CEPIMEX

1. Denominazione del medicinale

CEPIMEX 1000 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CEPIMEX 1000 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flacone contiene: Principio attivo: cefepime dicloridrato monoidrato, pari a 1000 mg di cefepime Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CEPIMEX è indicato negli adulti: ▪ per il trattamento delle infezioni moderate e gravi determinate da batteri sensibili, fra cui le infezioni dell'apparato respiratorio e le infezioni (complicate e non complicate) del tratto urinario inferiore e superiore, le infezioni della cute e dei tessuti molli, le infezioni intraaddominali, comprese le peritoniti e le infezioni biliari; ▪ per il trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o è sospettata di essere associata, ad una delle infezioni sopra elencate, compresi gli episodi febbrili in pazienti immunocompromessi. Trattamento empirico degli episodi febbrili nei pazienti neutropenici. Cefepime in monoterapia è indicato per il trattamento empirico di episodi febbrili in pazienti neutropenici. In pazienti neutropenici ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio: pazienti sottoposti recentemente a trapianto di midollo osseo, con ipotensione all’esordio, con sottostante patologia ematologica maligna o con grave e prolungata neutropenia), può non essere appropriata una monoterapia antimicrobica. Ci sono dati insufficienti a supportare l'efficacia di una terapia con cefepime da solo in tali pazienti. CEPIMEX è indicato nei bambini per il trattamento della meningite cerebrospinale sostenuta da germi sensibili. CEPIMEX è indicato per il trattamento delle infezioni causate da uno o più ceppi batterici sensibili, aerobi ed anaerobi.

Dopo aver ottenuto i risultati dei test di sensibilità, CEPIMEX può essere usato da solo come farmaco di prima scelta. Quando opportuno, CEPIMEX può essere usato con sicurezza in associazione con antibiotici aminoglicosidici o con altri antibiotici. CEPIMEX è indicato nella profilassi chirurgica nei pazienti sottoposti a chirurgia intraaddominale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e bambini di età superiore a 12 anni (> 40 Kg) Una guida alla dose di cefepime per adulti e bambini di età superiore ai 12 anni (> 40 Kg) con normale funzione renale è fornita nella tabella 1. La via di somministrazione endovenosa è preferibile per quei pazienti con infezioni gravi, soprattutto che mettano in pericolo di vita il paziente stesso, specialmente se presente shock settico. Tabella 1 Adulti e Bambini di età superiore a 12 anni (> 40 Kg) con funzione renale normale* Tipo di infezione Dose e via di somministrazione Intervallo Infezioni delle vie urinarie: 500 mg - 1 g EV o IM ogni 12h Infezioni non urinarie: 1 g EV o IM ogni 12h Infezioni gravi: 2 g EV ogni 12h Infezioni molto gravi (pericolo di vita): 2 g EV ogni 8h * La durata della terapia varia normalmente tra i 7 e i 10 giorni; infezioni più severe possono richiedere un trattamento più lungo. Il trattamento empirico della neutropenia febbrile (pazienti immunocompromessi) deve durare 7 giorni o fino alla risoluzione della neutropenia. Profilassi chirurgica (adulti): le dosi raccomandate per la prevenzione di infezioni batteriche durante e dopo interventi chirurgici sono i seguenti: • Una dose singola di 2 g ev di CEPIMEX (infusione di 30 minuti, vedere paragrafo 6.6) da iniziare 60 minuti prima dell’intervento chirurgico. Una dose singola di 500 mg ev di metronidazolo, se ritenuta opportuna, può essere somministrata immediatamente dopo la fine della infusione di CEPIMEX. La dose di metronidazolo deve essere preparata e somministrata in accordo con le informazioni tecniche di prodotto. A causa della incompatibilità CEPIMEX e metronidazolo, non devono essere mescolati nello stesso contenitore; si raccomanda d

3 lavare il deflussore con un liquido compatibile prima della somministrazione di metronidazolo. • Se la durata dell’intervento supera le 12 ore, una seconda dose di CEPIMEX seguita da metronidazolo, se opportuno, deve essere somministrata 12 ore dopo la dose profilattica iniziale. Bambini di età compresa tra 1 mese e 12 anni con normale funzione renale Meningite batterica Dose raccomandata: pazienti sopra i due mesi di età e di peso  40 kg: 50 mg/kg ogni 8 ore per 7 - 10 giorni. L’esperienza con l’uso di CEPIMEX nei pazienti al di sotto dei due mesi d’età è limitata. Mentre quest’esperienza è stata ottenuta a 50 mg/kg, i dati di farmacocinetica ottenuti su individui sopra i 2 mesi suggeriscono che una dose di 30 mg/kg ogni 12 o 8 ore può essere considerata adeguata a pazienti pediatrici tra il primo e il secondo mese d’età. Le dosi di 30 mg/kg tra 1 e 2 mesi e quelle di 50 mg/kg tra 2 mesi e 12 anni sono confrontabili con i 2 g dell’adulto. La somministrazione di CEPIMEX in questi pazienti dovrà essere attentamente controllata. Per i pazienti pediatrici con peso superiore a 40 kg si possono applicare gli schemi per adulti (vedere Tabella 1). Per i pazienti d’età superiore a 12 anni e di peso  40 kg dovrà essere usato lo schema per i più giovani con peso  40 kg. La dose pediatrica non deve superare la dose per gli adulti (2 g ogni 8 ore). L’esperienza della somministrazione intramuscolare nei pazienti pediatrici è limitata. Modo di somministrazione CEPIMEX può essere somministrato per via endovenosa e per via intramuscolare. Il dosaggio e la via di somministrazione variano in base alla gravità dell’infezione, alla funzione renale e alle condizioni generali del paziente. Anziani Non è richiesta una modifica della dose, tranne in caso di concomitante insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Ridotta funzionalità epatica Non è richiesta una modifica della dose, tranne in caso di concomitante insufficienza renale. Ridotta funzionalità renale Nei pazienti con disfunzione renale si deve modificare la dose di cefepime per compensare la minore eliminazione renale. La dose iniziale raccomandata di cefepime nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata deve essere la stessa dei pazienti con funzione renale normale (tabella 1). La dose di mantenimento raccomandata di cefepime nei pazienti adulti con insufficienza renale è riportata nella tabella seguente (tabella 2). TABELLA 2

Dose di mantenimento in adulti con insufficienza renale* Clearance della Creatinina (ml/min) Dose di mantenimento consigliata > 50 (Dose normale, nessun aggiustamento) 2 g ogni 8h 2 g ogni 12h 1 g ogni 12h 500 mg ogni 12h 30 - 50 2 g ogni 12h 2 g ogni 24h 1 g ogni 24h 500 mg ogni 24h 11 - 29 2 g ogni 24h 1 g ogni 24h 500 mg ogni 24h 500 mg ogni 24h ≤ 10 1 g ogni 24h 500 mg ogni 24h 250 mg ogni 24h 250 mg ogni 24h * Il modello farmacocinetico indica che è necessaria una dose ridotta per questi pazienti. Pazienti sottoposti a emodialisi Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, circa il 68% della quantità totale di cefepime presente nell'organismo all'inizio della dialisi è eliminato nell’arco di 3 ore. Per questi pazienti, il modello farmacocinetico indica che è necessaria una riduzione della dose. I pazienti che ricevono cefepime e che allo stesso tempo siano sottoposti ad emodialisi devono ricevere la dose seguente: una dose di carico da 1 g il primo giorno di terapia e, successivamente, 500 mg di cefepime al giorno per tutte le infezioni, fatta eccezione per la neutropenia febbrile, che richiede 1 g al giorno. Nei giorni di dialisi il cefepime deve essere somministrato immediatamente dopo di essa. Quando possibile il cefepime deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno. Pazienti sottoposti a dialisi peritoneale continua Nella dialisi peritoneale continua, CEPIMEX può essere somministrato alle dosi normalmente consigliate per i pazienti con normale funzione renale (ovvero 500 mg, 1 g o 2 g in base alla gravità dell’infezione) ma con un intervallo di 48 ore tra una dose e la successiva. Pazienti pediatrici con funzione renale compromessa Dato che l’escrezione urinaria è la via prevalente di eliminazione del cefepime, si consiglia di aggiustarne la dose nei pazienti pediatrici con funzione renale compromessa. Come raccomandato nella tabella 2, devono essere usati gli stessi incrementi degli intervalli tra le dosi e/o una riduzione di queste ultime.

4.3 Controindicazioni

CEPIMEX è controindicato nei pazienti che hanno avuto precedenti reazioni di ipersensibilità a cefepime, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, a qualsiasi altra cefalosporin

5 o a qualsiasi altro agente antibiotico beta-lattamico (ad esempio penicilline, monobattamici e carbapenemici).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Disfunzione renale Nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) o ad altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, la dose di CEPIMEX deve essere modificata per compensare la minore eliminazione renale. A causa del fatto che si determinano elevate e prolungate concentrazioni sieriche di antibiotico alle dosi usuali nei pazienti con insufficienza renale o altre condizioni che possono compromettere la funzione renale, quando il cefepime è somministrato a questi pazienti la dose di mantenimento deve essere ridotta. Dosi ripetute devono essere determinate in base al grado di disfunzione renale, alla gravità dell’infezione e alla sensibilità dell’agente eziologico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Durante la sorveglianza successiva alla commercializzazione sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi: encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza che hanno incluso confusione, allucinazioni, stupore, e coma), mioclono, convulsioni (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi è stata segnalata in pazienti con disfunzione renale che hanno ricevuto dosi di CEPIMEX al di sopra di quelle consigliate. In generale, i sintomi di neurotossicità sono scomparsi dopo la sospensione del cefepime e/o dopo emodialisi; tuttavia alcuni casi hanno avuto esito fatale. Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità talvolta fatali. Prima di istituire la terapia con cefepime, si deve attentamente valutare che il paziente non sia precedentemente risultato ipersensibile a cefepime, ai beta-lattamici o ad altri medicinali. In tal caso CEPIMEX dovrebbe essere somministrato con estrema cautela. CEPIMEX deve essere somministrato con cautela nei pazienti con una storia di asma o di diatesi allergica. Il paziente deve essere attentamente monitorato durante la prima somministrazione. Se si verifica una reazione allergica al CEPIMEX, la terapia deve essere interrotta immediatamente ed il paziente trattato adeguatamente. Le reazioni gravi da ipersensibilità possono richiedere adrenalina ed altre misure di supporto. Attività antibatterica di cefepime A causa dello spettro relativamente limitato dell’attività antibatterica del cefepime, questo principio attivo non è adatto per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che non sia documentato e noto, o vi sia un forte sospetto, che l'agente patogeno o i patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con cefepime (vedere paragrafo 5.1). Clostridium difficile associato a diarrea Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici compreso CEPIMEX, è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile che può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. È d

6 prendere in considerazione la diagnosi di C. difficile associata a diarrea in tutti i pazienti che presentano diarrea in seguito a terapia antibiotica. È necessaria un'accurata anamnesi clinica dato che è stato segnalato che insorgenza di diarrea associata a C. difficile può verificarsi anche nei due mesi successivi alla somministrazione di agenti antibatterici. In caso di C. difficile, sospetta o accertata, può essere necessario interrompere la terapia antibiotica non prescritta per questa patologia. In caso di uso concomitante di farmaci potenzialmente nefrotossici come aminoglicosidi e potenti diuretici è necessario controllare attentamente la funzione renale. Come per altri antibiotici, l’uso di CEPIMEX potrebbe portare ad una crescita non controllata di germi non suscettibili. Nel caso in cui dovesse instaurarsi una superinfezione durante la terapia, devono essere prese misure appropriate. Anziani Degli oltre 6400 pazienti adulti trattati con CEPIMEX negli studi clinici, il 35% aveva 65 anni o più mentre il 16% ne aveva 75 o più. Negli studi clinici, i pazienti anziani in trattamento alle dosi comunemente raccomandate per gli adulti hanno mostrato efficacia clinica e sicurezza confrontabili a quelle dei pazienti adulti, a meno che i pazienti non avessero insufficienza renale. Le differenze sono limitate ad un modesto allungamento dell’emivita e ad una più bassa clearance renale rispetto ai pazienti più giovani. Se la funzione renale è compromessa, si raccomanda di aggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). È noto che cefepime è escreto sostanzialmente per via renale e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con disfunzione renale. Dato che i pazienti anziani hanno più facilmente un decadimento della funzione renale occorre essere cauti nella selezione della dose e monitorare la funzione renale (vedere paragrafi 4.8 e 5). Nei pazienti geriatrici con insufficienza renale cui sono state somministrate dosi usuali di cefepime si sono manifestati eventi avversi gravi tra cui encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza che hanno incluso confusione, allucinazioni, stupore, e coma), mioclono, convulsioni (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). Interferenza con test sierologici Positività al test di Coombs, senza evidenza di emolisi, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto cefepime due volte al giorno. Le cefalosporine possono produrre falsi positivi nei test per il glucosio nelle urine con le prove di riduzione del rame (reagente di Benedict o di Fehlings o con compresse di Clinitest), ma non nei test per la glicosuria a base di enzimi (glucosio ossidasi). Pertanto, si raccomanda di utilizzare prove di glucosio basati su reazioni enzimatiche glucosio-ossidasi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il trattamento concomitante con antibiotici batteriostatici può interferire con l'azione degli antibiotici beta-lattamici.

Positività al test di Coombs diretto, senza evidenza di emolisi, è stata osservata nel 18,7% dei pazienti che hanno ricevuto, nel corso di studi clinici, CEPIMEX ogni 12 ore. In pazienti trattati con CEPIMEX si possono osservare reazioni falsamente positive di glicosuria quando siano utilizzati agenti riducenti. Reazioni falsamente positive non sono state osservate con i metodi che comprendano la glucoso-ossidasi.

4.6 Fertilità , gravidanza e allattamento

Gravidanza Non è stata stabilita la sicurezza di CEPIMEX nelle donne in stato di gravidanza dato che non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in queste pazienti. Studi sulla riproduzione eseguiti su ratti, topi e conigli non indicano effetti dannosi per il feto. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta sull'uomo, si consiglia di usare il farmaco durante la gravidanza solo in casi di effettiva necessità. Allattamento Cefepime è escreto in concentrazioni molto basse nel latte materno e quindi si consiglia cautela nel somministrare il medicinale a donne che allattano. Fertilità Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità nei ratti. Tuttavia non esistono dati che stabiliscano l’effetto di cefepime sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, le possibili reazioni avverse come alterato stato di coscienza, vertigini, stato confusionale o allucinazioni possono alterare la capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici (N=5598) gli eventi avversi più comuni sono stati i sintomi gastrointestinali e le reazioni di ipersensibilità. Le reazioni avverse hanno raramente richiesto interruzione del trattamento e sono state in genere di natura lieve e transitoria. Nella tabella 3 sono elencate le reazioni avverse in corso di terapia con CEPIMEX considerate correlate con il farmaco e organizzate secondo la Classificazione Sistemica Organica, secondo la terminologia MedDRA. La frequenza è definita attraverso la seguente convenzione: ▪ molto comune (≥ 1/10); ▪ comune (≥ 1/100, <1/10); ▪ non comune (≥ 1/1000, < 1/100); ▪ rara (≥ 1/10000, < 1/1000);

8 ▪ molto rara (< 1/10000); ▪ non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Non comune Candidiasi orale, infezione della vagina. Raro Candidiasi Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemiab , eosinofiliab . Non comune Trombocitopeniab , leucopeniab , neutropeniab . Non noto Anemia aplasticaa , anemia emoliticaa , agranulocitosi. Disturbi del sistema immunitario Raro Reazione anafilattica, angioedema Non noto Shock anafilatico Disturbi psichiatrici Non noto Stato confusionalec , allucinazionec . Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea Raro Convulsionec, parestesia, disgeusia, capogiro. Non noto Comac , stuporec , encefalopatiac , stato di coscienza alteratoc, mioclonoc. Patologie vascolari Comune Flebite in sede di infuzione Raro Vasodilatazione Non noto Emorragiaa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dispnea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Non comune Colite pseudomembranosa, colite, nausea, vomito. Raro Dolore addominale, costipazione. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Eritema, orticaria, prurito. Non noto Necrolisi tossica epidermica a , Sindrome di Stevens-Johnsona , eritema multiforme o polimorfoa . Patologie renali e urinarie Non noto Insufficienza nella funzione renalec , nefropatia tossicaa . Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammell

Raro Prurito genitale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazione in sede di infusione, dolore in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione. Non comune Piressia, infiammazione in sede di infusione. Raro Brividi Esami diagnostici Molto comune Test di Coombs positivob Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentatab , alanina aminotransferasi aumentantab, aspartato aminotransferasi aumentantab , bilirubina ematica aumentatab , tempo di protrombina prolungatob, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungatob . Non comune Urea ematica aumentatab, creatinina ematica aumentatab. Non noto Glucosio urinario, falso positivoa . a effetti indesiderati e alterazioni dei parametri di laboratorio che sono stati riportati per la classe antibiotica delle cefalosporine; b alterazioni dei parametri di laboratorio sviluppatesi durante i trial clinici nei pazienti con valori di base normali sono state transitorie; c la maggior parte dei casi sono stati riportati in pazienti con disfunzione renale che hanno ricevuto dosi al di sopra di quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici: il profilo di sicurezza nei bambini è simile a quello osservato negli adulti, essendo l’eruzione cutanea l’evento segnalata più frequentemente negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sintomi di sovradosaggio includono encefalopatia, mioclono e convulsioni. Trattamento In caso di sovradosaggio grave, specialmente nei pazienti con funzione renale compromessa, i livelli sierici di CEPIMEX possono essere ridotti con emodialisi. La dialisi peritoneale no

10 d’aiuto. Sovradosaggio accidentale può manifestarsi in caso di assunzione di alte dosi di farmaco da parte di pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici beta-lattamici, codice ATC: J01DE01. Batteriologia Cefepime è una cefalosporina di nuova generazione dotata di ampio spettro di azione, che esercita la sua azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare. Cefepime presenta in vitro attività contro un'ampia gamma di batteri gram-positivi e gram-negativi, incluse alcune forme resistenti agli antibiotici aminoglicosidici, alla ceftazidima e ad altre cefalosporine della terza generazione. Ha una bassa affinità per le beta-lattamasi cromosomiali ed è molto resistente all'azione idrolitica della maggior parte di esse. Presenta una rapida penetrazione nella parete cellulare dei batteri gram-negativi. Cefepime è risultato attivo, in vitro, nei confronti dei seguenti ceppi batterici: Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi ceppi che producono beta-lattamasi), Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi che producono beta-lattamasi), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans, Staphylococcus warneri, Streptococcus pyogenes (streptococchi Gruppo A), Streptococcus agalactiae (streptococchi Gruppo B), streptococchi Gruppo C, streptococchi Gruppo D (S.bovis), streptococchi Gruppo F, streptococchi Gruppo G, Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi intermedi penicillino-resistenti con MIC per la penicillina tra 0,1 e 1 µg/ml), streptococchi Viridans. Molti ceppi di enterococchi, ad es.: Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla maggior parte delle cefalosporine incluso cefepime. Aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp. (comprendente P. aeruginosa, P. fluorescens, P. cepacia, P. stutzeri, P. putida, P. testosteroni, P. acidovorans, P. paucimobilis e P. pseudomallei), Escherichia coli, Klebsiella spp. (incluso K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae), Enterobacter spp. (incluso E. cloacae, E.aerogenes, E. agglomerans ed E. sakazakii), Citrobacter spp. (incluso C. diversus, C. freundii, C.amalonaticus, e C.aerogenes), Proteus spp. (incluso P. mirabilis, P. vulgaris e P. penneri), Serratia spp. (incluso Serratia marcescens e S.liquefaciens), Providencia spp. (incluso P. stuartii, P. rettgeri e P. alcalifaciens), Morganella morganii, Haemophilus influenzae (incluso ceppi produttori di beta-lattamasi), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Hafnia alvei, Kluvyera spp., Salmonella spp., Shigella spp., Aeromonas hydrophila, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Vibrio spp. (incluso V. cholerae), Flavobacterium spp., Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Acinetobacter calcoaceticus (subspp. anitratus e lwoffi), Moraxella catarrhalis (in precedenza Branhamella catarrhalisinclusi ceppi produttori di beta-lattamasi), Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi), Neisseria meningitidis,

Gardnerella vaginalis, Legionella spp. Cefepime è inattivo verso molti ceppi di Pseudomonas pickettii e Xanthomonas maltophilia. Ceppi Anaerobi: Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostridium perfringens, Veillonella spp., Mobiluncus spp., Bacteroides spp., (B. Melaninogenicus, e altri Bacteroides di origine orale). Cefepime è inattivo sul Bacteroides fragilis e Clostridium difficile. La prevalenza della resistenza di specifici ceppi batterici può variare a seconda della regione e del periodo, per cui si consiglia di ottenere informazioni locali sulla suscettibilità dei ceppi batterici prima di iniziare il trattamento. È stata osservata sinergia con gli antibiotici aminoglicosidici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di CEPIMEX è risultata lineare nell'intervallo 250 mg - 2 g per via endovenosa e nell'intervallo 500 mg - 2 g per via intramuscolare, e non varia in funzione della durata del trattamento. Assorbimento: a seguito di somministrazione intramuscolare, CEPIMEX viene completamente assorbito. Distribuzione: le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime, a vari intervalli di tempo in volontari sani maschi adulti, a seguito di singole somministrazioni endovenose di 250 mg, 500 mg, 1 g e 2 g ed a seguito di singole somministrazioni intramuscolari di 500 mg, 1 g e 2 g, sono riportate in tabella 4. TABELLA 4 Concentrazioni Plasmatiche Medie di cefepime (μg/ml) in maschi adulti sani DOSE 0,5 ora 1 ora 2 ore 4 ore 8 ore 12 ore 500 mg IM 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 g IM 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3 500 mg EV 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 g EV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6

12 2 g EV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 L'emivita media di eliminazione di cefepime è di circa 2 ore. Cefepime raggiunge concentrazioni terapeutiche per patogeni sensibili nei liquidi biologici e nei tessuti corporei come elencato nella tabella 5. La distribuzione relativa tissutale di cefepime non varia con la dose nell'intervallo 250 mg - 2 g. Metabolismo: Il volume medio di distribuzione allo steady state è di 18 litri. Non c'è evidenza di accumulo di cefepime in soggetti sani che ricevono dosi fino a 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per un periodo di 9 giorni. Il legame di cefepime alle proteine sieriche è mediamente il 16,4% ed è indipendente dalla sua concentrazione nel siero. Cefepime non è estesamente metabolizzato. Il metabolita principale nelle urine è l’Nmetilpirrolidina che è rapidamente convertita in N-ossido; questo rappresenta approssimativamente solo il 6.8% della dose. TABELLA 5 Concentrazioni medie di cefepime in vari liquidi biologici e tessuti corporei in adulti sani TESSUTI o FLUIDI DOSE/VIA DI SOMMINIST. TEMPO MEDIO RACCOLTA CAMPIONI (Ore) CONC. MEDIA NEI LIQUIDI (μg/ml) E TESSUTI (μg/g) Urine 500 mg EV 1 g EV 2 g EV 0 - 4 0 - 4 0 - 4 292 926 3120 Bile 2 g EV 9,4 17,8 liquido peritoneale 2 g EV 4,4 18,3 liquido interstiziale (vescicole) 2 g EV 1,5 81,4 mucosa bronchiale 2 g EV 4,8 24,1 Sputo 2 g EV 4,0 7,4 Prostata 2 g EV 1,0 31,5

13 appendice 2 g EV 5,7 5,2 colecisti 2 g EV 8,9 11,9 Escrezione La clearance media totale del farmaco dall'organismo è di 120 ml/min. La clearance media renale è di 110 ml/min, a dimostrazione che l'eliminazione avviene quasi esclusivamente per via renale, soprattutto per filtrazione glomerulare. La concentrazione urinaria di cefepime immodificato costituisce circa l'85% della dose. Dopo una dose di 500 mg per via endovenosa, concentrazioni di CEPIMEX non sono risultate rintracciabili dopo 12 ore nel plasma e dopo 16 ore nelle urine. La concentrazione media nelle urine nell'intervallo di 12 - 16 ore dopo la dose è stata di 17,8 μg/ml. Dopo una dose di 1 o 2 g per via endovenosa, le concentrazioni urinarie sono risultate mediamente di 26,5 μg/ml e 28,8 μg/ml, rispettivamente, nell'intervallo 12-24 ore. Non sono stati rilevati livelli plasmatici di farmaco 24 ore dopo la somministrazione. Anziani La farmacocinetica di CEPIMEX in soggetti con età superiore a 65 anni di entrambi i sessi è ben conosciuta. I pazienti con funzionalità renale normale in relazione all'età non richiedono modificazioni della posologia, che deve essere invece aggiustata quando la funzione renale sia compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Alterazione della funzione epatica La farmacocinetica di cefepime in pazienti con alterata funzionalità epatica che ricevano una dose singola da 1 g rimane inalterata. Quindi, l'aggiustamento della dose non è richiesto per pazienti con disfunzione epatica, a meno che vi sia una concomitante insufficienza renale. Alterazione della funzione renale Studi in pazienti con vari gradi di alterazione renale hanno dimostrato un significativo prolungamento nel tempo di emivita di eliminazione del farmaco. C'è una relazione lineare tra la clearance totale corporea e la clearance della creatinina in pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2 Ridotta Funzionalità Renale). L'emivita media di eliminazione nei pazienti che richiedano dialisi o emodialisi o dialisi peritoneale continua, è di 13 -17 ore. Pazienti pediatrici Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime dopo la prima dose sono simili a quelle osservate allo steady state, con un lievissimo accumulo dopo somministrazione ripetuta. La biodisponibilità media è dell’82% dopo somministrazione IM. Non ci sono sostanziali differenze nei bambini tra la prima dose e lo steady state, indipendentemente dal regime di somministrazione (BID o TID), né tra le diverse età o tra maschi e femmine. L’emivita di eliminazione è di 1,7 ore, l’escrezione di cefepime immodificato nelle urine è del 60% della dose somministrata e la via renale e la via di eliminazione preferenziale. La tabella 6 mostra le concentrazioni di cefepime nel liquor in confronto con le concentrazioni plasmatiche. TABELLA 6

Concentrazioni medie di cefepime nel plasma e nel liquido cefalo-rachidiano* Ore dal prelievo N Concentrazioni plasmatiche (μg/ml) Concentrazioni nel liquor (μg/ml) Rapporto liquor/plasma 0.5 7 67.1 (51.2) 5.7 (7.3) 0.12 (0.14) 1 4 44.1 (7.8) 4.3 (1.5) 0.10 (0.04) 2 5 23.9 (12.9) 3.6 (2.0) 0.19 (0.09) 4 5 11.7 (15.7) 4.2 (1.1) 0.87 (0.56) 8 5 4.9 (5.9) 3.3 (2.8) 1.02 (0.64) * L’età dei pazienti variava da 3,1 mesi a 14,7 anni, con un’età media di 2.9 anni (SD 3.9). I pazienti con sospetta infezione del SNC erano stati trattati con cefepime, 50 mg/kg, somministrato per infusione EV per 5-20 minuti ogni 8 ore. I campioni di plasma e di liquor erano stati raccolti da pazienti selezionati a circa 0.5, 1, 2, 4 e 8 ore dalla fine dell’infusione, nel 2° o 3° giorno di terapia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Non vi sono dati, al momento, di stabilità fisico/chimica di CEPIMEX in associazione con altri farmaci. È consigliabile non associare nella stessa soluzione CEPIMEX ad altri farmaci quando venga somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

3 anni La soluzione va ricostituita al momento dell'uso e può essere conservata a temperatura non superiore a 25°C per 24 ore o, in alternativa, a temperatura compresa tra 2°C - 8°C per 7 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Tenere il medicinale al riparo dalla luce. La soluzione ricostituita va conservata a temperatura non superiore a 25°C per 24 ore o, in alternativa, a temperatura compresa tra 2°C - 8°C per 7 giorni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

CEPIMEX 1000mg/3ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flacone di vetro da 1000 mg con annessa fiala solvente da 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili (utilizzabile per somministrazione intramuscolare).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Somministrazione endovenosa Per preparare la soluzione di CEPIMEX da somministrare per via endovenosa, si devono usare i seguenti diluenti: - Acqua per preparazioni iniettabili F.U. - Soluzione fisiologica (soluzione di sodio cloruro allo 0.9%), con o senza il 5% di glucosio - Soluzione di Ringer con o senza il 5% di glucosio - Soluzione di glucosio al 5% o al 10% - Soluzione sodio lattato 6 M CEPIMEX può essere iniettato lentamente in vena, in un periodo di 3-5 minuti. Il farmaco può anche essere somministrato direttamente in tubi di perfusione o tramite infusione endovenosa continua mentre il paziente sta ricevendo per via endovenosa un fluido compatibile. In caso di somministrazione per infusione, iniettare il farmaco in circa 30 minuti. Somministrazione intramuscolare CEPIMEX 1 g va diluito con 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili (fornita nella confezione). Volumi di ricostituzione I volumi di ricostituzione di CEPIMEX per somministrazione endovenosa ed intramuscolare sono riassunti nella seguente tabella: TABELLA 7 Istruzioni per la ricostituzione flacone da volume del solvente (ml) Volume approssimato dopo ricostituzione (ml) Concentrazione approssimata dopo ricostituzione (mg/ml) 1 g IM 3,0 4,4 230

16 1 g EV 10,0 11,4 90 È preferibile somministrare il farmaco subito dopo la sua ricostituzione. CEPIMEX può essere somministrato contemporaneamente ad altri antibiotici od altri farmaci purchè non miscelati nella stessa siringa o liquido di perfusione. Come altre cefalosporine, le soluzioni di CEPIMEX possono variare nella colorazione in funzione del periodo di conservazione. Tale caratteristica non influenza l'efficacia e la tollerabilità del farmaco. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO Bruno Farmaceutici S.p.A., Via delle Ande n. 15 – 00144 ROMA (RM)

8. Numero dell'autorizzazione alla immissione in commercio

CEPIMEX 1000 mg/3 ml polvere + solvente per soluzione iniettabile - A.I.C. N° 028900025

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

data della prima autorizzazione: Novembre 1994 Data del rinnovo più recente Novembre 2009

10. Data di revisione del testo