CITALOPRAM MOLTENI

1. Denominazione del medicinale

CITALOPRAM MOLTENI 20 mg compresse rivestite con film CITALOPRAM MOLTENI 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CITALOPRAM MOLTENI 20 mg compresse rivestite con film Principio attivo: Citalopram bromidrato 24,98 mg, pari a citalopram base 20 mg Eccipienti: lattosio monoidrato CITALOPRAM MOLTENI 40 mg compresse rivestite con film Principio attivo: Citalopram bromidrato 49,96 mg, pari a citalopram base 40 mg Eccipienti: lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze. Disturbi d'ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Depressione Adulti: Citalopram deve essere somministrato come singola dose orale giornaliera da 20 mg. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 40 mg al giorno. L’effetto antidepressivo si manifesta in genere entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia; è opportuno che il paziente venga seguito dal medico fino a remissione dello stato depressivo. Poiché il trattamento con antidepressivo è sintomatico, deve essere continuato per un appropriato periodo di tempo, in genere 4-6 mesi nelle malattie maniaco-depressive. In pazienti con depressione unipolare ricorrente può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per lungo tempo al fine di prevenire nuovi episodi depressivi. Disturbi di panico Adulti: Per la prima settimana di trattamento la dose raccomandata è di 10 mg, successivamente la dose viene aumentata a 20 mg al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 40 mg al giorno. La massima efficacia viene raggiunta dopo circa 3 mesi di trattamento. Nei disturbi d’ansia con crisi di panico il trattamento è a lungo termine. Il mantenimento della risposta clinica è stato dimostrato durante il trattamento prolungato (1 anno). In caso di insonnia o di forte irrequietezza si raccomanda un trattamento addizionale con sedativi in fase acuta.

2 di 15 Pazienti anziani (> 65 anni di età) Per i pazienti anziani, la dose deve essere ridotta a metà della dose raccomandata, ad esempio 10-20 mg al giorno. La dose massima raccomandata per gli anziani è pari a 20 mg al giorno. Ridotta funzionalità epatica Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la dose iniziale raccomandata per le prime due settimane di trattamento è di 10 mg al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg al giorno. Si consiglia cautela ed una attenzione maggiore nella titolazione posologica in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”). Metabolizzatori lenti del CYP2C19 Per i pazienti noti per essere metabolizzatori lenti in merito al CYP2C19 è raccomandata una dose iniziale di 10 mg al giorno durante le prime due settimane di trattamento. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”). Insufficienza renale: in questi pazienti è consigliabile attenersi al dosaggio minimo consigliato. Assunzione da parte dei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni Citalopram Molteni non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Quando si decide di interrompere il trattamento le dosi devono essere ridotte in modo graduale per minimizzare l’entità dei sintomi di astinenza. Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento Si deve evitare una sospensione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con Citalopram Molteni la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Se si dovessero manifestare, a seguito della riduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento, sintomi non tollerabili, si può prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico può continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1 “Elenco degli eccipienti”). Età inferiore ai 18 anni. I-MAO (inibitori della monoamino-ossidasi). La somministrazione contemporanea di Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e MAOinibitori può causare gravi reazioni avverse, a volte letali. Alcuni casi si presentano con caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica. Citalopram non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Inibitori delle Monoamino ossidasi (I-MAO) inclusa la selegilina in dosi giornaliere superiori a 10 mg/die. Citalopram non deve essere somministrato prima di 14 giorni dopo la sospensione di un I-MAO irreversibile o per il tempo specificato dopo l’interruzione di un I-MAO reversibile (RIMA), come indicato nel foglietto illustrativo del RIMA. Gli I-MAO non devono essere somministrati prima di 7 giorni dopo la sospensione del citalopram (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Citalopram è controindicato in combinazione con il linezolid a meno che non ci siano macchinari per l’attenta osservazione e monitoraggio della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

3 di 15 Citalopram è controindicato per i pazienti di cui è noto che sono affetti da prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo. Citalopram è controindicato in co-somministrazione con medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Citalopram non deve essere usato in concomitanza con il pimozide (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica, vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”. Uso in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Gli antidepressivi non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggior frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Ansia paradossa Alcuni pazienti con disturbi di panico possono manifestare sintomi di ansia intensificata all’inizio del trattamento con antidepressivi. Queste reazioni paradosse generalmente si attenuano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento. Si consiglia una dose di partenza più bassa per ridurre la probabilità di effetti ansiogeni paradossi (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Iponatremia L’iponatremia, probabilmente dovuta ad un’inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) è stata riportata come rara reazione avversa, con l’uso degli SSRI e generalmente è reversibile dopo l’interruzione della terapia. I pazienti anziani di sesso femminile sembrano essere a rischio particolarmente elevato. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento del quadro clinico La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio-eventi correlati). Questo rischio persiste fino a quando non si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino a quando non si verifichi tale miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle prime fasi di miglioramento. Anche altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritto citalopram possono essere associate ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, può esservi co-morbilità di tali patologie con la depressione maggiore. Le stesse precauzioni adottate nella terapia dei pazienti affetti da depressione maggiore devono pertanto essere adottate nella terapia dei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche. I pazienti con anamnesi positiva di eventi correlati al suicidio o coloro che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio della terapia sono maggiormente a rischio d

4 di 15 pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante la terapia. Una meta-analisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia dei disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e a seguito di variazioni del dosaggio, deve sempre essere associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolar modo di quelli ad alto rischio. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare ogni peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e modifiche inusuali del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico curante qualora tali sintomi si presentino. Acatisia/agitazione psicomotoria L’utilizzo di SSRI/SNRI è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole od angosciante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità di sedersi o restare immobile. È più probabile che tali sintomi si presentino entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano tali sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso. Mania In pazienti con malattia maniaco-depressiva si può verificare un cambio verso la fase maniacale. Citalopram deve essere interrotto se il paziente entra in una fase maniacale. Attacchi epilettici Gli attacchi epilettici sono un potenziale rischio con l’uso di farmaci antidepressivi. Citalopram deve essere interrotto in tutti i pazienti in cui si manifestano attacchi epilettici. Citalopram deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile ed i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. Citalopram deve essere interrotto se si verifica un aumento nella frequenza di crisi epilettiche. Diabete In pazienti diabetici il trattamento con SSRI può alterare il controllo glicemico. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Sindrome serotoninergica In rari casi è stata riportata una sindrome serotoninergica in pazienti trattati con SSRI. Un’associazione di sintomi quali agitazione, tremore, mioclono ed ipertermia può indicare lo sviluppo di questa condizione. Il trattamento con citalopram deve essere immediatamente interrotto ed iniziata una terapia sintomatica. Medicinali serotoninergici Citalopram non deve essere usato in associazione con prodotti medicinali con effetto serotoninergico come sumatriptan o altri triptani, tramadolo, ossitriptano e triptofano (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Emorragia Con gli SSRI sono stati segnalati tempi di coagulazione prolungati e/o anomalie della coagulazione quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, sanguinamento gastrointestinale ed altre forme di emorragia cutanea o di sanguinamento delle mucose (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). È consigliata cautela in pazienti che assumono SSRI, particolarmente in caso di uso concomitante di sostanze attive che possono influenzare la funzionalità piastrinica o altre sostanze che possono aumentare il rischio di emorragie, così pure in pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

5 di 15 Terapia elettroconvulsivante (ECT). L’esperienza clinica relativa alla somministrazione contemporanea di ECT e SSRI è limitata, pertanto si raccomanda cautela. Erba di S. Giovanni. Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di citalopram e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Pertanto citalopram e le preparazioni contenenti l’Erba di S. Giovanni non devono essere assunte contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Inibitori reversibili selettivi MAO-A La combinazione del citalopram con MAO-A inibitori non è generalmente raccomandata a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”). Per altre informazioni sul trattamento concomitante con MAO inibitori irreversibili non selettivi, vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”. All’inizio del trattamento, si possono manifestare insonnia ed agitazione. In tali casi può essere d’aiuto un aggiustamento del dosaggio. Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento di SSRI Alla sospensione del trattamento è comune l’insorgenza di sintomi da sospensione in particolar modo se la sospensione è improvvisa (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). In uno studio clinico sulla prevenzione delle ricorrenze, si sono manifestati eventi avversi nel 40% dei pazienti dopo l’interruzione del trattamento, rispetto al 20% dei pazienti che hanno continuato il trattamento con citalopram. Il rischio di sintomi da astinenza può dipendere da vari fattori, comprese durata e dosaggio della terapia e velocità di riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: vertigini, disturbi sensoriali (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresa insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremori, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia, in alcuni pazienti essi possono essere di grave intensità. Essi compaiono solitamente entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento; sono stati tuttavia riferiti casi molto rari di sintomi da astinenza in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. In generale tali sintomi sono autolimitanti e si risolvono solitamente entro 2 settimane, sebbene in alcuni pazienti essi possano prolungarsi (2-3 mesi o più). Qualora si debba sospendere il trattamento si consiglia pertanto di ridurre gradualmente il dosaggio di citalopram in un periodo di varie settimane o mesi, conformemente alle necessità del paziente (vedere "Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento", paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Psicosi Il trattamento di pazienti psicotici con episodi depressivi può far aumentare i sintomi psicotici. Prolungamento dell’intervallo QT Citalopram è risultato causare un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 e 5.1).

6 di 15 Si consiglia cautela con i pazienti affetti da significativa bradicardia, in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o con insufficienza cardiaca non compensata. Squilibri elettrolitici come ipopotassiemia e ipomagnesemia aumentano il rischio di aritmie maligne e devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con citalopram. Se si trattano pazienti con patologia cardiaca stabile, si deve considerare l’opportunità di effettuare un controllo ECG prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con citalopram si dovessero presentare segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuato un ECG. Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, incluso il Citalopram, possono avere effetti sul diametro pupillare inducendo midriasi. Tale effetto midriatico può restringere l’angolo visivo e indurre un aumento della pressione intraoculare e glaucoma ad angolo chiuso, specialmente nei soggetti predisposti. Citalopram deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che soffrono di glaucoma ad angolo chiuso o con anamnesi di glaucoma. Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Informazioni importanti su alcuni eccipienti CITALOPRAM MOLTENI contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche A livello farmacodinamico, sono stati riportati casi di sindrome da serotonina con citalopram e moclobemide e buspirone. Associazioni controindicate MAO-inibitori L’uso contemporaneo di citalopram e MAO-inibitori può provocare gravi effetti indesiderati, incluso la sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Sono stati riferiti casi di reazioni gravi, e talvolta fatali, in pazienti sottoposti ad un trattamento con SSRI associato ad un inibitore delle monoammino ossidasi (IMAO), compresi la selegilina, un IMAO irreversibile (selettivo), e gli IMAO reversibili linezolide (non selettivo) e moclobemide (selettivo per tipo IA), ed in pazienti che avevano recentemente interrotto il trattamento con un SSRI ed avevano iniziato la terapia con un IMAO. Alcuni casi si presentavano con caratteristiche simili a quelle della sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica includono: tremore, ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili e rapide fluttuazioni dei segni vitali, confusione, irritabilità e agitazione. Se tale condizione progredisce senza alcun intervento, può risultare fatale in seguito a rabdomiolisi, ipertermia centrale con insufficienza acuta multi-organo, delirio e coma (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

7 di 15 Prolungamento dell’intervallo QT Non sono stati condotti studi di farmacocinetica e farmacodinamica sull’associazione tra citalopram e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di citalopram con tali medicinali. Di conseguenza, è controindicata la co-somministrazione di citalopram con medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (come derivati fenotiazinici, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, trattamenti antimalarici, in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina). Pimozide L’uso concomitante di citalopram e pimozide è controindicato (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). La concomitante somministrazione di una dose singola di 2 mg di pimozide a soggetti che sono stati trattati con citalopram 40 mg/die per 11 giorni, ha causato un aumento nell’AUC e Cmax di pimozide approssimativamente del 10%, sebbene non in modo regolare per tutta la durata dello studio. Dopo somministrazione concomitante di citalopram e pimozide, l’intervallo QTc è stato più prolungato (in media 10 ms) se comparato alla somministrazione di una dose singola di pimozide da sola (in media 2 ms). Poiché questa interazione era già stata osservata dopo somministrazione di una bassa dose di pimozide, il concomitante trattamento con citalopram è controindicato. Associazioni che richiedono precauzioni d’uso. Selegilina (inibitore MAO-B selettivo) Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram (20 mg al giorno) e selegilina (10 mg al giorno) (un inibitore selettivo MAO-B) ha dimostrato interazioni non clinicamente rilevanti. L’uso concomitante di citalopram e selegilina (a dosi superiori a 10 mg al giorno) è controindicato (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Prodotti medicinali serotoninergici Litio e Triptofano Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche tra il litio e il citalopram; tuttavia, è stato segnalato un aumento dell’effetto serotoninergico quando i farmaci SSRI vengono somministrati in associazione al litio o al triptofano. Si consiglia di usare cautela in caso di utilizzo contemporaneo di citalopram con questi principi attivi. Il monitoraggio di routine dei livelli di litio deve essere proseguito come di consuetudine. Sumatriptan e tramadolo L’effetto serotoninergico del sumatriptan e di altri medicinali serotoninergici, quali ad es. il tramadolo, può essere potenziato dagli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); sino a quando non saranno disponibili informazioni ulteriori, l’uso contemporaneo di citalopram e di agonisti della serotonina (o 5-HT), come il sumatriptan ed altri triptani non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Erba di San Giovanni Si possono avere interazioni dinamiche tra SSRI e preparati erboristici contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che comportano un aumento degli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Le interazioni farmacocinetiche non sono state investigate. Emorragia È necessaria particolare cautela per quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con anticoagulanti, farmaci che possono influenzare la funzione delle piastrine, quali gli antinfiammatori non steroidei (o FANS), l’acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, e la ticlopidina o altri farmaci (pe

8 di 15 esempio antipsicotici atipici, fenotiazine, antidepressivi triciclici) che possono aumentare il rischio di emorragie (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Terapia Elettroconvulsivante (ECT) Non ci sono studi clinici che stabiliscono il rischio o il beneficio dell’uso combinato della terapia elettroconvulsivante (ECT) e il citalopram (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Alcool Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche di citalopram con l’alcool; l’associazione tra citalopram e alcool è, tuttavia, sconsigliata. Prodotti medicinali che inducono prolungamento dell’intervallo QT o ipopotassiemia o ipomagnesemia Si richiede cautela per l’uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o di farmaci che inducono ipopotassiemia/ipomagnesemia, poiché tali condizioni aumentano il rischio di aritmie maligne (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Prodotti medicinali che abbassano la soglia convulsiva Gli SSRI possono abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela quando si usano concomitantemente medicinali capaci di abbassare la soglia convulsiva (per es. antidepressivi [SSRI, triciclici], neurolettici [fenotiazine, tioxanteni e butirrofenoni], meflochina, bupropione e tramadolo). Neurolettici L’utilizzo di citalopram non ha evidenziato alcuna interazione clinicamente rilevante con i neurolettici; tuttavia, così come per gli altri SSRI, non può essere esclusa a priori la possibilità di un’interazione farmacodinamica. Interazioni farmacocinetiche La biotrasformazione di citalopram in demetilcitalopram è mediata dagli isoezimi del sistema citocromo P450, CYP2C19 (circa il 38%), CYP3A4 (circa il 31%) e CYP2D6 (circa il 31%). Il fatto che il citalopram sia metabolizzato da più di un CYP significa che l’inibizione della sua biotrasformazione è meno probabile poiché l’inibizione di un enzima può essere compensato da un altro. Pertanto la co-somministrazione del citalopram con altri prodotti medicinali nella pratica clinica ha una probabilità bassa di produrre interazioni farmacocinetiche. Cibo Non sono stati segnalati effetti del cibo sull’assorbimento e sulle altre proprietà farmacocinetiche di citalopram. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di citalopram La co-somministrazione con ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) non cambia la farmacocinetica del citalopram. Uno studio di interazione farmacocinetica del litio e citalopram non ha rivelato alcuna interazione farmacocinetica (vedere anche sopra). Cimetidina La Cimetidina, noto inibitore enzimatico, causa un moderato aumento dei livelli medi plasmatici di citalopram allo stato stazionario. Si raccomanda cautela quando si somministra citalopram in combinazione con cimetidina. La somministrazione contemporanea di escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) 30 mg una volta al giorno ha prodotto un moderato aument

9 di 15 (circa 50%) nelle concentrazioni plasmatiche di escitalopram. Pertanto deve essere esercitata cautela nell’utilizzo contemporaneo di inibitori del CYP2C19 (per es. omeprazolo, esomeprazolo, fluconazolo, fluvoxamina, lansoprazolo, ticlopidina) o cimetidina. Una riduzione della dose di citalopram può essere necessaria sulla base del monitoraggio degli effetti collaterali durante il trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.4.). Metoprololo L’escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) è un inibitore dell’enzima CYP2D6. Si raccomanda cautela quando il citalopram è somministrato contemporaneamente a prodotti medicinali che sono metabolizzati principalmente da questo enzima, e che hanno un ristretto indice terapeutico, per es. flecainide, propafenone e metoprololo (quando usato nell’insufficienza cardiaca), o alcuni prodotti medicinali che agiscono sul SNC e che sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6, per es. antidepressivi come desipramina, clomipramina e nortriptilina o antipsicotici come risperidone, tioridazina ed aloperidolo. Aggiustamenti del dosaggio possono essere necessari. La cosomministrazione con metoprololo comporta un raddoppiamento dei livelli plasmatici di quest’ultimo, ma non aumenta in modo statisticamente significativo l’effetto del metoprololo sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca. Effetti del citalopram su altri prodotti medicinali Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram e metoprololo (un substrato CYP2D6) ha mostrato un raddoppiamento dei livelli plasmatici di metoprololo, ma non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del metoprololo sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca nei volontari sani. Citalopram e demetilcitalopram sono inibitori trascurabili del CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e solo inibitori deboli del CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6, in confronto agli altri SSRI noti come inibitori significativi. Levomepromazina, digossina, carbamazepina Non sono stati osservati cambiamenti o sono stati osservati solo piccoli cambiamenti privi di rilevanza clinica, quando il citalopram è stato somministrato con substrati CYP1A2 (clozapina e teofillina) CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), CYP2D6 (sparteina, imipramina, amitriptilina, risperidone) e CYP3A4 (warfarin, carbamazepina (e il suo metabolita carbamazepina epossido) e triazolam). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra il citalopram e la levopromazina, o la digossina (che indicano che il citalopram né induce né inibisce la glicoproteina P). Desipramina, Imipramina Nel corso di uno studio farmacocinetico, non è stato dimostrato nessun effetto né sui livelli di citalopram né su quelli di imipramina, anche se i livelli di desipramina, metabolita principale dell’imipramina, erano aumentati. Quando la desipramina è associata al citalopram, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica della desipramina; può pertanto rendersi necessaria una riduzione del suo dosaggio.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati su donne in gravidanza (più di 2500 risultati pubblicati), non indicano tossicità malformativa feto/neonatale. Tuttavia, il citalopram non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia evidentemente necessario, e soltanto dopo attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. I neonati devono essere tenuti in osservazione se l’uso del citalopram nella madre si è protratto nelle ultime fasi della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. Durante la gravidanza deve essere evitata una brusca interruzione.

10 di 15 In seguito all’uso da parte della madre di SSRI/SNRI durante le ultime fasi della gravidanza, il neonato può manifestare i seguenti sintomi: disturbi respiratori, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura instabile, difficoltà nella nutrizione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperriflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto cronico, sonnolenza e difficoltà a dormire. Questi sintomi possono essere dovuti sia agli effetti serotoninergici oppure ai sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente dopo il parto o nelle ore immediatamente successive (meno di 24 ore). Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRIs in gravidanza, soprattutto verso la fine della gestazione, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Il rischio osservato è stato di circa 5 casi ogni 1000 gravidanze. Nella popolazione generale si verificano 1-2 casi di PPHN ogni 1000 gravidanze. I dati osservazionali individuano un rischio aumentato (inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Allattamento Il citalopram viene escreto nel latte materno. Si stima che i neonati che vengono allattati ricevano circa il 5% della dose giornaliera assunta dalla madre (in mg/kg). Solo eventi di lieve entità sono stati osservati nei neonati. Comunque, le informazioni esistenti sono insufficienti per valutare il rischio nei bambini. Si raccomanda cautela. Fertilità maschile I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram può influire sulla qualità dello sperma (vedere paragrafo 5.3 “Dati Preclinici di Sicurezza”). Nell’uomo, segnalazioni provenienti da pazienti trattati con SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. Finora non è stato osservato impatto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CITALOPRAM MOLTENI ha una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Gli psicofarmaci possono ridurre la capacità di giudizio e la reattività nelle situazioni di emergenza. Bisogna informare i pazienti di tali effetti e avvertirli che può esserne influenzata la loro capacità di guidare un’automobile o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con il citalopram sono in generale, di lieve entità e di tipo transitorio. Essi si manifestano soprattutto nella prima o seconda settimana di terapia, per poi attenuarsi successivamente. Le reazioni avverse sono presentate nella classificazione MedDRA Preferred Term Level. Per le seguenti reazioni è stata riscontrata una correlazione dose-risposta: aumentata sudorazione, bocca secca, insonnia, sonnolenza, diarrea, nausea e affaticamento. La tabella seguente mostra la percentuale di reazioni avverse associate con gli SSRI e/o con citalopram e manifestatesi sia nel ≥ 1% dei pazienti in studi clinici controllati con placebo in doppio cieco sia nell’esperienza post-marketing. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ (<1/10000), non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione MedDRA Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, reazione anafilattica Patologie endocrine Non nota Inappropriata secrezione dell’ormon

11 di 15 ADH, iperprolattinemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso Non comune Aumento dell’appetito, aumento del peso Raro Iponatremia Non nota Ipokalemia Disturbi psichiatrici Comune Agitazione, libido diminuita, ansia, nervosismo, stato confusionale, orgasmo anormale (donne), disturbi dell’attività onirica Non comune Aggressione, depersonalizzazione, allucinazione, mania Non nota Attacchi di panico, bruxismo, irrequietezza, ideazione suicidaria, comportamento suicidario1 Patologie del sistema nervoso Molto comune Sonnolenza, insonnia, mal di testa Comune Tremore, parestesia, vertigini, disturbi dell’attenzione Non comune Sincope Raro Convulsioni, grande male, discinesia, alterazioni del gusto Non nota Convulsioni, sindrome serotoninergica, disturbi extra-piramidali, akatisia, disturbi del movimento Patologie dell’occhio Non comune Midriasi Non nota Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Tinnito Patologie cardiache Non comune Bradicardia, Tachicardia Non nota Prolungamento dell’intervallo QT, aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta Patologie vascolari Raro Emorragia Non nota Ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Sbadiglio Non nota Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune Secchezza delle fauci, nausea Comune Diarrea, vomito, stitichezza Non nota Emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale) Patologie epatobiliari Raro Epatite Non nota Test anormali della funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Sudorazione aumentata Comune Prurito Non comune Orticaria, alopecia, rash, porpora, reazione di fotosensibilità Non nota Ecchimosi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione urinaria Patologie dell’apparato Comune Impotenza, disturbi di eiaculazione, mancata eiaculazion

12 di 15 riproduttivo e della mammella Non comune Femmine: menorragia Non nota Femmine: metrorragia Emorragia postpartum* Maschi: priapismo, galattorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento Non comune Edema Raro Piressia Numero di pazienti: Citalopram/placebo = 1346/545 1 Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con citalopram o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). *L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Fratture ossee Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti a partire dai 50 anni di età, hanno evidenziato un aumento del rischio di fratture nei pazienti trattati con SSRI e TCA. Il meccanismo legato a tale rischio non è noto. Prolungamento dell’intervallo QT Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile con ipopotassemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 e 5.1) Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento L’interruzione del trattamento con CITALOPRAM MOLTENI (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. I sintomi più comunemente riportati sono: vertigini, disturbi del sensorio (comprese parestesie e sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emozionale, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non è più richiesto il trattamento con CITALOPRAM MOLTENI, vi sia una graduale interruzione, condotta tramite un decremento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” e paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Tossicità I dati clinici comprensivi sul sovradosaggio da Citalopram sono limitati e molti casi coinvolgono sovradosaggi concomitanti di altri farmaci/alcol. Sono stati riportati casi fatali da sovradosaggio di citalopram da solo; comunque la maggior parte dei casi fatali sono dovuti al sovradosaggio con medicazioni concomitanti. Sintom

13 di 15 Nei casi di sovradosaggio sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: convulsioni, tachicardia, sonnolenza, prolungamento dell’intervallo QT, coma, vomito, tremore, ipotensione, arresto cardiaco, nausea, sindrome da serotonina, agitazione, bradicardia, vertigini, blocco di branca, prolungamento del QRS, ipertensione, midriasi, torsione di punta, stupore, sudorazione, cianosi, iperventilazione e aritmia atrioventricolare. La rabdomiolisi è rara. I sintomi possibili con una dose fino a 600 mg sono: stanchezza, debolezza, sedazione, tremore, nausea e tachicardia. Con dosi superiori a 600 mg si possono verificare convulsioni entro poche ore dall’assunzione. Possono verificarsi anche alterazioni dell’ECG e, raramente, rabdomiolisi. È raro che il sovradosaggio sia fatale. Un paziente adulto è sopravvissuto dopo aver ingerito 5.200 mg di citalopram. Trattamento Non si conoscono antidoti specifici per il citalopram. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Si devono tenere in considerazione il carbone attivo, lassativi osmotici (come il solfato di sodio) e lavanda gastrica. In presenza di compromissione dello stato di coscienza il paziente deve essere intubato. Si devono mantenere sotto controllo ECG e i segni vitali. Somministrare ossigeno in caso di ipossia e diazepam in caso di convulsioni. È consigliabile la sorveglianza del medico per circa 24 ore, nonché un monitoraggio ECG se la dose ingerita è superiore a 600 mg. Un prolungamento del complesso QRS può essere normalizzato da una infusione di NaCl ipertonica. In caso di sovradosaggio è consigliabile un monitoraggio ECG in pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio/bradiaritmie, in pazienti che utilizzano medicinali concomitanti che prolungano l’intervallo QT o in pazienti con alterazioni del metabolismo, ad esempio insufficienza epatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi; inibitori selettivi della serotonina-ricaptazione Codice ATC: N06 AB 04 Citalopram è un nuovo derivato biciclico ftalenico con effetto antidepressivo. Studi biochimici e comportamentali hanno dimostrato che l’effetto farmacodinamico del citalopram è strettamente correlato a una potente inibizione dell’uptake della 5-HT (5-idrossitriptamina=serotonina). Citalopram non ha effetto sull’uptake della NA (noradrenalina) ed è quindi l’inibitore più selettivo dell’uptake della serotonina finora descritto, come dimostrato dal rapporto pari a 5000 tra le concentrazioni inibenti l’uptake della NA e della serotonina. Citalopram non presenta alcuna influenza sull’uptake della DA (dopamina) o del GABA (acido gammaaminobutirrico). Inoltre, né citalopram, né i suoi metaboliti hanno proprietà antidopaminergiche, antiadrenergiche, antiserotoninergiche, antiistaminergiche o anticolinergiche e non inibiscono le MAO (monoaminoossidasi). Citalopram non si lega ai recettori delle benzodiazepine, del GABA o degli oppioidi. Dopo trattamento prolungato, l’efficacia inibitoria sull’uptake della 5-HT è invariata; inoltre citalopram non induce variazioni nella densità dei neurorecettori come accade con la maggior parte degli antidepressivi triciclici e con i più recenti antidepressivi atipici. Sono assenti gli effetti sui recettori colinergici muscarinici, sui recettori istaminici e sugli alfaadrenorecettori, con conseguente mancata insorgenza degli effetti collaterali legati alla inibizione di questi recettori: secchezza delle fauci, sedazione, ipotensione ortostatica, presenti dopo trattamento con molti farmaci antidepressivi. Citalopram è unico per la sua estrema selettività di blocco dell’uptake e per l’assenza di attività agonista o antagonista sui recettori. In uno studio in doppio cieco sull’ECG, controllato con placebo in volontari sani, la modifica dal basale nel QTc (correzione di Fridericia) è stata di 7.5 msec (90% CI 5.9-9.1) alla dose di 20 mg/die e di 16.7 msec (90% CI 15.0-18.4) alla dose di 60 mg/die (vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9).

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

14 di 15 Assorbimento Citalopram è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (Tmax media di 2 ore dopo assunzione di gocce e Tmax media di 3 ore dopo assunzione di compresse). La biodisponibilità della formulazione in compresse è dell’80%. La biodisponibilità relativa alla formulazione in gocce è approssimativamente il 25% più elevata della formulazione in compresse. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione è circa 14 l/Kg (range 12-16 l/Kg). Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore all’80%. Come altri farmaci psicotropi, citalopram si distribuisce nell’organismo; le concentrazioni più elevate di farmaco e di metaboliti demetilati si trovano nei polmoni, nel fegato, nei reni, concentrazioni inferiori nella milza, nel cuore e nel cervello. Il farmaco e i suoi metaboliti passano la barriera placentare e si distribuiscono nel feto in modo simile a quanto visto nella madre. Una piccolissima quantità di citalopram e dei suoi metaboliti sono secreti nel latte materno. Biotrasformazione Citalopram è metabolizzato a demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram N-ossido e, per deaminazione, a un derivato deaminato dell’acido propionico. Mentre il derivato dell’acido propionico è inattivo, demetilcitalopram, didemetilcitalopram e citalopram N-ossido, sono pure inibitori selettivi dell’uptake della serotonina, sebbene più deboli del composto di origine. Nei pazienti, il citalopram non metabolizzato è il composto predominante nel plasma. Il rapporto di concentrazione citalopram/demetilcitalopram nel plasma, allo stato stazionario, è mediamente di 3,4 dopo 15 ore e di 2 dopo 24 ore dalla somministrazione. I livelli plasmatici di didemetilcitalopram e citalopram N-ossido sono generalmente molto bassi. Eliminazione L’emivita biologica è di circa un giorno e mezzo. La clearance plasmatica sistemica è pari a circa 0,4 l/min. L’escrezione avviene con le urine e con le feci. Linearità E’ stata dimostrata una relazione lineare tra le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e la dose somministrata, e nella maggior parte dei pazienti lo stato stazionario è raggiunto entro la prima settimana di terapia. Nella maggior parte dei pazienti i livelli dello stato stazionario sono compresi nel range 100-400 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg. Pazienti anziani (>65 anni) Nei pazienti anziani, in seguito alla riduzione della velocità di metabolizzazione, la emi-vita si allunga (1,5-3,75 giorni) ed i valori di clearance si riducono (0,08-0,3 l/min); le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono due volte più elevate che nei pazienti giovani trattati con la medesima dose. Funzionalità epatica ridotta Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica citalopram viene eliminato più lentamente; la emi-vita biologica raddoppia e le concentrazioni plasmatiche nello stato stazionario sono circa due volte più elevate che nei pazienti con funzionalità epatica normale. Funzionalità renale ridotta Citalopram viene eliminato più lentamente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, ma il fenomeno non ha alcuna influenza importante sulla farmacocinetica del farmaco. Attualmente non vi sono informazioni sulla farmacocinetica del citalopram nella insufficienza renale grave (clearance della creatinina 20 ml/min). Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata effettuata una valutazione tra concentrazione plasmatica ed effetto; nemmeno gli effetti collaterali sembrano correlati alle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Il fattore di conversione da nM a ng/ml (riferito alla base) è 0,32 per il citalopram e 0,31 per il demetilcitalopram.

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5.3 Dati Preclinici di Sicurezza

I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram induce una riduzione dell’indice di fertilità e dell’indice di gravidanza, una riduzione nel numero di impianti, spermatozoi anormali a livelli di esposizione ben al di sopra dell’esposizione umana. Il farmaco non ha potere teratogeno e non influisce sulla riproduzione o sulle condizioni perinatali, non ha effetto mutageno né carcinogenetico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, glicerolo, copovidone, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di Validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

CITALOPRAM MOLTENI 20 mg compresse rivestite con film, confezioni da 14 e 28 compresse in blister Al/PVC CITALOPRAM MOLTENI 40 mg compresse rivestite con film, confezioni da 14 compresse in blister Al/PVC

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti – Società di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67, Frazione Granatieri 50018 Scandicci (FI)

8. Numeri delle autorizzazioni all' immissione in commercio

20 mg compresse rivestite con film – 14 compresse AIC n. 035976012 20 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC n. 035976024 40 mg compresse rivestite con film – 14 compresse AIC n. 035976036

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell' autorizzazione

20 mg compresse rivestite con film – 14 compresse: Luglio 2009 20 mg compresse rivestite con film – 28 compresse Luglio 2009 40 mg compresse rivestite con film – 14 compresse Luglio 2009

10. Data di revisione del testo