo linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • disturbi del sangue e del sistema linfatico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. I pazienti sottoposti a trapianto renale di età inferiore a 2 anni potrebbero essere esposti a un rischio maggiore di infezioni ed eventi respiratori rispetto ai pazienti di età superiore. Tuttavia, questi dati devono essere interpretati con cautela a causa del numero molto limitato di segnalazioni postmarketing riguardanti gli stessi pazienti affetti da infezioni multiple. In presenza di effetti indesiderati, può essere presa in considerazione una riduzione o un’interruzione temporanea della dose, qualora sia ritenuta necessaria dal punto di vista clinico. Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regim

66 immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Nella stragrande maggioranza di questi casi non sono stati riportati eventi avversi, oppure erano in linea con il profilo di sicurezza noto del medicinale e hanno avuto un esito favorevole. Tuttavia, durante l'esperienza post-marketing sono stati osservati eventi avversi gravi isolati, incluso un caso fatale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4). È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la circolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore selettivo, noncompetitivo e reversibile della IMPDH; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule. Oltre all’inibizione dell’IMPDH e alla conseguente deplezione dei linfociti, l’MPA influenza anche i checkpoint cellulari responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. È stato dimostrato, utilizzando cellule T CD4+ umane, che l’MPA trasforma le attività trascrizionali nei linfociti da uno stato proliferativo a processi catabolici rilevanti per il metabolismo e la sopravvivenza che portano a uno stato anergico delle cellule T, per cui le cellule diventano insensibili al loro antigene specifico.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale. Distribuzione Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto), i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano una AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e una Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto). Biotrasformazione L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucuroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia). Eliminazione Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG. Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 µg/mL) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9). L’eliminazione dell’MPA dipende da diversi trasportatori. In tale processo sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene, l’MPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali.

La circolazione enteroepatica interferisce con la determinazione accurata dei parametri di distribuzione dell’MPA; possono essere riportati solo valori evidenti. Nei volontari sani e nei pazienti con malattia autoimmune sono stati osservati valori approssimativi di clearance di 10,6 L/h e 8,27 L/h rispettivamente e valori di emivita di 17 ore. Nei pazienti trapiantati i valori medi di clearance erano più elevati (intervallo 11,9-34,9 L/ora) e i valori medi di emivita più ridotti (5-11 ore) con poche differenze tra pazienti trapiantati renali, epatici o cardiaci. Nei singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al tipo di trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo post-trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzione renale. Questi fattori spiegano perché si osserva una ridotta esposizione al micofenolato quando micofenolato mofetile è somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) e perché le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare nel tempo rispetto a quanto osservato immediatamente dopo il trapianto. Popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale lieve. L’AUC media di MPAG dopo una singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica severa. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica severa. Ripresa ritardata della funzione renale Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12h media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile. Compromissione epatica Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questi processi dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente. Popolazione pediatrica In 33 pazienti pediatrici che avevano ricevuto un allotrapianto renale è stato stabilito che la dose attesa per fornire il valore di AUC0-12h dell’MPA più prossimo, in senso assoluto, all’esposizione target di 27,2 h⋅ mg/ml L era pari a 600 mg/m2 , e che le dosi calcolate in base alla stima dell’area di superficie corporea (BSA) determinavano una riduzione del 10% circa della variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, CV). La posologia basata sulla BSA è dunque preferibile a quella basata sul peso corporeo. I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 55 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 , fino a 1g/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno nel periodo post-trapianto iniziale e tardivo, come indicato nella Tabella 4 riportata di seguito. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili nel periodo post-trapianto iniziale e tardiv

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico, è stato condotto uno studio in aperto sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del micofenolato mofetile somministrato per via orale, che ha incluso 7 pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina e corticosteroidi. È stata stimata la dose prevista per ottenere un’esposizione di 58 h mg/L nel periodo stabile successivo al trapianto. La AUC0-12 media ± DS (aggiustata per una dose di 600 mg/m2 ) è stata di 47,0±21,8 h mg/L, la Cmax aggiustata è stata di 14,5±4,21 mg/L, con un tempo mediano alla concentrazione massima di 0,75 ore. Per raggiungere l’AUC0-12 target di 58 h mg/L nel periodo post-trapianto tardivo, nella popolazione in studio sarebbe stata necessaria una dose all’interno dell’intervallo di 740-806 mg/m2 due volte al giorno. Dal confronto dei valori di AUC dell’MPA normalizzati per dose (a 600 mg/m2 ) in 12 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (di età inferiore a 6 anni) a 9 mesi dal trapianto con quelli di 7 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico [età mediana 17 mesi (intervallo: 10-60 mesi al momento dell’arruolamento)] a 6 mesi e oltre dal trapianto, è emerso che, a parità di dose, i valori di AUC erano in media inferiori del 23% nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico rispetto a quelli pediatrici sottoposti a trapianto renale. Questo dato è coerente con la necessità di un dosaggio più elevato nei pazienti adulti sottoposti a trapianto epatico rispetto ai pazienti adulti sottoposti a trapianto renale al fine di ottenere la stessa esposizione. Nei pazienti adulti sottoposti a trapianto a cui è stato somministrato lo stesso dosaggio di micofenolato mofetile, l’esposizione all’MPA è analoga tra i pazienti sottoposti a trapianto renale e a trapianto cardiaco. In linea con l’accertata somiglianza dell’esposizione all’MPA tra pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto renale alle rispettive dosi approvate, è stato possibile dimostrare che l’esposizione all’MPA al dosaggio raccomandato sarà simile nei pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto cardiaco. Tabella 4 Parametri medi di farmacocinetica dell’MPA calcolati per età e tempo posttrapianto (renale) Gruppo di età (n) Cmax aggiustata mg/LA media ± DS AUC0-12 aggiustata h⋅mg/L media ± DS (IC)A Giorno 7 <6 anni (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8-31,9) 6 - <12 anni (16) 13,1±6,30 33,2±12,1 (27,3-39,2) 12-18 anni (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3-30,3)D Valore pB - - <2 anniC (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2-27,8) >18 anni (141) 27.2+11.6 Mese 3 <6 anni (15) 22,7±10,1 49,7±18,2 6 - <12 anni (14)E 27,8±14,3 61,9±19,6 12-18 anni (17) 17,9±9,57 53,6±20,2F Valore pB - - <2 anniC (4) 23,8±13,4 47,4±14,7 >18 anni (104) 50.3+23.1 Mese 9 <6 anni (12) 30,4±9,16 60,9±10,7 6 - <12 anni (11) 29,2±12,6 66,8±21,2 12-18 anni (14) 18,1±7,29 56,7±14,0 Valore pB 0,004 - <2 anniC (4) 25,6±4,25 55,8±11,6

Gruppo di età (n) Cmax aggiustata mg/LA media ± DS AUC0-12 aggiustata h⋅mg/L media ± DS (IC)A >18 anni (70) 53.5+18.3 AUC0-12h=area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 h a 12 h; Cmax=concentrazione plasmatica massima; DS=deviazione standard; IC=intervallo di confidenza; MPA=acido micofenolico; n=numero d pazienti. A Nei gruppi di età pediatrica Cmax e AUC0-12h sono aggiustati per una dose di 600 mg/m2 (intervalli di confidenza (IC) al 95% solo per AUC0-12h Giorno 7); nel gruppo degli adulti l'AUC0-12h è adattata a una dose di 1 g. B Il valore p rappresenta il valore p combinato per i tre gruppi di età pediatrica principali ed è indicato solo se significativo (p <0.05). C Il gruppo di anni <2 è un sottoinsieme del gruppo di anni <6: non sono stati effettuati confronti statistici. D n=20. E I dati di un paziente non erano disponibili a causa di un errore di campionamento. F n=16. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti più giovani sottoposti a trapianto. Pazienti che assumono contraccettivi orali Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante del micofenolato mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die. Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica. Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6). Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione sistemica equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi pi

71 elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8). Valutazione del rischio ambientale (ERA) Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la sostanza attiva, l'MPA, può rappresentare un rischio per le acque sotterranee attraverso la filtrazione di sponda.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale sorbitolo silice colloidale anidra sodio citrato lecitina di semi di soia aroma frutti misti gomma xantano aspartame* (E951) metile p-idrossibenzoato (E218) acido citrico anidro. * Contiene una quantità di fenilalanina equivalente a 2,78 mg/5 mL di sospensione.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

La validità della polvere per sospensione orale è di 2 anni. La validità della sospensione ricostituita è di 2 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere per sospensione orale e sospensione ricostituita: non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ogni flacone contiene 35 g di micofenolato mofetile in 110 g di polvere per sospensione orale. Quando ricostituito, il volume della sospensione è 175 mL, che fornisce un volume utilizzabile di 160165 mL. 5 mL di sospensione ricostituita contengono 1 g di micofenolato mofetile. Vengono forniti inoltre un adattatore per il flacone e 2 misurini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Si raccomanda che CellCept 1 g/5 mL polvere per sospensione orale sia ricostituito dal farmacista prima di dispensare il prodotto al paziente. Si raccomanda di indossare guanti monouso durant

72 l’operazione di ricostituzione nonché di pulitura della superficie esterna del flacone/tappo e del tavolo dopo la ricostituzione. Preparazione della sospensione 1. Battere più volte il flacone chiuso per disperdere la polvere. 2. Misurare 94 mL di acqua purificata in un cilindro graduato. 3. Aggiungere circa metà della quantità totale di acqua purificata nel flacone e agitare accuratamente per circa un minuto il flacone chiuso. 4. Aggiungere la rimanenza di acqua e agitare accuratamente per circa un minuto il flacone chiuso. 5. Togliere il tappo a prova di bambino e spingere l’adattatore del flacone nel collo del flacone. 6. Chiudere bene il flacone con il tappo a prova di bambino. Questo assicura l’alloggiamento appropriato dell’adattatore nel flacone e la funzione a prova di bambino del tappo. 7. Scrivere la data di scadenza della sospensione ricostituita sull’etichetta del flacone. (La validità della sospensione ricostituita è di due mesi). Questo medicinale può comportare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/96/005/006 CellCept (1 flacone da 110 g)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data del rinnovo più recente: 13 marzo 2006

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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1. Denominazione del medicinale

CellCept 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compresse) Compressa ovale color lavanda, incisa su un lato con la scritta “CellCept 500” e sull’altro lato “Roche”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CellCept è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni) che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia Adulti Trapianto renale La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Trapianto cardiaco La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Trapianto epatico Il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi 4 giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di micofenolato mofetile orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 18 anni) La posologia pediatrica indicata nel presente paragrafo trova applicazione per tutte le formulazioni orali di medicinali contenenti micofenolato mofetile, secondo quanto appropriato. Le diverse formulazioni orali non devono essere sostituite tra loro senza la supervisione del medico.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico è pari a 600 mg/m2 (di superficie corporea) di micofenolato mofetile, somministrata due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g o 10 mL della sospensione orale). La dose e la formulazione del medicinale devono essere individualizzate in base alla valutazione clinica. Qualora la dose iniziale raccomandata sia ben tollerata ma non si raggiunga un’immunosoppressione clinicamente adeguata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco ed epatico, la dose può essere aumentata a 900 mg/m2 di superficie corporea due volte al giorno (dose massima totale giornaliera di 3 g, o 15 mL di sospensione orale). La dose di mantenimento raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale rimane a 600 mg/m2 due volte al giorno (dose giornaliera totale massima di 2 g o 10 ml di sospensione orale). Micofenolato mofetile polvere per sospensione orale deve essere utilizzato da pazienti che non sono in grado di deglutire capsule o compresse e/o con una superficie corporea inferiore a 1,25 m2 a causa del maggiore rischio di soffocamento. Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 micofenolato mofetile capsule o compresse può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione. Utilizzo in popolazioni speciali Anziani Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con malattia severa del parenchima epatico. Trattamento durante episodi di rigetto Adulti L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni del trattamento. Non ci sono motivi per l’aggiustamento della dose conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.

Modo di somministrazione Per uso orale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale È stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli. Le compresse non devono pertanto essere rotte per evitare l’inalazione della polvere prodotta o il contatto diretto tra quest’ultima e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

4.3 Controindicazioni

• Il trattamento non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). • Nelle donne in età fertile il trattamento deve essere istituito soltanto in presenza dell’esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). • Il trattamento non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensità e dalla durata dell’immunosoppressione, più che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell’epatite B o il virus dell’epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell’epatite B o dell’epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l’acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al trattamento stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103 /µL), può essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con micofenolato mofetile. In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Le modifiche al trattamento con micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con micofenolato mofetile di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato mofetile, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale i medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale Il micofenolato mofetile è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente. Il micofenolato mofetile è un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve esserne pertanto evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di LeschNyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa poiché il cambiamento di terapia potrebbe infatti determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina o antibiotici) devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia del micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in associazione all’azatioprina, in quanto la co-somministrazione dei due medicinali non è stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Monitoraggio terapeutico dei farmaci Nel passaggio da una terapia di associazione ad un’altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) è appropriato effettuare un monitoraggio dei livelli terapeutici di MPA. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Informazioni post-marketing molto limitate indicano una frequenza più elevata dei seguenti eventi avversi nei pazienti di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore: • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disturbo linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • disturbi del sangue e del sistema linfatico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. I pazienti che assumono micofenolato mofetile devono eseguire l'emocromo completo settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento e poi mensilmente per tutto il primo anno. Se si sviluppa neutropenia, può essere opportuno interrompere o sospendere il micofenolato mofetile. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. Il trattamento deve essere somministrato con cautela nei pazienti con gravi patologie attive dell'apparato digerente. Popolazione anziana I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore. Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito all’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il trattamento è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in età fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato mofetile comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di un

78 contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza. Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato l’elevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati all’impiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata. Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenicità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Aciclovir Quando si è somministrata l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione all’MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitor

79 della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione al micofenolato mofetile quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando il micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Dev’essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l’efficacia del micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell’AUC dell’MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA. Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucoronidasi nell’intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con la circolazione enteroepatica di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.

Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo è stato osservato un aumento del 35% dell’esposizione (AUC0-∞) di MPA. Telmisartan La co-somministrazione di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività dell’uridina difosfato isoforma glucuroniltransferasi 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetile orale e ganciclovir per via endovenosa, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente micofenolato mofetile e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente. Contraccettivi orali La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche il paragrafo 5.2). Rifampicina In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose di micofenolato mofetile al fine di mantenere l’efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza. Sevelamer Quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC0-12h dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad es. rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer. Tacrolimus Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l’AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolat

81 mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG, aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato mofetile la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile. Gravidanza Il micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All’inizio del trattamento le donne in età fertile devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l’esposizione involontaria di un embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

82 • In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • anomalie dell’occhio (ad es. coloboma); • cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); • malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); • malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • microftalmia; • cisti congenita del plesso coroideo; • agenesia del setto pellucido; • agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico può dare serie reazioni avverse nei lattanti, il suo uso è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull’animale dimostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull’animale il micofenolato si è dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto raccomandata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilità Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L’esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l’esposizione clinica all

83 dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). L’esposizione sistemica a questa dose è stata circa 0,5 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il micofenolato mofetile altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Poiché il trattamento può causare sonnolenza, stato confusionale, capogiro, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetile in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi è evidenza di un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attività Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco. Tabella 1 Reazioni avverse negli studi che hanno esaminato il trattamento con micofenolato mofetile negli adulti e negli adolescenti, o attraverso la sorveglianza postmarketing Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Disordine linfoproliferativo Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore maligno della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia specifica della serie rossa Non comune Non comune Non comune Insufficienza midollare Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto comune Ipercolesterolemia Molto comune Comune Molto comune Iperglicemia Comune Molto comune Molto comune Iperkaliemia Comune Molto comune Molto comune Iperlipidemia Comune Comune Molto comune Ipocalcemia Comune Molto comune Comune Ipokaliemia Comune Molto comune Molto comune Ipomagnesemia Comune Molto comune Molto comune Ipofosfatemia Molto comune Molto comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto comune Gotta Comune Comune Molto comune Calo ponderale Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto comune Molto comune Depressione Comune Molto comune Molto comune Insonnia Comune Molto comune Molto comune Agitazione Non comune Comune Molto comune Ansia Comune Molto comune Molto comune Alterazioni del pensiero Non comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Molto comune Molto comune Mal di testa Molto comune Molto comune Molto comune Ipertonia Comune Comune Molto comune Parestesia Comune Molto comune Molto comune Sonnolenza Comune Comune Molto comune Tremore Comune Molto comune Molto comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Non comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto comune Molto comune Patologie vascolari Ipertensione Molto comune Molto comune Molto comune Ipotensione Comune Molto comune Molto comune Linfocele Non comune Non comune Non comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiectasie Non comune Non comune Non comune Tosse Molto comune Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Molto comune Molto comune Pneumopatia interstiziale Non comune Molto raro Molto raro Versamento pleurico Comune Molto comune Molto comune Fibrosi polmonare Molto raro Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto comune Comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto comune Molto comune Molto comune Calo dell’appetito Comune Molto comune Molto comune Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Dispepsia Molto comune Molto comune Molto comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non comune Non comune Comune Flatulenza Comune Molto comune Molto comune Gastrite Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Ileo Comune Comune Comune Ulcerazione del cavo orale Comune Comune Comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Comune Non comune Stomatite Comune Comune Comune Vomito Molto comune Molto comune Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Comune Comune Reazioni anafilattiche Non nota Non nota Non nota Ipogammaglobulinemia Non comune Molto raro Molto raro Patologie epatobiliari Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina Comune Comune Comune Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi Comune Non comune Molto comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Comune Molto comune Molto comune Epatite Comune Molto comune Non comune Iperbilirubinemia Comune Molto comune Molto comune Ittero Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto comune Molto comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto comune Patologie renali e urinarie Aumento dei livelli ematici di creatinina Comune Molto comune Molto comune Aumento dei livelli ematici di urea Non comune Molto comune Molto comune Ematuria Molto comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto comune Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Molto comune Molto comune Brividi Comune Molto comune Molto comune Edema Molto comune Molto comune Molto comune Ernia Comune Molto comune Molto comun

Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi Trapianto renale Trapianto epatico Trapianto cardiaco Frequenza Frequenza Frequenza Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto comune Molto comune Piressia Molto comune Molto comune Molto comune Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine Non comune Non comune Non comune Descrizione di reazioni avverse selezionate Neoplasie maligne I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni. Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni più gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso micofenolato mofetile, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Patologie del sistema emolinfopoietico Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile, e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA; vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui l’anomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalità dei neutrofili. Nell’ambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.

Patologie gastrointestinali Le patologie gastrointestinali più gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali più comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. L’analisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica. Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Patologie congenite Nell’esperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie. Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi registrativi è stato segnalato molto comunemente edema, incluso a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonché mal di collo e schiena. La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati valutati in uno studio clinico a lungo termine, che ha arruolato 33 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 3 e 18 anni, ai quali è stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 23 mg/kg due volte al giorno. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi 33 bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti riceventi allotrapianto di organi solidi. Osservazioni simili sono state avanzate in un altro studio clinico, che ha arruolato 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, di età compresa tra 1 e 18 anni. Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 , fino a 1g/m2 ,due volte al giorno, il tipo e la frequenza delle reazioni avverse sono stati paragonabili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato micofenolato mofetile alla dose di 1 g due volte al giorno. Nella tabella 2 è riportato un riepilogo delle reazioni avverse più frequenti:

Tabella 2 Riepilogo delle reazioni avverse osservate più frequentemente in uno studio che ha valutato il micofenolato mofetile in 100 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (dosaggio basato sull'età/superficie [600 mg/m2, fino a 1 g/m2 BID.]) Sulla base dei dati di un sottoinsieme limitato (cioè 33 dei 100 pazienti), è stata riscontrata una maggiore frequenza di diarrea grave (comune, 9,1%) e di candida mucocutanea (molto comune, 21,2%) nei bambini di età inferiore ai 6 anni, rispetto alla coorte pediatrica di età superiore in cui non sono stati segnalati casi di diarrea grave (0,0%) e la candida mucocutanea era comune (7,5%). La revisione sulla base della letteratura medica disponibile su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico e cardiaco, mostra che il tipo e la frequenza delle reazioni avverse segnalate risultano in linea con quelli osservati nei pazienti pediatrici e adulti dopo trapianto renale. Dati post-marketing molto limitati indicano una frequenza più elevata delle seguenti reazioni avverse nei pazienti di età inferiore a 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore (vedere paragrafo 4.4): • linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare del disturbo linfoproliferativo post-trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. • disturbi del sangue e del sistema linfatico, comprese anemia e neutropenia nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Questo vale per i bambini di età inferiore ai 6 anni rispetto ai pazienti di età superiore e rispetto ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico/renale. • disturbi gastrointestinali, tra cui diarrea e vomito. I pazienti sottoposti a trapianto renale di età inferiore a 2 anni potrebbero essere esposti a un rischio maggiore di infezioni ed eventi respiratori rispetto ai pazienti più anziani. Tuttavia, questi dati devono essere interpretati con cautela a causa del numero molto limitato di segnalazioni post-marketing riguardanti gli stessi pazienti affetti da infezioni multiple. In presenza di effetti indesiderati, può essere presa in considerazione una riduzione o un’interruzione temporanea della dose, qualora sia ritenuta necessaria dal punto di vista clinico. Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi <6 anni (n=33) 6-11 anni (n=34) 12-18 anni (n=33) Infezioni e infestazioni Molto comune (48.5%) Molto comune (44.1%) Molto comune (51.5%) Patologie del sistema emolinfopoietico Leukopenia Molto comune (30.3%) Molto comune (29.4%) Molto comune (12.1%) Anemia Molto comune (51.5%) Molto comune (32.4%) Molto comune (27.3%) Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (87.9%) Molto comune (67.6%) Molto comune (30.3%) Vomito Molto comune (69.7%) Molto comune (44.1%) Molto comune (36.4%)

Anziani Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione. Gli anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Nella stragrande maggioranza di questi casi non sono stati riportati eventi avversi, oppure erano in linea con il profilo di sicurezza noto del medicinale e hanno avuto un esito favorevole. Tuttavia, durante l'esperienza post-marketing sono stati osservati eventi avversi gravi isolati, incluso un caso fatale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4). È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’MPA diminuendo la circolazione enteroepatica del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo d’azione Il micofenolato mofetile è l’estere 2-morfolinoetilico dell’MPA. L’MPA è un inibitore selettivo, noncompetitivo e reversibile della IMPDH; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l’MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule. Oltre all’inibizione dell’IMPDH e alla conseguente deplezione dei linfociti, l’MPA influenza anche i checkpoint cellulari responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. È stato dimostrato, utilizzando cellule T CD4+ umane, che l’MPA determina il passaggio delle attività trascrizionali nei linfociti da uno stato proliferativo a processi catabolici rilevanti per il metabolismo e la sopravvivenza che portano a uno stato anergico delle cellule T, per cui le cellule diventano insensibili al loro antigene specifico.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva del micofenolato mofetile è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale. Distribuzione Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L’associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano una AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e una Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto). Biotrasformazione L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoruniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo, l’MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L’AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia). Eliminazione Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG. Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 µg/mL) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.9). L’eliminazione dell’MPA dipende da diversi trasportatori. In tale processo sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all’escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco (MDR1) è in grado di trasportare l’MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene, l’MPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali.

La circolazione enteroepatica interferisce con la determinazione accurata dei parametri di distribuzione dell’MPA; possono essere riportati solo valori evidenti. Nei volontari sani e nei pazienti con malattia autoimmune sono stati osservati valori approssimativi di clearance di 10,6 L/h e 8,27 L/h rispettivamente e valori di emivita di 17 ore. Nei pazienti trapiantati i valori medi di clearance erano più elevati (intervallo 11,9-34,9 L/ora) e i valori medi di emivita più ridotti (5-11 ore) con poche differenze tra pazienti trapiantati renali, epatici o cardiaci. Nei singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al tipo di trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo post-trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzione renale. Questi fattori spiegano perché si osserva una ridotta esposizione quando micofenolato mofetile è somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) e perché le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare nel tempo rispetto a quanto osservato immediatamente dopo il trapianto. Popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2 ) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale lieve. L’AUC media di MPAG dopo una singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica severa. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica severa. Ripresa ritardata della funzione renale Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12h media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di micofenolato mofetile. Compromissione epatica Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questi processi dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente. Popolazione pediatrica In 33 pazienti pediatrici che avevano ricevuto un allotrapianto renale è stati stabilito che la dose per fornire il valore di AUC0-12h dell’MPA più prossimo, in senso assoluto, all’esposizione target di 27,2 h⋅mg/ml era pari a 600 mg/m2 , e che le dosi calcolate in base alla stima dell’area di superficie corporea (BSA) determinavano una riduzione del 10% circa della variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, CV). La posologia basata sulla BSA è dunque preferibile a quella basata sul peso corporeo. I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 55 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 , fino a 1g/ m2di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato mofetile ad una dose di 1 g due volte al giorno nel periodo post-trapianto iniziale e tardivo, come indicato nella Tabella 2 riportata di seguito. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili nel periodo post-trapianto iniziale e tardivo ,

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico, è stato condotto uno studio in aperto sulla sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica del micofenolato mofetile somministrato per via orale, che ha incluso 7 pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina e corticosteroidi. È stata stimata la dose prevista per ottenere un’esposizione di 58 h mg/L nel periodo stabile successivo al trapianto. La AUC0-12 media ± DS (aggiustata per una dose di 600 mg/m2 ) è stata di 47,0±21,8 h mg/L, la Cmax aggiustata è stata di 14,5±4,21 mg/L, con un tempo mediano alla concentrazione massima di 0,75 ore. Per raggiungere l’AUC0-12 target di 58 h mg/L nel periodo post-trapianto tardivo, nella popolazione in studio sarebbe stata necessaria una dose all’interno dell’intervallo di 740-806 mg/m2 due volte al giorno. Dal confronto dei valori di AUC dell’MPA normalizzati per dose (a 600 mg/m2 ) in 12 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (di età inferiore a 6 anni) a 9 mesi dal trapianto con quelli di 7 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico [età mediana 17 mesi (intervallo: 10-60 mesi al momento dell’arruolamento)] a 6 mesi e oltre dal trapianto, è emerso che, a parità di dose, i valori di AUC erano in media inferiori del 23% nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico rispetto a quelli pediatrici sottoposti a trapianto renale. Questo dato è coerente con la necessità di un dosaggio più elevato nei pazienti adulti sottoposti a trapianto epatico rispetto ai pazienti adulti sottoposti a trapianto renale al fine di ottenere la stessa esposizione. Nei pazienti adulti sottoposti a trapianto a cui è stato somministrato lo stesso dosaggio di micofenolato mofetile, l’esposizione all’MPA è analoga tra i pazienti sottoposti a trapianto renale e a trapianto cardiaco. In linea con l’accertata somiglianza dell’esposizione all’MPA tra pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto renale alle rispettive dosi approvate, i dati esistenti consentono di concludere che l’esposizione all’MPA al dosaggio raccomandato sarà simile nei pazienti pediatrici e adulti sottoposti a trapianto cardiaco. Tabella 3 Parametri medi di farmacocinetica dell’MPA calcolati per età e tempo posttrapianto (renale) Gruppo di età (n) Cmax aggiustata mg/LA media ± DS AUC0-12 aggiustata h⋅mg/L media ± DS (IC)A Giorno 7 <6 anni (17) 13,2±7,16 27,4±9,54 (22,8-31,9) 6 - <12 anni (16) 13,1±6,30 33,2±12,1 (27,3-39,2) 12-18 anni (21) 11,7±10,7 26,3±9,14 (22,3-30,3)D Valore pB - - <2 anniC (6) 10,3±5,80 22,5±6,68 (17,2-27,8) >18 anni (141) 27.2+11.6 Mese 3 <6 anni (15) 22,7±10,1 49,7±18,2 6 - <12 anni (14)E 27,8±14,3 61,9±19,6 12-18 anni (17) 17,9±9,57 53,6±20,2F Valore pB - - <2 anniC (4) 23,8±13,4 47,4±14,7 >18 anni (104) 50.3+23.1 Mese 9 <6 anni (12) 30,4±9,16 60,9±10,7 6 - <12 anni (11) 29,2±12,6 66,8±21,2 12-18 anni (14) 18,1±7,29 56,7±14,0 Valore pB 0,004 - <2 anniC (4) 25,6±4,25 55,8±11,6

Gruppo di età (n) Cmax aggiustata mg/LA media ± DS AUC0-12 aggiustata h⋅mg/L media ± DS (IC)A >18 anni (70) 53.5+18.3 AUC0-12h=area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 h a 12 h; Cmax=concentrazione plasmatica massima; DS=deviazione standard; IC=intervallo di confidenza; MPA=acido micofenolico; n=numero d pazienti. A Nei gruppi di età pediatrica Cmax e AUC0-12h sono aggiustati per una dose di 600 mg/m2 : intervalli di confidenza (IC) al 95% solo per AUC0-12h Giorno 7; nel gruppo degli adulti l’ AUC0-12h è adatta ad una dose di 1 g. B Il valore p rappresenta il valore p combinato per i tre gruppi di età pediatrica principali ed è indicato solo se significativo (p <0.05). C Il gruppo di anni <2 è un sottoinsieme del gruppo di anni <6: non sono stati effettuati confronti statistici. D n=20. E I dati di un paziente non erano disponibili a causa di un errore di campionamento. F n=16. Anziani Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti più giovani sottoposti a trapianto. Pazienti che assumono contraccettivi orali Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante del micofenolato mofetile sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die. Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica. Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6). Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (pe

95 livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di sicurezza più rilevanti per popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.8). Valutazione del rischio ambientale (ERA) Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che la sostanza attiva, l'MPA, può rappresentare un rischio per le acque sotterranee attraverso la filtrazione di sponda.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

CellCept compresse cellulosa microcristallina polivinilpirrolidone (K-90) carbossimetilcellulosa sodica reticolata magnesio stearato. Film di rivestimento idrossipropilmetilcellulosa idrossipropilcellulosa biossido di titanio (E171) polietilenglicole 400 indigotina (E132) ossido di ferro rosso (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/alluminio. CellCept 500 mg compresse rivestite con film: 1 scatola contiene 50 compresse (in blister da 10 compresse) confezioni multiple contenenti 150 (3 confezioni da 50) compresse Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

96

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può comportare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/96/005/002 CellCept (50 compresse) EU/1/96/005/004 CellCept (confezione multipla da 150 [3x50] compresse)

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 13 marzo 2006

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu/

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti - CellCept 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione - CellCept 1g/5 mL polvere per sospensione orale: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania. Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti - CellCept 250 mg capsule - CellCept 500 mg compresse rivestite con film: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germania. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di minimizzazione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) deve concordare con l’Autorità nazionale competente il contenuto e il formato del programma educazionale, un questionario di followup sulla gravidanza, oltre alla modalità di comunicazione, di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma.

Il programma educazionale ha lo scopo di garantire che gli operatori sanitari e i pazienti siano consapevoli della teratogenicità e mutagenicità, della necessità di eseguire i test di gravidanza prima di iniziare la terapia con CellCept, di utilizzare contraccettivi sia da parte di pazienti di sesso maschile che femminile e di cosa fare in caso di gravidanza durante trattamento con CellCept. Il titolare dell’AIC deve assicurarsi che in ogni Stato membro in cui è commercializzato CellCept, tutti gli operatori sanitari e i pazienti che si prevede possano prescrivere, dispensare o utilizzare CellCept siano provvisti del seguente pacchetto educazionale: · Materiale educazionale per il medico · Pacchetto informativo per il paziente. Il materiale educazionale per l’operatore sanitario deve contenere: · Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) · Guida per gli operatori sanitari. Il pacchetto informativo per il paziente deve contenere: · Il foglio illustrativo · Guida per i pazienti. I materiali educazionali devono contenere i seguenti elementi chiave: Occorre prevedere guide diverse per gli operatori sanitari e per i pazienti. Per i pazienti, il testo dovrebbe essere opportunamente distinto per uomini e donne. Le seguenti aree devono essere coperte da queste guide: • Un’introduzione in ciascuna guida spiegherà al lettore che lo scopo della guida è quello di informare che l’esposizione del feto deve essere evitata e come ridurre al minimo il rischio di difetti congeniti e aborto spontaneo associati a micofenolato mofetile. Verrà spiegato che, sebbene questa guida è molto importante, non fornisce tutte le informazioni relative a micofenolato mofetile e che l’RCP (per gli operatori sanitari) e il foglio illustrativo (per i pazienti) in dotazione con la specialità medicinale devono essere letti attentamente. • Informazioni generali sulla teratogenicità e mutagenicità di micofenolato mofetile nell’uomo. Questa sezione fornisce importanti informazioni di base relative all’effetto teratogeno e mutageno di micofenolato mofetile. Verranno forniti dettagli sulla natura e l’entità del rischio, in linea con le informazioni fornite nell’RCP. Le informazioni fornite in questa sezione faciliteranno una corretta comprensione del rischio e spiegheranno le ragioni per le seguenti misure di prevenzione della gravidanza. Le guide devono anche ricordare che i pazienti non devono dare questo farmaco ad altre persone. • Consulenza di pazienti: questa sezione sottolinea l’importanza di un dialogo approfondito, informativo e continuo tra paziente e operatore sanitario sui rischi in gravidanza associati a micofenolato mofetile e le strategie di minimizzazione pertinenti, comprese le scelte di trattamenti alternativi, se applicabile. Viene evidenziata la necessità di pianificare una gravidanza. • La necessità di evitare l’esposizione del feto: utilizzo di contraccettivi da parte di pazienti potenzialmente fertili prima, durante e dopo il trattamento con micofenolato mofetile. Verrà raccomandato l’utilizzo di contraccettivi da parte di pazienti sessualmente attivi di sesso maschile (compresi gli uomini sottoposti a vasectomia) e di sesso femminile in età fertile. Verrà chiaramente indicata la necessità di una contraccezione prima, durante e dopo il trattamento con micofenolato mofetile, compresi i dettagli sulla durata della contraccezione dopo la sospensione della terapia. Inoltre, la parte di testo relativa alle donne deve informare sulla necessità di sottoporsi al test di gravidanza prima e durante la terapia con micofenolato mofetile; con la raccomandazione di avere due test di gravidanza con esito negativo prima di iniziare la terapia e l’importanza della tempistica di questi test. Sarà inoltre spiegata la necessità di successivi test di gravidanza durante il trattamento.

100 • Raccomandazioni per i pazienti di non donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Inoltre, gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia e per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. • Consigli sulle azioni in caso si verifichi una gravidanza o se ne sospetti una durante o subito dopo il trattamento con micofenolato mofetile. I pazienti saranno informati che non devono interrompere il trattamento con micofenolato mofetile ma devono contattare immediatamente il proprio medico. Sarà spiegato che la corretta linea di azione, sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio, sarà determinata caso per caso attraverso un confronto tra il medico curante e il paziente.