CHOLIB

1. Denominazione del medicinale

Cholib 145 mg/20 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 145 mg di fenofibrato e 20 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Una compressa rivestita con film contiene 160,1 mg di lattosio (monoidrato), 145 mg di saccarosio, 0,7 mg di lecitina (derivata dalla soia [E322]) e 0,17 mg di giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore marrone chiaro, con bordi smussati e la scritta 145/20 incisa su un lato. Le dimensioni del diametro sono approssimativamente di 19,3 x 9,3 mm e il peso della compressa è di circa 734 mg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cholib è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (quali estrogeni orali) e alcolismo e i pazienti devono essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento. Posologia La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi). Pazienti anziani (≥ 65 anni di età) Non è necessario un adeguamento della dose. È raccomandata la dose abituale, eccetto nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2, in cui Cholib è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con danno renale Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 60 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.3).

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica, pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Cholib è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante In pazienti che assumono in modo concomitante Cholib e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4) • Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene • Epatopatia in atto o aumenti persistenti inesplicabili delle transaminasi sieriche • Colecistopatia accertata • Pancreatite cronica o acuta fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia • Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2) • Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC approssimativamente di 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5) • Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni) • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) • Anamnesi personale di miopatia e/o rabdomiolisi con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere paragrafo 4.4)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Muscoli In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. Il rischio di miopatia con le statine e i fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato. Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi.

In seguito all'inibizione dovuta all'effetto di medicinali che determinano interazione (ad es.ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell'1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. Questo rischio è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) Vi sono state segnalazioni rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'impiego di statine. L'IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e un aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per gli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante; miglioramento con agenti immunosoppressori. Possono essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Può essere necessario il trattamento con agenti immunosoppressori. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare il trattamento con un'altra statina. Se viene iniziata la terapia con un’altra statina, monitorare l’eventuale comparsa di segni e sintomi di IMNM. Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme a un altro fibrato, una statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per interazioni specifiche, vedere paragrafo 4.5). I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del (CYP) 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (per es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia, pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata, pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il farmaco e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (cioè, livelli plasmatici elevati di simvastatina e acido di simvastatina) che possono essere dovuti, in parte, alle interazioni dei farmaci che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie dei trasportatori (vedere paragrafo 4.5). Cholib non deve essere somministrato assieme all'acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento co

5 acido fusidico. Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme Cholib e l’acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi perché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori nei 5-7 giorni successivi. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabile. Usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni: • Anziani ≥65 anni di età • Sesso femminile • Danno renale • Ipotiroidismo non controllato • Ipoalbuminemia • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Anamnesi remota di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurati i livelli di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se un paziente ha manifestato in precedenza un disturbo muscolare durante l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto. La terapia con Cholib deve essere sospesa temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga una condizione medica o chirurgica maggiore. Patologie del fegato In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno portato all’interruzione del trattamento. I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve esser

6 interrotta se i livelli di aspartato amminotransferasi (AST), detta anche transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina amminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte il limite superiore della norma. In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici. Pancreatite È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un aumento indotto degli enzimi pancreatici o un fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune. Funzionalità renale Cholib è controindicato in presenza di danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.3). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in associazione con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di aumenti continuati dei valori con la terapia a lungo termine, e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento. Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori >200 µmol/l. Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Malattia polmonare interstiziale Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che i farmaci della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di futuro diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è appropriato un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento a base di statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Eventi tromboembolici venosi Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%; 67/4895); p=0,074. L’aumento de

7 rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi di embolia polmonare. Miastenia gravis In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Cholib deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Eccipienti Poiché questo medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Poiché questo medicinale contiene saccarosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio". Questo medicinale contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Cholib. Interazioni rilevanti per le monoterapie Inibitori del CYP 3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Più meccanismi possono contribuire alle possibili interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I farmaci o i prodotti erboristici, che inibiscono alcuni enzimi (per es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (per es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido della simvastatina portando a un maggior rischio di miopatia/rabdomiolisi. Gli inibitori potentidel citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat e nefazodone. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con Cholib deve essere sospesa durante il trattamento con questi farmaci. Occorre usare cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci concomitanti per avere ulteriori informazioni riguardo alle loro possibili interazioni con simvastatina e/o alle possibili alterazioni enzimatiche o dei trasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi.

Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazol. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazol è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’esposizione plasmatica (AUC) all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno in pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die. In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia. La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina. La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4. Pertanto, la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil. Inibitori della Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della BCRP, compresi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Altre statine e fibrati Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido della simvastatina di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via metabolica di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Niacina (acido nicotinico) Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia. I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali.

Acido fusidico Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. La somministrazione concomitante di questa associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmaceutica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4.). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo con la simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l’assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e di rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questa popolazione di pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib. Antagonisti della vitamina K Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all’inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio di l’INR (rapporto internazionale normalizzato). L’INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all’inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamento in pazienti che non assumono anticoagulanti. Glitazoni Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due farmaci nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina veniva ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti sulla farmacocinetica di altri medicinali Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4. Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6.

I pazienti trattati in concomitanza con Cholib e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9 devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l’adeguamento posologico di tali farmaci. Interazione tra simvastatina e fenofibrato Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani. In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze che interagiscono sono riassunte nella seguente tabella (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3). Sostanze che interagiscono Raccomandazioni di prescrizione Potenti inibitori del CYP 3A4: Itraconazolo Ketoconazolo Fluconazolo Posaconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir) Nefazodone Cobicistat Controindicate con Cholib Danazol Ciclosporina Controindicate con Cholib Gemfibrozil, altre statine e fibrati Controindicate con Cholib Amiodarone Verapamil Diltiazem Amlodipina Non superare una compressa di Cholib da 145 mg/20 mg al giorno, a meno che il beneficio clinico superi il rischio Elbasvir Grazoprevir Non superare una compressa di Cholib da 145 mg/20 mg al giorno. Glecaprevir Pibrentasvir Controindicati con Choli

Sostanze che interagiscono Raccomandazioni di prescrizione Niacina (acido nicotinico) ≥1 g/die Evitare la somministrazione con Cholib a meno che il beneficio clinico superi il rischio Monitorare i pazienti per individuare la comparsa di segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare Acido fusidico I pazienti devono essere mantenuti sotto stretto controllo. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Cholib. Succo di pompelmo Evitare durante il trattamento con Cholib Antagonisti della vitamina K Adeguare la dose di questi anticoagulanti orali in funzione del monitoraggio dell’INR Glitazoni Monitorare il colesterolo HDL e interrompere uno dei farmaci (glitazone o Cholib) se il valore è eccessivamente basso

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Cholib Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere di seguito), Cholib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fenofibrato Non sono disponibili dati adeguati riferiti all’uso del fenofibrato nel corso della gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, il fenofibrato va utilizzato in gravidanza solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischi/benefici. Simvastatina La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata determinata. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta. Allattamento Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Pertanto, Cholib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità riferiti all’uso di Cholib.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il fenofibrato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Raramente è stato segnalato capogiro nell’esperienza post-marketing con la simvastatina. Si deve tenere conto di questa reazione avversa quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari durante la terapia con Cholib.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata. Tabella delle reazioni avverse Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Conta delle piastrine aumentata Comune Patologie epatobiliari Alanina amminotransferasi aumentata Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite ed eczema Non comune Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Molto comune Descrizione di alcune reazioni avverse Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori ≥ 200 µmol/l. Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione a dose fissa Di seguito sono elencate altre reazioni avverse associate all’uso di medicinali contenenti simvastatina o fenofibrato, osservate nel corso di studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni disponibili nei riassunti delle caratteristiche del prodotto della simvastatina e del fenofibrato per l’UE. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse (fenofibrato) Reazioni avverse (simvastatina) Frequenza Emoglobina ridotta Conta leucocitaria ridotta Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Raro Ipersensibilità Raro Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Molto rar

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse (fenofibrato) Reazioni avverse (simvastatina) Frequenza Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito**** Non nota Insonnia Molto raro Disturbi psichiatrici Disturbo del sonno, compresi incubi, depressione Non nota Cefalea Non comune Parestesia, capogiro, neuropatia periferica Raro Compromissione della memoria/perdita di memoria Raro Patologie del sistema nervoso Miastenia gravis Non nota Visione offuscata, compromissione della visione Raro Patologie dell’occhio Miastenia gravis Non nota Patologie vascolari Tromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)* Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale Non nota Segni e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza) Comune Pancreatite* Non comune Patologie gastrointestinali Stipsi, dispepsia Raro Transaminasi aumentate Comune Colelitiasi Non comune Complicazioni della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.) Non nota Patologie epatobiliari Aumento della gamma-glutammiltransferasi Raro Epatite/ittero Insufficienza epatica Molto raro Reazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.) Non nota Ipersensibilità cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria) Non comune Alopecia Raro Reazioni di fotosensibilità Raro Sindrome da ipersensibilità*** Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni lichenoidi da farmaco Molto rar

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse (fenofibrato) Reazioni avverse (simvastatina) Frequenza Patologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari) Non comune Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Raro Miopatia** Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Raro Tendinopatia Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rottura muscolare Molto raro Disfunzione sessuale Non comune Disfunzione erettile Non nota Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Raro Livello di omocisteina ematica aumentato (vedere paragrafo 4.4)***** Molto comune Urea ematica aumentata Raro Fosfatasi alcalina ematica aumentata Raro Livello di creatinfosfochinasi ematica aumentato Raro Emoglobina glicosilata aumentata Non nota Esami diagnostici Glucosio ematico aumentato Non nota Descrizione di alcune reazioni avverse Pancreatite * Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031). Tromboembolia *Nello studio FIELD, sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% [53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto al fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074). Miopatia ** In uno studio clinico, si è manifestata comunemente miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%).

Sindrome da ipersensibilità *** Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Diabete mellito **** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Livello di omocisteina ematica aumentato ***** Nello studio FIELD, l’aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era di 6,5 µmol/l ed era reversibile con l’interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Cholib Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico e misure di supporto appropriate. Fenofibrato Sono stati segnalati solo casi aneddotici di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato con l’emodialisi. Simvastatina Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tal caso, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze lipido-modificanti, inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze lipido-modificanti, codice ATC: C10BA04 Meccanismo d’azione Fenofibrato Il fenofibrato è un derivato dell’acido fibrico i cui effetti lipido-modificanti riferiti nell’uomo sono mediati dall’attivazione del recettore attivato della proliferazione perossisomiale di tipo alfa (PPARα). Attraverso l’attivazione del PPARα, il fenofibrato attiva la produzione della lipoproteina lipasi e riduce la produzione di apoproteina CIII. L’attivazione del PPARα induce inoltre un aumento della sintesi delle apoproteine AI e AII. Simvastatina La simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che esercita una potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttas

16 (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della biosintesi del colesterolo. Cholib: Cholib contiene fenofibrato e simvastatina, che possiedono meccanismi d’azione diversi come descritto sopra. Effetti farmacodinamici Fenofibrato Studi condotti con il fenofibrato sulle frazioni di lipoproteine mostrano diminuzioni del colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L’effetto generale è una diminuzione del rapporto tra le lipoproteine a bassa e a bassissima densità e le lipoproteine ad alta densità. Il fenofibrato ha anche un effetto uricosurico, che determina una riduzione dei livelli di acido urico di circa il 25%. Simvastatina La simvastatina ha mostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo LDL sia normali che elevate. Le LDL si formano delle proteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore delle LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione delle LDL della simvastatina potrebbe comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL che l’induzione del recettore delle LDL, determinando una diminuzione della produzione e un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche l’apolipoproteina B viene sostanzialmente ridotta durante il trattamento con simvastatina. La simvastatina aumenta inoltre moderatamente il colesterolo HDL e riduce i TG plasmatici. A seguito di queste variazioni, vengono ridotti i rapporti tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL. Cholib I rispettivi effetti della simvastatina e del fenofibrato sono complementari. Efficacia e sicurezza clinica Cholib Nel programma clinico sono stati condotti quattro studi clinici cardine. Complessivamente, 7.583 soggetti affetti da dislipidemia mista sono stati arruolati in un periodo di run-in di 6 settimane con trattamento a base di statine. Di questi, 2.474 soggetti sono stati randomizzati al trattamento per 24 settimane; 1.237 soggetti sono stati trattati con fenofibrato e simvastatina e 1.230 soggetti sono stati trattati con una statina in monoterapia; tutti i farmaci sono stati somministrati alla sera. Tipo e dose di statina usati: Dalla settimana 0 alla settimana 12 Dalla settimana 12 alla settimana 24 Studi o Run-in di 6 settimane con statina Statina in monoterapia Associazione di fenofibrato/ simvastatina Statina in monoterapia Associazione di fenofibrato/ simvastatina 0501 simvastatina 20 mg simvastatina 40 mg simvastatina 20 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg 0502 simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg 0503 atorvastatina 10 mg atorvastatina 10 mg simvastatina 20 mg atorvastatina 20 mg simvastatina 40 mg 0504 pravastatina 40 mg pravastatina 40 mg simvastatina 20 mg pravastatina 40 mg simvastatina 40 m

Cholib 145/40 Nello studio 0502 è stata valutata una dose costante di associazione di fenofibrato-simvastatina e di una statina di confronto per l’intero periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell’associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL e di aumento del colesterolo HDL a 12 settimane. A 12 settimane e a 24 settimane l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg (F145/S40) ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg (S40) in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL. L’associazione F145/S40 ha mostrato superiorità rispetto a S40 in termini di riduzione del colesterolo LDL solo a 24 settimane, da una riduzione aggiuntiva non significativa dell’1,2% del colesterolo LDL a 12 settimane a una riduzione statisticamente significativa del 7,2% a 24 settimane. Variazione percentuale di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL dal basale a 12 e a 24 settimane Campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro lipidico (mmol/l) Feno 145+Simva 40 (N=221) Simva 40 (N=219) Confronto tra i trattamenti* Valore P Dopo 12 settimane Variazione media % (DS) Trigliceridi -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19 (-32,91; -23,13) <0,001 Colesterolo LDL -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24 (-5,22; 2,7) 0,539 Colesterolo HDL 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46 (3,83; 9,09) <0,001 Dopo 12 settimane Variazione media % (DS) Trigliceridi -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56 (-32,90; -21,80) <0,001 Colesterolo LDL -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21 (-12,20; -2,21) 0,005 Colesterolo HDL 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65 (1,88; 7,42) 0,001 *Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%. Nella seguente tabella sono presentati i risultati dei parametri biologici di interesse a 24 settimane. F145/S40 ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa per tutti i parametri eccetto l’aumento di ApoA1. ANCOVA (analisi di covarianza) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI e fibrinogeno dal basale a 24 settimane - campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro Gruppo di trattamento N Medie (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P Colesterolo totale (mmol/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 213 203 -4,95 (18,59) 1,69 (20,45) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001 Colesterolo non HDL (mmol/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 213 203 -7,62 (23,94) 2,52 (26,42) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001 Apo AI (g/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 204 194 5,79 (15,96) 4,02 (13,37) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084 Apo B (g/l) Feno 145 + 204 -2,95 (21,88)

ANCOVA (analisi di covarianza) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI e fibrinogeno dal basale a 24 settimane - campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro Gruppo di trattamento N Medie (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P Simva 40 Simva 40 194 6,04 (26,29) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001 Apo B/Apo AI Feno 145 + Simva 40 Simva 40 204 194 -4,93 (41,66) 3,08 (26,85) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019 Fibrinogeno* (g/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 202 192 -29 (0,04) 0,01 (0,05) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001 *Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%. DS (deviazione standard) Cholib 145/20 Nello studio 0501 sono state valutate 2 dosi diverse di associazione di fenofibrato-simvastatina rispetto a simvastatina 40 mg per un periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL e di non inferiorità per la riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane. Variazione percentuale media dal basale a 12 settimane Campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro Feno 145 + Simva 20 (N=493) Media (DS) Simva 40 (N=505) Media (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001 Colesterolo LDL (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA Colesterolo HDL (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001 Colesterolo totale (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123 Colesterolo non HDL (mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931 Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001 Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320 Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595 Fibrinogeno (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001 *Confronto tra i trattamenti: differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 20 e Simva 40, nonché intervallo di confidenza al 95% associato Dopo le prime 12 settimane di trattamento, l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL, ma non ha soddisfatto i criteri di non inferiorità per il colesterolo LDL. L’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha dimostrato superiorità statisticamente significativa in termini di aumento dell’apoA1 e di diminuzione del fibrinogeno rispetto a simvastatina 40 mg. Studio di supporto Lo studio sui lipidi ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, Azione per controllare il rischio cardiovascolare nel diabete) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto in 5.518 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato i

19 aggiunta a simvastatina. La terapia con fenofibrato e simvastatina non ha mostrato differenze significative rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92; IC al 95% 0,79-1,08, p=0,32; riduzione assoluta del rischio: 0,74%). Nel sottogruppo pre-specificato di pazienti dislipidemici, ovvero quelli nel terzile inferiore del colesterolo HDL (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e nel terzile superiore dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) al basale, la terapia con fenofibrato e simvastatina ha mostrato una riduzione relativa del 31% rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario (rapporto di rischio [HR] 0,69; IC al 95%0,49-0,97, p=0,03; riduzione assoluta del rischio: 4,95%). Un’altra analisi dei sottogruppi pre-specificata ha identificato un’interazione trattamento-sesso statisticamente significativa (p=0,01) indicativa di un possibile beneficio terapeutico del trattamento di associazione negli uomini (p=0,037) ma un rischio potenzialmente più elevato per l’endpoint primario nelle donne trattate con la terapia di associazione rispetto alla simvastatina in monoterapia (p=0,069). Questo effetto non è stato osservato nel sottogruppo di pazienti dislipidemici citato in precedenza, ma non è stata neanche riscontrata una chiara evidenza di beneficio nelle donne dislipidemiche trattate con fenofibrato e simvastatina; non è possibile escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cholib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la dislipidemia combinata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I rapporti delle medie geometriche e gli IC al 90% per il confronto di AUC, AUC(0-t) e Cmax dei metaboliti attivi, acido fenofibrico e acido della simvastatina, dell’associazione a dose fissa Cholib 145 mg/20 mg compresse e della somministrazione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg usate nel programma clinico rientravano tutti nell’intervallo di bioequivalenza 80-125%. La media geometrica del livello plasmatico massimo (Cmax) del composto di partenza inattivo simvastatina era di 2,7 ng/ml per l’associazione a dose fissa Cholib 145 mg/20 mg compresse e di 3,9 ng/ml per la somministrazione concomitante delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg usate nel programma clinico. I rapporti delle medie geometriche e gli IC al 90% per il confronto dell’esposizione plasmatica (AUC e AUC[0-t]) alla simvastatina dopo la somministrazione dell’associazione a dose fissa di Cholib 145 mg/20 mg compresse e dopo la somministrazione delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 20 mg usate nel programma clinico rientravano nell’intervallo di bioequivalenza 80-125%. Assorbimento Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di fenofibrato si raggiungono da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante il trattamento continuato in qualsiasi individuo. Il fenofibrato è insolubile in acqua e deve essere assunto con cibo per facilitare l’assorbimento. L’uso di fenofibrato micronizzato e della tecnologia NanoCrystal® per la formulazione della compressa di fenofibrato da 145 mg ne migliora l’assorbimento. Contrariamente alle formulazioni precedenti di fenofibrato, la concentrazione plasmatica massima e l’esposizione complessiva di questa formulazione è indipendente dall’assunzione di cibo. Uno studio condotto per valutare gli effetti degli alimenti sulla somministrazione di questa formulazione in compressa da 145 mg di fenofibrato a volontari sani di entrambi i sessi, a digiun

20 dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, ha indicato che l’esposizione (AUC e Cmax) all’acido fenofibrico non è influenzata dal cibo. Pertanto, il fenofibrato in Cholib può essere assunto indipendentemente dai pasti. Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene prevalentemente nel fegato; l’idrolisi nel plasma umano è molto lenta. La simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un’estesa estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione epatica è dipendente dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede primaria di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento. La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del farmaco dopo dosi multiple. Distribuzione L’acido fenofibrico si lega ampiamente all’albumina plasmatica (oltre il 99%). La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura >95%. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo acido fenofibrico. Nel plasma non si rileva fenofibrato immodificato. Il fenofibrato non è un substrato del CYP 3A4. Non avviene metabolismo microsomiale a livello epatico. Il farmaco è escreto principalmente nelle urine. Praticamente tutto il farmaco viene eliminato entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente in forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica totale apparente dell’acido fenofibrico non si modifica. Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. L’acido fenofibrico non viene eliminato con l’emodialisi. Emivita plasmatica media: l’emivita di eliminazione plasmatica dell’acido fenofibrico è di circa 20 ore. La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 e del trasportatore di efflusso della BCRP. La simvastatina viene attivamente trasportata negli epatociti dal trasportatore OATP1B1. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreti nella bile e il medicinale non assorbito. Dopo l’iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Solo un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitori. Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani.

In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Popolazioni speciali I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano una minore attività di OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del metabolita attivo principale, l'acido della simvastatina, è del 120% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti dell'allele C (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di maggiore esposizione alla simvastatina, che potrebbe determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati effettuati studi preclinici con l’associazione a dose fissa Cholib. Fenofibrato Studi di tossicità acuta non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato. In uno studio non clinico della durata di tre mesi condotto nel ratto con somministrazione orale di acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, sono state osservate tossicità per i muscoli scheletrici (in particolare quelli ricchi di miofibre di tipo I a ossidazione lenta) e degenerazione cardiaca, anemia e riduzione del peso corporeo a livelli di esposizione ≥50 volte l’esposizione nell’uomo per la tossicità scheletrica e >15 volte per la cardiomiotossicità. In cani trattati per 3 mesi a esposizioni circa 7 volte superiori all’AUC clinica si sono verificati casi reversibili di ulcere ed erosioni nel tratto gastrointestinale. Gli studi sulla mutagenicità del fenofibrato hanno dato risultati negativi. Nel corso di studi di carcinogenicità in ratti e topi sono stati osservati tumori epatici attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali a livelli di dose simili. Ciò non ha rilevanza per l’uso terapeutico negli esseri umani. Studi in topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre. A dosi elevate sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nel corso di studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione condotti con il fenofibrato. Tuttavia in uno studio di tossicità a dosi ripetute sull’acido fenofibrico somministrato a cani in giovane età sono stati osservati ipospermia reversibile e vacuolazione testicolare nonché immaturità degli ovai. Simvastatina Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Butilidrossianisolo (E320) Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Amido, pregelatinizzato (di mais) Sodio docusato Saccarosio Acido citrico monoidrato (E330) Ipromellosa (E464) Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E572) Cellulosa microcristallina silicificata (composta da cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra) Acido ascorbico (E300) Rivestimento con film: Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203) Diossido di titanio (E171) Talco (E553b) Lecitina (derivata dalla soia [E322]) Gomma di xantano (E415) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Giallo tramonto FCF (E110)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio Confezioni: 10, 30 e 90 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 Dublin Irlanda

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/13/866/001-002 EU/1/13/866/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 2013 Data del rinnovo più recente: 16 Maggio 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Cholib 145 mg/40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 145 mg di fenofibrato e 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: Una compressa rivestita con film contiene 194,7 mg di lattosio (monoidrato), 145 mg di saccarosio e 0,8 mg di lecitina (derivata dalla soia [E322]). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore rosso mattone, con bordi smussati e la scritta peso della compressa è di circa 840 mg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cholib è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti adulti a elevato rischio cardiovascolare affetti da dislipidemia mista per ridurre i trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati con la dose corrispondente di simvastatina in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima di prendere in considerazione la terapia a base di Cholib, devono essere adeguatamente trattate le cause secondarie di iperlipidemia, come ad esempio forme non controllate di diabete mellito di tipo 2, ipotiroidismo, sindrome nefrotica, disproteinemia, epatopatia ostruttiva, trattamento farmacologico (quali estrogeni orali) e alcolismo e i pazienti devono essere messi a dieta standard per la riduzione del colesterolo e dei trigliceridi, che deve essere proseguita durante il trattamento. Posologia La dose raccomandata è una compressa al giorno. Deve essere evitato il succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La risposta alla terapia deve essere monitorata determinando i valori lipidici sierici (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi). Pazienti anziani (≥ 65 anni di età) Non è necessario un adeguamento della dose. È raccomandata la dose abituale, eccetto nei casi di funzionalità renale ridotta con velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2, in cui Cholib è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con danno renale Cholib è controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è < 60 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.3).

Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Cholib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica, pertanto è controindicato in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Cholib è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante In pazienti che assumono in modo concomitante Cholib e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione Ogni compressa deve essere deglutita intera con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere rotte o masticate e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.4) • Accertata fotoallergia o reazione fototossica durante il trattamento con fibrati o ketoprofene • Epatopatia in atto o aumenti persistenti inesplicabili delle transaminasi sieriche • Colecistopatia accertata • Pancreatite cronica o acuta fatta eccezione per la pancreatite acuta dovuta a grave ipertrigliceridemia • Insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m2) • Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC approssimativamente di 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es., nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) • Somministrazione concomitante di glecaprevir, pibrentasvir, elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5) • Popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni) • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) • Anamnesi personale di miopatia e/o rabdomiolisi con statine e/o fibrati oppure aumento confermato della creatinfosfochinasi oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) durante un trattamento precedente a base di statine (vedere paragrafo 4.4) • Somministrazione concomitante di amiodarone, verapamil, amlodipina o diltiazem (vedere paragrafo 4.5)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Muscoli In associazione alla somministrazione di sostanze ipolipidemizzanti, quali i fibrati e le statine, sono stati segnalati casi di tossicità muscolo-scheletrica, compresi rari casi di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale. Il rischio di miopatia con le statine e i fibrati è correlato alla dose di ciascun componente e alla natura del fibrato.

Funzionalità ridotta delle proteine di trasporto La funzionalità ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. In seguito all'inibizione dovuta all'effetto di medicinali che determinano interazione (ad es.ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C può svilupparsi funzionalità ridotta. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano una maggiore esposizione sistemica alla simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una dose elevata (80 mg) di simvastatina è in genere dell'1%, senza test genetico. In base ai risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (detto anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di miopatia del 15% entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C eterozigote (CT) è dell'1,5%. Questo rischio è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) Vi sono state segnalazioni rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'impiego di statine. L'IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e un aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; positività per gli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante; miglioramento con agenti immunosoppressori. Possono essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Può essere necessario il trattamento con agenti immunosoppressori. Considerare attentamente il rischio di IMNM prima di iniziare il trattamento con un'altra statina. Se viene iniziata la terapia con un’altra statina, monitorare l’eventuale comparsa di segni e sintomi di IMNM. Misure per la riduzione del rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche Il rischio di tossicità muscolare può risultare maggiore se Cholib viene somministrato insieme a un altro fibrato, una statina, niacina, acido fusidico o altre sostanze specifiche concomitanti (per interazioni specifiche, vedere paragrafo 4.5). I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del (CYP) 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina della resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). La somministrazione concomitante di inibitori della BCRP (per es., elbasvir e grazoprevir) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia, pertanto occorre considerare un aggiustamento della dose di simvastatina in base alla dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir e simvastatina non è stata studiata, pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno nei pazienti che assumono in modo concomitante il farmaco e medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (cioè, livelli plasmatici elevati di simvastatina e acido di simvastatina) che possono essere dovuti, in parte, alle interazioni dei farmaci che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie dei trasportatori (vedere paragrafo 4.5).

Cholib non deve essere somministrato assieme all'acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con una statina in associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statina può essere re-introdotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare insieme Cholib e l’acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto attento controllo medico. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della creatinchinasi perché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), i risultati devono essere confermati misurando nuovamente i valori nei 5-7 giorni successivi. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia o quelli la cui dose di simvastatina viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a riferire immediatamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inesplicabile. Usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni: • Anziani ≥65 anni di età • Sesso femminile • Danno renale • Ipotiroidismo non controllato • Ipoalbuminemia • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Anamnesi remota di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcool In queste situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Per stabilire un valore basale di riferimento, devono essere misurati i livelli di creatinfosfochinasi ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se un paziente ha manifestato in precedenza un disturbo muscolare durante l’uso di un fibrato o di una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di creatinchinasi sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto. La terapia con Cholib deve essere sospesa temporaneamente qualche giorno prima di un intervento chirurgico elettivo maggiore o qualora sopravvenga una condizione medica o chirurgica maggiore. Patologie del fegato In alcuni pazienti trattati con simvastatina o fenofibrato sono stati segnalati aumenti dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei casi questi aumenti sono stati transitori, lievi e asintomatici, e non hanno portato all’interruzione del trattamento.

I livelli delle transaminasi devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, ogni 3 mesi durante i primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. Occorre prestare attenzione ai pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se i livelli di aspartato amminotransferasi (AST), detta anche transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), e di alanina amminotransferasi (ALT), detta anche transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT), aumentano fino a oltre 3 volte il limite superiore della norma. In presenza di sintomi indicativi di epatite (ad es. ittero, prurito) e se la diagnosi è confermata da analisi di laboratorio, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcolici. Pancreatite È stata segnalata pancreatite in pazienti che assumevano fenofibrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Questo evento può rappresentare una mancanza di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un aumento indotto degli enzimi pancreatici o un fenomeno secondario mediato da calcoli del tratto biliare o formazione di fango biliare con ostruzione del dotto biliare comune. Funzionalità renale Cholib è controindicato in presenza di danno renale da moderato a grave (vedere paragrafo 4.3). Cholib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve, la cui velocità di filtrazione glomerulare stimata è compresa tra 60 e 89 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati aumenti reversibili della creatinina sierica in pazienti trattati con fenofibrato in monoterapia o in associazione con statine. Gli aumenti della creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo, senza evidenza di aumenti continuati dei valori con la terapia a lungo termine, e tendevano a tornare ai livelli basali dopo l’interruzione del trattamento. Nel corso di studi clinici, il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori >200 µmol/l. Il trattamento deve essere interrotto quando il livello della creatinina supera del 50% il limite superiore della norma. Si raccomanda di monitorare la creatinina durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Malattia polmonare interstiziale Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine e con il fenofibrato, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono comprendere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con Cholib deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che i farmaci della classe delle statine aumentano la glicemia e in alcuni pazienti a rischio elevato di futuro diabete possono produrre un livello di iperglicemia per il quale è appropriato un trattamento formale per il diabete. Questo rischio è tuttavia superato dalla riduzione del rischio vascolare determinata dalle statine, pertanto non deve essere un motivo per interrompere il trattamento a base di statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Eventi tromboembolici venosi Nello studio FIELD sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0%; 48/4900 pazienti) rispetto al fenofibrato (1,4%; 67/4895); p=0,074. L’aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. La significatività clinica di questo fenomeno non è chiara. Occorre pertanto usare cautela nei pazienti con anamnesi di embolia polmonare. Miastenia gravis In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Cholib deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Eccipienti Poiché questo medicinale contiene lattosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Poiché questo medicinale contiene saccarosio, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Cholib. Interazioni rilevanti per le monoterapie Inibitori del CYP 3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Più meccanismi possono contribuire alle possibili interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. I farmaci o i prodotti erboristici, che inibiscono alcuni enzimi (per es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (per es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido di simvastatina portando a un maggior rischio di miopatia/rabdomiolisi. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e di rabdomiolisi in quanto incrementano la concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat e nefazodone. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), cobicistat, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con Cholib deve essere sospesa durante il trattamento con questi farmaci. Occorre usare cautela quando si associa Cholib ad alcuni inibitori meno potenti del CYP 3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci concomitanti per avere ulteriori informazioni riguardo alle loro possibili interazioni con simvastatina e/o alle possibili alterazioni enzimatiche o dei trasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi.

Danazol Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazol e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti trattati con danazol. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e danazol è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiaro, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’esposizione plasmatica (AUC) all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4 e del trasportatore OATP-1B1. Poiché la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno in pazienti trattati con ciclosporina, la somministrazione concomitante di Cholib e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Amiodarone, amlodipina, diltiazem e verapamil Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil con simvastatina 40 mg/die. In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone, rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg in monoterapia. La somministrazione concomitante di amlodipina e simvastatina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina. La somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha determinato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido della simvastatina, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina, presumibilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP 3A4. Pertanto, la dose di Cholib non deve superare 145 mg/20 mg al giorno nei pazienti trattati con amiodarone, amlodipina, diltiazem o verapamil. Inibitori della Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori della BCRP, compresi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un maggior rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Altre statine e fibrati Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido della simvastatina di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via metabolica di glucuronidazione. Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è significativamente aumentato dall’uso concomitante di gemfibrozil e simvastatina. Il rischio di rabdomiolisi è altresì aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con altri fibrati o statine. Pertanto, la somministrazione concomitante di Cholib e gemfibrozil, altri fibrati o statine è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Niacina (acido nicotinico) Casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di statine e niacina (acido nicotinico) a dosi lipido-modificanti (≥1 g/die), sapendo che la niacina e le statine possono causare miopatia in monoterapia. I medici che prendono in considerazione una terapia di associazione con Cholib e dosi lipido-modificanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o medicinali contenenti niacina devono soppesare attentamente i benefici e i rischi potenziali, nonché monitorare accuratamente la comparsa di eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi del trattamento e quando viene aumentata la dose di uno dei medicinali.

Acido fusidico Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. La somministrazione concomitante di questa associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica, farmaceutica o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni letali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico è necessario, il trattamento con Cholib deve essere sospeso per l’intera durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4.). Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il CYP 3A4. Il consumo concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo con la simvastatina ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo al mattino con l’assunzione della simvastatina alla sera ha altresì determinato un aumento di 1,9 volte dell’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina. Pertanto, il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Cholib deve essere evitato. Colchicina Sono stati segnalati casi di miopatia e di rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti affetti da insufficienza renale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questa popolazione di pazienti durante il trattamento con colchicina e Cholib. Antagonisti della vitamina K Il fenofibrato e la simvastatina intensificano gli effetti degli antagonisti della vitamina K e possono aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di ridurre la dose di questi anticoagulanti orali di circa un terzo all’inizio del trattamento e successivamente di adeguarla gradualmente, se necessario, in base al monitoraggio di l’INR (rapporto internazionale normalizzato). L’INR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Cholib e con sufficiente frequenza all’inizio della terapia per assicurare che non intervenga alcuna alterazione significativa del suo valore. Una volta documentato un INR stabile, il valore potrà essere monitorato agli intervalli abitualmente raccomandati per i pazienti trattati con questi anticoagulanti orali. Se la dose di Cholib viene modificata o il trattamento viene interrotto, occorre ripetere la stessa procedura. La terapia con Cholib non è stata associata a sanguinamento in pazienti che non assumono anticoagulanti. Glitazoni Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati segnalati alcuni casi reversibili di riduzione paradossa del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare il colesterolo HDL se Cholib viene somministrato insieme a un glitazone e di interrompere il trattamento con uno dei due farmaci nel caso in cui il livello di colesterolo HDL risulti eccessivamente basso. Rifampicina Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP 3A4 che interferisce con il metabolismo della simvastatina, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono incorrere in una perdita di efficacia della simvastatina. Nei volontari sani, l’esposizione plasmatica all’acido della simvastatina veniva ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti sulla farmacocinetica di altri medicinali Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori o induttori del CYP 3A4. Pertanto, non si prevede che Cholib influisca sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal CYP 3A4. Il fenofibrato e la simvastatina non sono inibitori del CYP 2D6, del CYP 2E1 o del CYP 1A2. Il fenofibrato è un inibitore da debole a moderato del CYP 2C9 e un inibitore debole del CYP 2C19 e del CYP 2A6.

I pazienti trattati in concomitanza con Cholib e farmaci con un indice terapeutico stretto metabolizzati dal CYP 2C19, dal CYP 2A6 o in particolare dal CYP 2C9 devono essere mantenuti sotto stretto controllo; se necessario, si raccomanda l’adeguamento posologico di tali farmaci. Interazione tra simvastatina e fenofibrato Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani. In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose di simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze che interagiscono sono riassunte nella seguente tabella (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3). Sostanze che interagiscono Raccomandazioni di prescrizione Potenti inibitori del CYP 3A4: Itraconazolo Ketoconazolo Fluconazolo Posaconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir) Nefazodone Cobicistat Controindicate con Cholib Danazol Ciclosporina Controindicate con Cholib Gemfibrozil, altre statine e fibrati Controindicate con Cholib Amiodarone Verapamil Diltiazem Amlodipina Controindicate con Cholib da 145 mg/40 mg Elbasvir Grazoprevir Controindicati con Cholib 145 mg/40 mg Glecaprevir Pibrentasvir Controindicati con Choli

Sostanze che interagiscono Raccomandazioni di prescrizione Niacina (acido nicotinico) ≥1 g/die Evitare la somministrazione con Cholib a meno che il beneficio clinico superi il rischio Monitorare i pazienti per individuare la comparsa di segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare Acido fusidico I pazienti devono essere mantenuti sotto stretto controllo. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con Cholib. Succo di pompelmo Evitare durante il trattamento con Cholib Antagonisti della vitamina K Adeguare la dose di questi anticoagulanti orali in funzione del monitoraggio dell’INR Glitazoni Monitorare il colesterolo HDL e interrompere uno dei farmaci (glitazone o Cholib) se il valore è eccessivamente basso

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Cholib Poiché la simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere di seguito), Cholib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fenofibrato Non sono disponibili dati adeguati riferiti all’uso del fenofibrato nel corso della gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, il fenofibrato va utilizzato in gravidanza solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischi/benefici. Simvastatina La simvastatina è controindicata durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata determinata. Il trattamento della madre con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questi motivi, la simvastatina non deve essere usata da donne in gravidanza, che intendono iniziare una gravidanza o per cui si sospetta una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando sia stato determinato che la donna non è incinta. Allattamento Non è noto se il fenofibrato, la simvastatina e/o i loro metaboliti siano escreti del latte materno. Pertanto, Cholib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli animali sono stati osservati effetti reversibili sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità riferiti all’uso di Cholib.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il fenofibrato non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Raramente è stato segnalato capogiro nell’esperienza post-marketing con la simvastatina. Si deve tenere conto di questa reazione avversa quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari durante la terapia con Cholib.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco segnalate più comunemente durante la terapia con Cholib sono creatinina ematica aumentata, infezione delle vie respiratorie superiori, conta piastrinica aumentata, gastroenterite e alanina amminotransferasi aumentata. Tabella delle reazioni avverse Durante quattro studi clinici in doppio cieco della durata di 24 settimane, 1.237 pazienti sono stati trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina. In un’analisi raggruppata di questi quattro studi, il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse emergenti dal trattamento è stato del 5,0% (51 soggetti su 1012) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/20 mg al giorno e dell’1,8% (4 soggetti su 225) dopo 12 settimane di trattamento con fenofibrato e simvastatina 145 mg/40 mg al giorno. Le reazioni avverse emergenti dal trattamento segnalate in pazienti trattati in concomitanza con fenofibrato e simvastatina sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse di Cholib sono compatibili con quelle note per i suoi due principi attivi: fenofibrato e simvastatina. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con la somministrazione concomitante di fenofibrato e simvastatina (Cholib) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori, gastroenterite Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Conta delle piastrine aumentata Comune Patologie epatobiliari Alanina amminotransferasi aumentata Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite ed eczema Non comune Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Molto comune Descrizione di alcune reazioni avverse Creatinina ematica aumentata: il 10% dei pazienti ha manifestato un aumento della creatinina rispetto al basale, maggiore di 30 µmol/l, con l’associazione di fenofibrato e simvastatina rispetto al 4,4% con una statina in monoterapia. Lo 0,3% dei pazienti trattati con la terapia di associazione ha mostrato aumenti clinicamente rilevanti della creatinina fino a valori ≥ 200 µmol/l. Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione a dose fissa Di seguito sono elencate altre reazioni avverse associate all’uso di medicinali contenenti simvastatina o fenofibrato, osservate nel corso di studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, che potrebbero manifestarsi con Cholib. Le categorie di frequenza sono basate sulle informazioni disponibili nei riassunti delle caratteristiche del prodotto della simvastatina e del fenofibrato per l’UE.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse (fenofibrato) Reazioni avverse (simvastatina) Frequenza Emoglobina ridotta Conta leucocitaria ridotta Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Raro Ipersensibilità Raro Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito**** Non nota Insonnia Molto raro Disturbi psichiatrici Disturbo del sonno, compresi incubi, depressione Non nota Cefalea Non comune Parestesia, capogiro, neuropatia periferica Raro Patologie del sistema nervoso Compromissione della memoria/perdita di memoria Raro Miastenia gravis Non nota Patologie dell’occhio Visione offuscata, compromissione della visione Raro Miastenia gravis Non nota Patologie vascolari Tromboembolia (embolia polmonare, trombosi venosa profonda)* Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale Non nota Segni e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, flatulenza) Comune Pancreatite* Non comune Patologie gastrointestinali Stipsi, dispepsia Raro Transaminasi aumentate Comune Colelitiasi Non comune Complicazioni della colelitiasi (ad es. colecistite, colangite, colica biliare, ecc.) Non nota Aumento della gamma-glutammiltransferasi Raro Patologie epatobiliari Epatite/ittero Insufficienza epatica Molto raro Reazioni cutanee gravi (ad es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecc.) Non nota Ipersensibilità cutanea (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria) Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Rar

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse (fenofibrato) Reazioni avverse (simvastatina) Frequenza Reazioni di fotosensibilità Raro Sindrome da ipersensibilità*** Raro Eruzioni lichenoidi da farmaco Molto raro Patologie muscolari (ad es. mialgia, miosite, spasmi e debolezza muscolari) Non comune Rabdomiolisi con o senza insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Raro Miopatia** Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Raro Tendinopatia Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rottura muscolare Molto raro Disfunzione sessuale Non comune Disfunzione erettile Non nota Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Raro Livello di omocisteina ematica aumentato (vedere paragrafo 4.4)***** Molto comune Urea ematica aumentata Raro Fosfatasi alcalina ematica aumentata Raro Livello di creatinfosfochinasi ematica aumentato Raro Emoglobina glicosilata aumentata Non nota Esami diagnostici Glucosio ematico aumentato Non nota Descrizione di alcune reazioni avverse Pancreatite * Nello studio FIELD, uno studio randomizzato controllato con placebo condotto in 9795 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei casi di pancreatite nei pazienti trattati con fenofibrato rispetto a quelli trattati con placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p=0,031). Tromboembolia *Nello studio FIELD, sono stati segnalati un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% [32/4900 pazienti] nel gruppo del placebo rispetto all’1,1% [53/4895 pazienti] nel gruppo del fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo delle trombosi venose profonde (placebo 1,0% [48/4900 pazienti] rispetto al fenofibrato 1,4% [67/4895 pazienti]; p=0,074).

Miopatia ** In uno studio clinico, si è manifestata comunemente miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (rispettivamente 1,0% e 0,02%). Sindrome da ipersensibilità *** Raramente è stata segnalata una sindrome da ipersensibilità apparente che presentava alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocità di eritrosedimentazione (VES) aumentata, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Diabete mellito **** Diabete mellito: i pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Livello di omocisteina ematica aumentato ***** Nello studio FIELD, l’aumento medio del livello di omocisteina ematica in pazienti trattati con fenofibrato era di 6,5 µmol/l ed era reversibile con l’interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Cholib Non è noto un antidoto specifico. In caso di sospetto di sovradosaggio, occorre fornire un trattamento sintomatico e misure di supporto appropriate. Fenofibrato Sono stati segnalati solo casi aneddotici di sovradosaggio di fenofibrato. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio. Il fenofibrato non può essere eliminato con l’emodialisi. Simvastatina Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tal caso, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze lipido-modificanti, inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze lipido-modificanti, codice ATC: C10BA04 Meccanismo d’azione Fenofibrato Il fenofibrato è un derivato dell’acido fibrico i cui effetti lipido-modificanti riferiti nell’uomo sono mediati dall’attivazione del recettore attivato della proliferazione perossisomiale di tipo alfa (PPARα).

Attraverso l’attivazione del PPARα, il fenofibrato attiva la produzione della lipoproteina lipasi e riduce la produzione di apoproteina CIII. L’attivazione del PPARα induce inoltre un aumento della sintesi delle apoproteine AI e AII. Simvastatina La simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che esercita una potente attività di inibizione della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante della biosintesi del colesterolo. Cholib: Cholib contiene fenofibrato e simvastatina, che possiedono meccanismi d’azione diversi come descritto sopra. Effetti farmacodinamici Fenofibrato Studi condotti con il fenofibrato sulle frazioni di lipoproteine mostrano diminuzioni del colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L’effetto generale è una diminuzione del rapporto tra le lipoproteine a bassa e a bassissima densità e le lipoproteine ad alta densità. Il fenofibrato ha anche un effetto uricosurico, che determina una riduzione dei livelli di acido urico di circa il 25%. Simvastatina La simvastatina ha mostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo LDL sia normali che elevate. Le LDL si formano delle proteine a bassissima densità (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore delle LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione delle LDL della simvastatina potrebbe comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL che l’induzione del recettore delle LDL, determinando una diminuzione della produzione e un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche l’apolipoproteina B viene sostanzialmente ridotta durante il trattamento con simvastatina. La simvastatina aumenta inoltre moderatamente il colesterolo HDL e riduce i TG plasmatici. A seguito di queste variazioni, vengono ridotti i rapporti tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL. Cholib I rispettivi effetti della simvastatina e del fenofibrato sono complementari. Efficacia e sicurezza clinica Cholib Nel programma clinico sono stati condotti quattro studi clinici cardine. Complessivamente, 7.583 soggetti affetti da dislipidemia mista sono stati arruolati in un periodo di run-in di 6 settimane con trattamento a base di statine. Di questi, 2.474 soggetti sono stati randomizzati al trattamento per 24 settimane; 1.237 soggetti sono stati trattati con fenofibrato e simvastatina e 1.230 soggetti sono stati trattati con una statina in monoterapia; tutti i farmaci sono stati somministrati alla sera.

Tipo e dose di statina usati: Dalla settimana 0 alla settimana 12 Dalla settimana 12 alla settimana 24 Studi o Run-in di 6 settimane con statina Statina in monoterapia Associazione di fenofibrato/ simvastatina Statina in monoterapia Associazione di fenofibrato/ simvastatina 0501 simvastatina 20 mg simvastatina 40 mg simvastatina 20 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg 0502 simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg simvastatina 40 mg 0503 atorvastatina 10 mg atorvastatina 10 mg simvastatina 20 mg atorvastatina 20 mg simvastatina 40 mg 0504 pravastatina 40 mg pravastatina 40 mg simvastatina 20 mg pravastatina 40 mg simvastatina 40 mg Cholib 145/40 Nello studio 0502 è stata valutata una dose costante di associazione di fenofibrato-simvastatina e di una statina di confronto per l’intero periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell’associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL e di aumento del colesterolo HDL a 12 settimane. A 12 settimane e a 24 settimane l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 40 mg (F145/S40) ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg (S40) in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL. L’associazione F145/S40 ha mostrato superiorità rispetto a S40 in termini di riduzione del colesterolo LDL solo a 24 settimane, da una riduzione aggiuntiva non significativa dell’1,2% del colesterolo LDL a 12 settimane a una riduzione statisticamente significativa del 7,2% a 24 settimane. Variazione percentuale di trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL dal basale a 12 e a 24 settimane Campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro lipidico (mmol/l) Feno 145+Simva 40 (N=221) Simva 40 (N=219) Confronto tra i trattamenti* Valore P Dopo 12 settimane Variazione media % (DS) Trigliceridi -27,18 (36,18) -0,74 (39,54) -28,19 (-32,91; -23,13) <0,001 Colesterolo LDL -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1,24 (-5,22; 2,7) 0,539 Colesterolo HDL 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46 (3,83; 9,09) <0,001 Dopo 12 settimane Variazione media % (DS) Trigliceridi -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56 (-32,90; -21,80) <0,001 Colesterolo LDL -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21 (-12,20; -2,21) 0,005 Colesterolo HDL 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65 (1,88; 7,42) 0,001 *Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%. Nella seguente tabella sono presentati i risultati dei parametri biologici di interesse a 24 settimane. F145/S40 ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa per tutti i parametri eccetto l’aumento di ApoA1.

ANCOVA (analisi di covarianza) della variazione percentuale di colesterolo totale, colesterolo non HDL, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI e fibrinogeno dal basale a 24 settimane - campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro Gruppo di trattamento N Medie (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P Colesterolo totale (mmol/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 213 203 -4,95 (18,59) 1,69 (20,45) -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001 Colesterolo non HDL (mmol/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 213 203 -7,62 (23,94) 2,52 (26,42) -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001 Apo AI (g/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 204 194 5,79 (15,96) 4,02 (13,37) 2,34 (-0,32; 4,99) 0,084 Apo B (g/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 204 194 -2,95 (21,88) 6,04 (26,29) -9,26 (-13,70; -4,82) <0,001 Apo B/Apo AI Feno 145 + Simva 40 Simva 40 204 194 -4,93 (41,66) 3,08 (26,85) -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019 Fibrinogeno* (g/l) Feno 145 + Simva 40 Simva 40 202 192 -29 (0,04) 0,01 (0,05) -0,30 (-0,41; -0,19) <0,001 *Il confronto tra i trattamenti consiste nella differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 40 e Simva 40, nonché nel corrispondente IC al 95%. DS (deviazione standard) Cholib 145/20 Nello studio 0501 sono state valutate 2 dosi diverse di associazione di fenofibrato-simvastatina rispetto a simvastatina 40 mg per un periodo in doppio cieco di 24 settimane. Il criterio di efficacia primario era la superiorità dell'associazione fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL e di non inferiorità per la riduzione del colesterolo LDL a 12 settimane. Variazione percentuale media dal basale a 12 settimane Campione di soggetti per Full Analysis Set Parametro Feno 145 + Simva 20 (N=493) Media (DS) Simva 40 (N=505) Media (DS) Confronto tra i trattamenti* Valore P TG (mmol/l) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; -22,78) <0,001 Colesterolo LDL (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA Colesterolo HDL (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001 Colesterolo totale (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123 Colesterolo non HDL (mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931 Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001 Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320 Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595 Fibrinogeno (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001 *Confronto tra i trattamenti: differenza tra le medie dei minimi quadrati per Feno 145 + Simva 20 e Simva 40, nonché intervallo di confidenza al 95% associat

Dopo le prime 12 settimane di trattamento, l’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha mostrato superiorità rispetto a simvastatina 40 mg in termini di riduzione dei trigliceridi e di aumento del colesterolo HDL, ma non ha soddisfatto i criteri di non inferiorità per il colesterolo LDL. L’associazione di fenofibrato 145 mg e simvastatina 20 mg ha dimostrato superiorità statisticamente significativa in termini di aumento dell’apoA1 e di diminuzione del fibrinogeno rispetto a simvastatina 40 mg. Studio di supporto Lo studio sui lipidi ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, Azione per controllare il rischio cardiovascolare nel diabete) era uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto in 5.518 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato in aggiunta a simvastatina. La terapia con fenofibrato e simvastatina non ha mostrato differenze significative rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92; IC al 95% 0,79-1,08, p=0,32; riduzione assoluta del rischio: 0,74%). Nel sottogruppo pre-specificato di pazienti dislipidemici, ovvero quelli nel terzile inferiore del colesterolo HDL (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e nel terzile superiore dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) al basale, la terapia con fenofibrato e simvastatina ha mostrato una riduzione relativa del 31% rispetto alla simvastatina in monoterapia per quanto riguarda l’endpoint composito primario (rapporto di rischio [HR] 0,69; IC al 95%0,49-0,97, p=0,03; riduzione assoluta del rischio: 4,95%). Un’altra analisi dei sottogruppi pre-specificata ha identificato un’interazione trattamento-sesso statisticamente significativa (p=0,01) indicativa di un possibile beneficio terapeutico del trattamento di associazione negli uomini (p=0,037) ma un rischio potenzialmente più elevato per l’endpoint primario nelle donne trattate con la terapia di associazione rispetto alla simvastatina in monoterapia (p=0,069). Questo effetto non è stato osservato nel sottogruppo di pazienti dislipidemici citato in precedenza, ma non è stata neanche riscontrata una chiara evidenza di beneficio nelle donne dislipidemiche trattate con fenofibrato e simvastatina; non è possibile escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Cholib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la dislipidemia combinata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I rapporti delle medie geometriche e gli IC al 90% per il confronto di AUC, AUC(0-t] e Cmax per l’acido fenofibrico, la simvastatina e l’acido della simvastatina, dell’associazione a dose fissa Cholib 145 mg/40 mg compresse e della somministrazione delle compresse separate di fenofibrato da 145 mg e di simvastatina da 40 mg usate nel programma clinico rientravano tutti nell’intervallo di bioequivalenza 80-125%. Assorbimento Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di fenofibrato si raggiungono da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante il trattamento continuato in qualsiasi individuo. Il fenofibrato è insolubile in acqua e deve essere assunto con cibo per facilitare l’assorbimento. L’uso di fenofibrato micronizzato e della tecnologia NanoCrystal® per la formulazione della compressa di fenofibrato da 145 mg ne migliora l’assorbimento. Contrariamente alle formulazioni precedenti di fenofibrato, la concentrazione plasmatica massima e l’esposizione complessiva di questa formulazione è indipendente dall’assunzione di cibo. Uno studio condotto per valutare gli effetti degli alimenti sulla somministrazione di questa formulazione in compressa da 145 mg di fenofibrato a volontari sani di entrambi i sessi, a digiuno e dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, ha indicato che l’esposizione (AUC e Cmax) all’acido fenofibrico non è influenzata dal cibo.

Pertanto, il fenofibrato in Cholib può essere assunto indipendentemente dai pasti. Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene prevalentemente nel fegato; l’idrolisi nel plasma umano è molto lenta. La simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un’estesa estrazione epatica di primo passaggio. L’estrazione epatica è dipendente dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede primaria di azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento. La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del farmaco dopo dosi multiple. Distribuzione L’acido fenofibrico si lega ampiamente all’albumina plasmatica (oltre il 99%). La simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura >95%. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel metabolita attivo acido fenofibrico. Nel plasma non si rileva fenofibrato immodificato. Il fenofibrato non è un substrato del CYP 3A4. Non avviene metabolismo microsomiale a livello epatico. Il farmaco è escreto principalmente nelle urine. Praticamente tutto il farmaco viene eliminato entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente in forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica totale apparente dell’acido fenofibrico non si modifica. Studi di farmacocinetica successivi alla somministrazione di una dose singola e al trattamento continuato hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. L’acido fenofibrico non viene eliminato con l’emodialisi. Emivita plasmatica media: l’emivita di eliminazione plasmatica dell’acido fenofibrico è di circa 20 ore. La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 e del trasportatore di efflusso della BCRP. La simvastatina viene attivamente trasportata negli epatociti dal trasportatore OATP1B1. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreti nella bile e il medicinale non assorbito. Dopo l’iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. Solo un valore medio dello 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitori. Gli effetti della somministrazione ripetuta di fenofibrato sulla farmacocinetica di una o di più dosi di simvastatina sono stati valutati in due studi di piccole dimensioni (n=12) seguiti da uno più grande (n=85) in soggetti sani. In uno studio, l’AUC dell’acido della simvastatina, uno dei principali metaboliti attivi della simvastatina, è risultata ridotta del 42% (IC al 90% 24%-56%) quando una singola dose d

43 simvastatina 40 mg è stata associata alla somministrazione ripetuta di fenofibrato 160 mg. Nell’altro studio [Bergman et al, 2004] la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 80 mg e fenofibrato 160 mg ha determinato una riduzione del 36% (IC al 90% 30%-42%) dell’AUC dell’acido della simvastatina. Nello studio di dimensioni più grandi è stata osservata una riduzione del 21% (IC al 90% 14%-27%) dell’AUC dell’acido della simvastatina dopo la co-somministrazione ripetuta di simvastatina 40 mg e fenofibrato 145 mg assunti alla sera. Questo dato non era significativamente diverso dalla riduzione del 29% (IC al 90% 22%-35%) dell’AUC dell’acido della simvastatina osservata quando la somministrazione concomitante è avvenuta a 12 ore di distanza: simvastatina 40 mg alla sera e fenofibrato 145 mg al mattino. Non è stato studiato l’eventuale effetto del fenofibrato sugli altri metaboliti attivi della simvastatina. L’esatto meccanismo di interazione non è noto. Nei dati clinici disponibili l’effetto sulla riduzione del colesterolo LDL non è stato considerato significativamente diverso rispetto alla simvastatina in monoterapia quando il colesterolo LDL è controllato al momento dell’inizio del trattamento. La somministrazione ripetuta di simvastatina 40 o 80 mg, la dose massima registrata, non ha alterato i livelli plasmatici dell’acido fenofibrico allo stato stazionario. Popolazioni speciali I portatori dell'allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano una minore attività di OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del metabolita attivo principale, l'acido della simvastatina, è del 120% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e del 221% nei portatori omozigoti dell'allele C (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di maggiore esposizione alla simvastatina, che potrebbe determinare un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati effettuati studi preclinici con l’associazione a dose fissa Cholib. Fenofibrato Studi di tossicità acuta non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato. In uno studio non clinico della durata di tre mesi condotto nel ratto con somministrazione orale di acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, sono state osservate tossicità per i muscoli scheletrici (in particolare quelli ricchi di miofibre di tipo I a ossidazione lenta) e degenerazione cardiaca, anemia e riduzione del peso corporeo a livelli di esposizione ≥50 volte l’esposizione nell’uomo per la tossicità scheletrica e >15 volte per la cardiomiotossicità. In cani trattati per 3 mesi a esposizioni circa 7 volte superiori all’AUC clinica si sono verificati casi reversibili di ulcere ed erosioni nel tratto gastrointestinale. Gli studi sulla mutagenicità del fenofibrato hanno dato risultati negativi. Nel corso di studi di carcinogenicità in ratti e topi sono stati osservati tumori epatici attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali a livelli di dose simili. Ciò non ha rilevanza per l’uso terapeutico negli esseri umani. Studi in topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici a dosi comprese nell’intervallo di tossicità per la madre. A dosi elevate sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto.

Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità nel corso di studi non clinici sulla tossicità per la riproduzione condotti con il fenofibrato. Tuttavia in uno studio di tossicità a dosi ripetute sull’acido fenofibrico somministrato a cani in giovane età sono stati osservati ipospermia reversibile e vacuolazione testicolare nonché immaturità degli ovai. Simvastatina Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Butilidrossianisolo (E320) Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Amido, pregelatinizzato (di mais) Sodio docusato Saccarosio Acido citrico monoidrato (E330) Ipromellosa (E464) Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E572) Cellulosa microcristallina silicificata (composta da cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra) Acido ascorbico (E300) Rivestimento con film: Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203) Diossido di titanio (E171) Talco (E553b) Lecitina (derivata dalla soia [E322]) Gomma di xantano (E415) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio Confezioni: 10, 30 e 90 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 Dublin Irlanda

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/13/866/003-004 EU/1/13/866/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 2013 Data del rinnovo più recente: 16 Maggio 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Mylan Laboratories SAS Route de Belleville - Lieu-dit Maillard 01400 Châtillon-sur-Chalaronne Francia Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1. Komárom, 2900 Hungary Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro i 6 mesi successivi all’autorizzazione. In seguito, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenterà gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo.