COFACT

1. Denominazione del medicinale

Cofact 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Cofact si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente il complesso protrombinico umano. Il prodotto contiene nominalmente le seguenti UI dei fattori umani della coagulazione come riportato nella tabella seguente: Cofact 250 UI Dopo la ricostituzione* (UI/ml) Principi attivi Fattore II della coagulazione 140 – 350 14 – 35 Fattore VII della coagulazione 70 – 200 7 – 20 Fattore IX della coagulazione 250 25 Fattore X della coagulazione 140 – 350 14 – 35 Altri principi attivi Proteina C 111 – 390 11 – 39 Proteina S 10 – 80 1 – 8 *Dopo ricostituzione con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili Il contenuto proteico totale per flaconcino da 250 UI è di 130 - 350 mg. L'attività specifica del prodotto è ≥0,6 UI/mg, espressa come attività del fattore IX. Le attività di tutti i fattori della coagulazione, così come delle Proteine C e S (antigene) sono state testate in accordo agli standards OMS o della Farmacopea Europea. Eccipienti con effetto noto Dopo ricostituzione, questo medicinale contiene 125 - 195 mmol di sodio/l, fino a 44.8 mg di sodio per flaconcino da 250 UI. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore bluastro. Il solvente è un liquido limpido, incolore, privo di particelle visibili.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, come la carenza causata da una terapia con antagonisti della vitamina K oppure in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida correzione della carenza stessa - Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza congenita di uno dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quando non sia disponibile un prodotto purificato a base dello specifico fattore della coagulazione.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Di seguito sono fornite solo le linee guida generali per il dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. La dose e la frequenza delle somministrazioni devono essere calcolate sulla base delle condizioni specifiche del singolo paziente. Gli intervalli di dosaggio devono essere adattati alla differente emivita di circolazione dei vari fattori di coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedi paragrafo 5.2). Il fabbisogno del dosaggio individuale può essere definito solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali del fattore della coagulazione specifico, o ai test completi dei livelli del complesso protrombinico (tempo di protrombina, INR), e al monitoraggio continuo delle condizioni cliniche del paziente. In caso di interventi chirurgici maggiori, è essenziale un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso dei test sulla coagulazione (test per lo specifico fattore della coagulazione e/o test completi dei livelli del complesso protrombinico). Sanguinamento e profilassi perioperatoria di emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K: La dose dipenderà dall'INR prima del trattamento, dall'INR desiderato (target) e dal peso corporeo. Nelle seguenti tabelle sono riportate le dosi approssimative richieste per la normalizzazione dell'INR in base a diversi livelli iniziali di INR. Le tabelle di dosaggio rappresentano solo linee guida generali di dosaggio che non possono sostituire la valutazione individuale della dose per ogni singolo paziente e un attento monitoraggio dell'INR e di altri parametri di coagulazione durante la terapia. Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un INR target ≤ 2.1 INR iniziale Peso corporeo 7.5 5.9 4.8 4.2 3.6 3.3 3.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.2 50 kg 40 40 40 30 30 30 20 20 X X X X 60 kg 50 50 40 40 30 30 30 20 X X X X 70 kg 60 50 50 50 40 40 30 30 X X X X 80 kg 60 60 60 50 50 40 40 30 X X X X 90 kg 60 60 60 60 50 50 40 30 X X X X 100 kg 60 60 60 60 60 50 40 40 X X X X Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un target INR ≤ 1,5 INR Iniziale Peso corporeo 7.5 5.9 4.8 4.2 3.6 3.3 3.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.2 50 kg 60 60 60 50 50 50 40 40 30 30 30 30 60 kg 80 70 70 60 60 60 50 50 40 40 40 30 70 kg 90 80 80 70 70 70 60 60 50 40 40 40 80 kg 100 100 90 90 90 80 80 70 60 50 50 40 90 kg 100 100 100 90 90 90 80 80 70 60 50 40 100 kg 100 100 100 100 100 90 90 80 70 70 60 50

Le dosi sono calcolate in base alla concentrazione del fattore IX in Cofact, a causa della sua emivita relativamente breve e della bassa resa dopo l'infusione rispetto agli altri fattori di coagulazione in Cofact. Si assume che una concentrazione plasmatica media del fattore IX del 30% sia sufficiente per ottenere un INR 2.1 e del 60% per ottenere un INR 1.5. Le quantità calcolate sono arrotondate su multipli di 10 ml ed è stato fissato un limite superiore di 60 o 100 ml in totale (vedi tabelle sopra). I valori INR target sono raccomandati dalla Federazione dei Servizi di Trombosi Olandesi e sono dello stesso ordine delle raccomandazioni inglesi e tedesche. La correzione dello squilibrio emostatico indotta dall'antagonista della vitamina K persiste per circa 6-8 ore. Tuttavia, gli effetti della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, sono solitamente raggiunti entro 4-6 ore. Pertanto di solito non è necessario ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano quando è stata somministrata la vitamina K. Poiché queste raccomandazioni si basano su osservazioni empiriche e il recupero e la durata degli effetti possono variare, è indispensabile monitorare l’INR in corso di trattamento. Emorragia e profilassi perioperatoria nella carenza congenita di uno qualsiasi dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, quando non siano disponibili prodotti a base di specifici fattori della coagulazione: Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sull’osservazione empirica che circa 1 UI di fattore VII o fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VII o IX nel plasma, rispettivamente, di 0,01 UI/ml, 1 UI di fattore II o X per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore II o X nel plasma di 0,02 e 0,017 UI/ml, rispettivamente. La dose di uno specifico fattore somministrato è espressa in Unità Internazionali (UI) che sono riferite all'attuale standard OMS definito per ciascun fattore. L'attività nel plasma di uno specifico fattore della coagulazione è espressa o in percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione). Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di un fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml di plasma umano normale. Ad esempio, il calcolo della dose necessaria di fattore X si basa sul dato empirico che 1 Unità internazionale (UI) di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/mL. La dose necessaria si determina usando la seguente formula: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x 60 Dove 60 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Se il recupero individuale è noto, quel valore deve essere utilizzato per il calcolo. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza d’uso di Cofact nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Metodo di somministrazione Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Cofact deve essere somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di somministrare il prodotto ricostituito ad una velocità di circa 2 ml al minuto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (ad es. a causa del trattamento con antagonisti della vitamina K), Cofact deve essere usato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come in caso di emorragia grave o chirurgia d'urgenza. In altri casi, normalmente è sufficiente la riduzione della dose dell'antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K. I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulazione che l’infusione del concentrato del complesso protrombinico può esacerbare. Nella deficienza congenita di uno qualsiasi dei fattori dipendenti dalla vitamina K, deve essere usato un prodotto specifico per il fattore di coagulazione quando disponibile. In caso di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, l'iniezione/infusione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, deve essere posto in atto il trattamento medico standard per lo shock. Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marcatori specifici di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus capsulati quali il virus da immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono avere efficacia limitata contro altri virus non capsulati come il Parvovirus B19. L'infezione da Parvovirus B19 può essere grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, nel caso di anemia emolitica). Deve essere presa in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B) per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente prodotti a base di complesso protrombinico derivante da plasma umano. I pazienti con deficienza congenita o acquisita trattati con complesso protrombinico umano e particolarmente in caso di dosaggi ripetuti, sono a rischio di trombosi o coagulazione intravascolare disseminata. Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno un’emivita più lunga, possono accumularsi a livelli notevolmente superiori a quelli normali. I pazienti cui è stato somministrato il complesso protrombinico umano devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato uno stretto monitoraggio durante la somministrazione del complesso protrombinico umano a pazienti con storia di malattie coronariche, malattie del fegato, a pazienti in condizioni perio post-operatorie, ai neonati, o a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle suddette situazioni, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento, rispetto al rischio di tali complicanze. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Cofact in caso di emorragia perinatale dovuta a deficienza di vitamina K nel neonato. Eccipient

Cofact contiene fino a 448 mg di sodio per 100 ml, equivalenti a fino il 22% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS, di 2 g di sodio nell’adulto. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta iposodica. Popolazione pediatrica Vi sono dati insufficienti per raccomandare la somministrazione di Cofact nei bambini e negli adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I prodotti del complesso protrombinico umano neutralizzano l'effetto del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono note interazioni con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano nell'uso in gravidanza e durante l'allattamento. Gli studi sugli animali non sono adeguati a valutare la sicurezza rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo post natale. Pertanto, il complesso protrombinico umano deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato. Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sul rischio di infezione da Parvovirus B19 nelle donne in gravidanza.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Elenco tabulare delle reazioni avverse a Cofact Le reazioni avverse presentate sono state riportate durante gli studi clinici e durante l'uso postcommercializzazione di Cofact. La tabella riportata di seguito fa riferimento alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito). La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Reazione avversa Frequenza Disturbi del Sistema immunitario Reazione anafilattica, ipersensibilità Non nota Patologie del Sistema nervoso Accidente cerebrovascolare, vertigini Non nota Patologie cardiache Infarto miocardico acuto Non nota Patologie vascolari Eventi tromboembolici (embolia, trombosi venosa profonda) vedere paragrafo 4,4. Comune Ipotensione Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare, insufficienza respiratoria Non not

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Reazione avversa Frequenza Patologie gastrintestinali Nausea, vomito Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi, prurito, orticaria Non nota Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Arrossamento del sito di infusione, irritazione al sito di infusione, gonfiore al sito di infusione Malessere Non nota Esami diagnostici Funzionalità epatica anormale Non nota La terapia sostitutiva può portare alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In tal caso questa condizione si manifesta come una scarsa risposta clinica ad esempio, proseguimento del sanguinamento. Per informazioni sulla sicurezza nei confronti degli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

L'impiego di dosi elevate di prodotti a base di complesso protrombinico umano è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicazioni tromboemboliche o coagulazione intravascolare disseminata è aumentato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori di coagulazione del sangue IX, II, VII e X in associazione, codice ATC: B02BD01 I fattori della coagulazione II, VII, IX e X, sintetizzati nel fegato con l'aiuto della vitamina K, sono comunemente chiamati Complesso Protrombinico. Oltre ai fattori della coagulazione Cofact contiene gli inibitori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K Proteina C e Proteina S. Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva, fattore VIIa, mediante il quale si attiva la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso fattore tessutale fattore VIIa attiva i fattori della coagulazione X e IX, con conseguente formazione dei fattori IXa e Xa. Con la successiva attivazione della cascata della coagulazione, la protrombina (fattore II) viene attivata e trasformata in trombina. Per azione della trombina il fibrinogeno è convertito in fibrina, con conseguente formazione del coagulo. La normale formazione di trombina è di vitale importanza anche per la funzione piastrinica in quanto parte dell'emostasi primaria. Una grave carenza del solo fattore VII determina una ridotta formazione di trombina e una tendenza al sanguinamento dovuta alla ridotta formazione di fibrina e ridotta emostasi primaria. Il deficit isolato di fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia B). I deficit isolati di fattore II o di fattore X sono molto rari, ma in forma grave causano una tendenza emorragica analoga a quella che si osserva nell'emofilia classica.

Gli altri componenti, gli inibitori della coagulazione Proteina C e Proteina S, sono anch'essi sintetizzati nel fegato. L'attività biologica della Proteina C viene potenziata dal cofattore Proteina S. La Proteina C attivata inibisce la coagulazione mediante l'inattivazione dei fattori della coagulazione Va e VIIIa. La Proteina S, quale cofattore della Proteina C, partecipa all'inattivazione della coagulazione. Il deficit di Proteina C è associato a un aumentato rischio di trombosi. Durante il trattamento con antagonisti della vitamina K si verifica una carenza acquisita di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Se il deficit diventa grave, si verifica una severa tendenza emorragica, caratterizzata da sanguinamento retroperitoneale o cerebrale piuttosto che da episodi emorragici a livello muscolare ed articolare. Anche una grave insufficienza epatica porta a una marcata riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e a una tendenza a episodi emorragici clinicamente significativi, spesso complessa a causa del contemporaneo instaurarsi di una coagulazione intravascolare di basso grado, di bassi livelli di piastrine, di carenza di inibitori della coagulazione e di fibrinolisi compromessa. La somministrazione di complesso protrombinico umano comporta un incremento dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K ed è in grado di correggere temporaneamente il difetto della coagulazione in pazienti affetti da carenza di uno o più di questi fattori.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gli intervalli dell'emivita plasmatica dei quattro fattori della coagulazione presenti in Cofact sono descritti in letteratura: Fattore di coagulazione Emivita Fattore II 40 - 60 ore Fattore VII 4 - 6 ore Fattore IX 18 - 25 ore Fattore X 30 - 60 ore

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali per Cofact, a parte uno studio sui ratti su un possibile effetto ipotensivo (che si è rivelato inesistente). Sono stati effettuati studi tossicologici su animali da esperimento con TNBP e Tween 80. Cofact contiene non più di 0,4 µg di TNBP per UI di fattore IX e non più di 4 µg di Tween 80 per UI di fattore IX. Quando Cofact viene usato alle dosi raccomandate, le quantità di TNBP e Tween 80 che un paziente riceve rimangono ben al di sotto dei livelli che si sono dimostrati dannosi negli esperimenti sugli animali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere: trisodiocitrato-diidrato, cloruro di sodio, antitrombina ≤0,6 UI/ml. Solvente: acqua per preparazioni inettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Cofact è compatibile con il materiale in polipropilene. Il fallimento del trattamento può verificarsi come conseguenza dell'adsorbimento del fattore di coagulazione sulla superficie interna di altre apparecchiature di iniezione/infusione.

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6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica in uso per 3 ore a 15-25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il periodo di validità indicato, il prodotto può essere conservato a 25°C o a temperature inferiori per un periodo di massimo 6 mesi prima dell'uso. Se non viene utilizzato durante questo periodo, deve essere gettato via. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero. La data in cui è stato portato a temperatura ambiente deve essere segnata sulla confezione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una confezione contiene: 250 UI di polvere in flaconcino (vetro tipo I), chiuso con tappo in gomma (bromobutile con rivestimento in polimero fluorurato) e sigillo in alluminio con capsula in plastica a strappo 10 ml di solvente in flaconcino (vetro tipo I), chiuso con tappo in gomma (bromobutile con rivestimento in polimero fluorurato) e sigillo in alluminio con capsula in plastica a strappo 1 ago di trasferimento.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dissoluzione La frazione proteica liofilizzata deve essere disciolta nel volume prescritto di acqua per preparazioni iniettabili. Se conservato a 2-8℃ è necessario portare i flaconcini di Cofact e di acqua per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente (15-25℃) prima di sciogliere la preparazione. Procedura con ago di trasferimento 1. Rimuovere il tappo di protezione in plastica sia dal flaconcino contenente l'acqua per preparazioni iniettabili che dal flaconcino contenente il prodotto. 2. Disinfettare i tappi di gomma di entrambe i flaconcini con un pezzo di garza imbevuto di alcol (70%). 3. Rimuovere la copertura protettiva da un'estremità dell'ago di trasferimento e inserire l'ago nel flaconcino contenente l'acqua per preparazioni iniettabili (A). 4. Quindi rimuovere la copertura di protezione dall'altra estremità dell'ago di trasferimento, capovolgere il flaconcino contenente l'ago di trasferimento e inserire immediatamente l'ago ancora libero nel flaconcino contenente il prodotto (B). Il sottovuoto nel flaconcino contenente il prodotto farà sì che l'acqua per preparazioni iniettabili venga risucchiata nel flaconcino. Raccomandazione: mentre l'acqua per preparazioni iniettabili fluisce, tenere il flaconcino contenente il prodotto inclinato e lasciar scorrere l'acqua lungo la parete de

9 flaconcino. Questo aiuta a sciogliere il prodotto più rapidamente. Non appena tutta l'acqua è fluita, rimuovere il flaconcino svuotato e l'ago di trasferimento in un'unica azione. Per accelerare il processo di dissoluzione, è possibile ruotare delicatamente il flaconcino e, se necessario, riscaldarlo a 30℃. Il flaconcino non deve mai essere agitato e la temperatura non deve superare i 37℃. Se il flaconcino viene riscaldato a bagnomaria, occorre fare attenzione che l'acqua non entri in contatto con il cappuccio protettivo e/o con il tappo di gomma. Normalmente, la sostanza liofilizzata deve disciogliersi completamente entro 10 minuti formando una soluzione di colore blu; il colore blu è causato dalla presenza della proteina plasmatica ceruloplasmina. La soluzione deve essere chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o con depositi. Prima della somministrazione, il prodotto ricostituito deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particolati e alterazioni del colore. Il medicinale inutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Prothya Biosolutions Netherlands B.V. Plesmanlaan 125 NL-1066 CX Amsterdam Paesi Bassi

8. Numeri di autorizzazione all'immissione in commercio

049861014 - "250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro di solvente da 10 ml, con ago

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Maggio 2022

10. Data di revisione del testo

10

1. Denominazione del medicinale

Cofact 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Cofact si presenta come polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente il complesso protrombinico umano. Il prodotto contiene nominalmente le seguenti UI dei fattori umani della coagulazione come riportato nella tabella seguente: Cofact 500 UI Dopo la ricostituzione* (UI/ml) Principi attivi Fattore II della coagulazione 280 – 700 14 – 35 Fattore VII della coagulazione 140 – 400 7 – 20 Fattore IX della coagulazione 500 25 Fattore X della coagulazione 280 – 700 14 – 35 Altri principi attivi Proteina C 222 – 780 11 – 39 Proteina S 20 – 160 1 – 8 *Dopo ricostituzione con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili Il contenuto proteico totale per flaconcino da 500 UI è di 260 - 700 mg. L'attività specifica del prodotto è ≥0,6 UI/mg, espressa come attività del fattore IX. Le attività di tutti i fattori della coagulazione, così come delle Proteine C e S (antigene) sono state testate in accordo agli standards OMS o della Farmacopea Europea. Eccipienti con effetto noto Dopo ricostituzione, questo medicinale contiene 125 - 195 mmol di sodio/l, fino a 89,6 mg di sodio per flaconcino da 500 UI. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore bluastro. Il solvente è un liquido limpido, incolore, privo di particelle visibili.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, come la carenza causata da una terapia con antagonisti della vitamina K oppure in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida correzione della carenza stess

11 - Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza congenita di uno dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quando non sia disponibile un prodotto purificato a base dello specifico fattore della coagulazione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Di seguito sono fornite solo le linee guida generali per il dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente. La dose e la frequenza delle somministrazioni devono essere calcolate sulla base delle condizioni specifiche del singolo paziente. Gli intervalli di dosaggio devono essere adattati alla differente emivita di circolazione dei vari fattori di coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedi paragrafo 5.2). Il fabbisogno del dosaggio individuale può essere definito solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali del fattore della coagulazione specifico, o ai test completi dei livelli del complesso protrombinico (tempo di protrombina, INR), e al monitoraggio continuo delle condizioni cliniche del paziente. In caso di interventi chirurgici maggiori, è essenziale un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso dei test sulla coagulazione (test per lo specifico fattore della coagulazione e/o test completi dei livelli del complesso protrombinico). Sanguinamento e profilassi perioperatoria di emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K: La dose dipenderà dall'INR prima del trattamento, dall'INR desiderato (target) e dal peso corporeo. Nelle seguenti tabelle sono riportate le dosi approssimative richieste per la normalizzazione dell'INR in base a diversi livelli iniziali di INR. Le tabelle di dosaggio rappresentano solo linee guida generali di dosaggio che non possono sostituire la valutazione individuale della dose per ogni singolo paziente e un attento monitoraggio dell'INR e di altri parametri di coagulazione durante la terapia. Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un INR target ≤ 2.1 INR iniziale Peso corporeo 7.5 5.9 4.8 4.2 3.6 3.3 3.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.2 50 kg 40 40 40 30 30 30 20 20 X X X X 60 kg 50 50 40 40 30 30 30 20 X X X X 70 kg 60 50 50 50 40 40 30 30 X X X X 80 kg 60 60 60 50 50 40 40 30 X X X X 90 kg 60 60 60 60 50 50 40 30 X X X X 100 kg 60 60 60 60 60 50 40 40

Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un target INR ≤ 1,5 INR Iniziale Peso corporeo 7.5 5.9 4.8 4.2 3.6 3.3 3.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.2 50 kg 60 60 60 50 50 50 40 40 30 30 30 30 60 kg 80 70 70 60 60 60 50 50 40 40 40 30 70 kg 90 80 80 70 70 70 60 60 50 40 40 40 80 kg 100 100 90 90 90 80 80 70 60 50 50 40 90 kg 100 100 100 90 90 90 80 80 70 60 50 40 100 kg 100 100 100 100 100 90 90 80 70 70 60 50 Le dosi sono calcolate in base alla concentrazione del fattore IX in Cofact, a causa della sua emivita relativamente breve e della bassa resa dopo l'infusione rispetto agli altri fattori di coagulazione in Cofact. Si assume che una concentrazione plasmatica media del fattore IX del 30% sia sufficiente per ottenere un INR 2.1 e del 60% per ottenere un INR 1.5. Le quantità calcolate sono arrotondate su multipli di 10 ml ed è stato fissato un limite superiore di 60 o 100 ml in totale (vedi tabelle sopra). I valori INR target sono raccomandati dalla Federazione dei Servizi di Trombosi Olandesi e sono dello stesso ordine delle raccomandazioni inglesi e tedesche. La correzione dello squilibrio emostatico indotta dall'antagonista della vitamina K persiste per circa 6-8 ore. Tuttavia, gli effetti della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, sono solitamente raggiunti entro 4-6 ore. Pertanto di solito non è necessario ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano quando è stata somministrata la vitamina K. Poiché queste raccomandazioni si basano su osservazioni empiriche e il recupero e la durata degli effetti possono variare, è indispensabile monitorare l’INR in corso di trattamento. Emorragia e profilassi perioperatoria nella carenza congenita di uno qualsiasi dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, quando non siano disponibili prodotti a base di specifici fattori della coagulazione: Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sull’osservazione empirica che circa 1 UI di fattore VII o fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VII o IX nel plasma, rispettivamente, di 0,01 UI/ml, 1 UI di fattore II o X per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore II o X nel plasma di 0,02 e 0,017 UI/ml, rispettivamente. La dose di uno specifico fattore somministrato è espressa in Unità Internazionali (UI) che sono riferite all'attuale standard OMS definito per ciascun fattore. L'attività nel plasma di uno specifico fattore della coagulazione è espressa o in percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione). Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di un fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml di plasma umano normale. Ad esempio, il calcolo della dose necessaria di fattore X si basa sul dato empirico che 1 Unità internazionale (UI) di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/mL. La dose necessaria si determina usando la seguente formula: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x 60 Dove 60 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato. Se il recupero individuale è noto, quel valore deve essere utilizzato per il calcolo. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza d’uso di Cofact nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Metodo di somministrazione Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Cofact deve essere somministrato per via endovenosa. Si raccomanda di somministrare il prodotto ricostituito ad una velocità di circa 2 ml al minuto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (ad es. a causa del trattamento con antagonisti della vitamina K), Cofact deve essere usato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come in caso di emorragia grave o chirurgia d'urgenza. In altri casi, normalmente è sufficiente la riduzione della dose dell'antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K. I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulazione che l’infusione del concentrato del complesso protrombinico può esacerbare. Nella deficienza congenita di uno qualsiasi dei fattori dipendenti dalla vitamina K, deve essere usato un prodotto specifico per il fattore di coagulazione quando disponibile. In caso di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, l'iniezione/infusione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, deve essere posto in atto il trattamento medico standard per lo shock. Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marcatori specifici di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni. Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus capsulati quali il virus da immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono avere efficacia limitata contro altri virus non capsulati come il Parvovirus B19. L'infezione da Parvovirus B19 può essere grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, nel caso di anemia emolitica). Deve essere presa in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B) per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente prodotti a base di complesso protrombinico derivante da plasma umano. I pazienti con deficienza congenita o acquisita trattati con complesso protrombinico umano e particolarmente in caso di dosaggi ripetuti, sono a rischio di trombosi o coagulazione intravascolare disseminata. Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno un’emivita più lunga, possono accumularsi a livelli notevolmente superiori a quelli normali. I pazienti cui è stato somministrato il complesso protrombinico umano devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio d

14 complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato uno stretto monitoraggio durante la somministrazione del complesso protrombinico umano a pazienti con storia di malattie coronariche, malattie del fegato, a pazienti in condizioni perio post-operatorie, ai neonati, o a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle suddette situazioni, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento, rispetto al rischio di tali complicanze. Non ci sono dati disponibili sull'uso di Cofact in caso di emorragia perinatale dovuta a deficienza di vitamina K nel neonato. Eccipienti Cofact contiene fino a 448 mg di sodio per 100 ml, equivalenti a fino il 22 % della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS, di 2 g di sodio nell’adulto. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta iposodica. Popolazione pediatrica Vi sono dati insufficienti per raccomandare la somministrazione di Cofact nei bambini e negli adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I prodotti del complesso protrombinico umano neutralizzano l'effetto del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono note interazioni con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano nell'uso in gravidanza e durante l'allattamento. Gli studi sugli animali non sono adeguati a valutare la sicurezza rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo post natale. Pertanto, il complesso protrombinico umano deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato. Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sul rischio di infezione da Parvovirus B19 nelle donne in gravidanza.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Elenco tabulare delle reazioni avverse a Cofact Le reazioni avverse presentate sono state riportate durante gli studi clinici e durante l'uso postcommercializzazione di Cofact. La tabella riportata di seguito fa riferimento alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito). La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Frequenza delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Reazione avversa Frequenza Disturbi del Sistema immunitario Reazione anafilattica, ipersensibilità Non nota Patologie del Sistema nervoso Accidente cerebrovascolare, vertigini Non nota Patologie cardiache Infarto miocardico acuto Non nota Patologie vascolari Eventi tromboembolici (embolia, trombosi venosa profonda) vedere paragrafo 4,4. Comune Ipotensione Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare, insufficienza respiratoria Non nota Patologie gastrintestinali Nausea, vomito Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi, prurito, orticaria Non nota Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Arrossamento del sito di infusione, irritazione al sito di infusione, gonfiore al sito di infusione Malessere Non nota Esami diagnostici Funzionalità epatica anormale Non nota La terapia sostitutiva può portare alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In tal caso questa condizione si manifesta come una scarsa risposta clinica ad esempio, proseguimento del sanguinamento. Per informazioni sulla sicurezza nei confronti degli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

L'impiego di dosi elevate di prodotti a base di complesso protrombinico umano è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicazioni tromboemboliche o coagulazione intravascolare disseminata è aumentato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori di coagulazione del sangue IX, II, VII e X in associazione, codice ATC: B02BD01 I fattori della coagulazione II, VII, IX e X, sintetizzati nel fegato con l'aiuto della vitamina K, sono comunemente chiamati Complesso Protrombinico. Oltre ai fattori della coagulazione Cofact contiene gli inibitori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K Proteina C e Proteina S.

Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva, fattore VIIa, mediante il quale si attiva la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso fattore tessutale fattore VIIa attiva i fattori della coagulazione X e IX, con conseguente formazione dei fattori IXa e Xa. Con la successiva attivazione della cascata della coagulazione, la protrombina (fattore II) viene attivata e trasformata in trombina. Per azione della trombina il fibrinogeno è convertito in fibrina, con conseguente formazione del coagulo. La normale formazione di trombina è di vitale importanza anche per la funzione piastrinica in quanto parte dell'emostasi primaria. Una grave carenza del solo fattore VII determina una ridotta formazione di trombina e una tendenza al sanguinamento dovuta alla ridotta formazione di fibrina e ridotta emostasi primaria. Il deficit isolato di fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia B). I deficit isolati di fattore II o di fattore X sono molto rari, ma in forma grave causano una tendenza emorragica analoga a quella che si osserva nell'emofilia classica. Gli altri componenti, gli inibitori della coagulazione Proteina C e Proteina S, sono anch'essi sintetizzati nel fegato. L'attività biologica della Proteina C viene potenziata dal cofattore Proteina S. La Proteina C attivata inibisce la coagulazione mediante l'inattivazione dei fattori della coagulazione Va e VIIIa. La Proteina S, quale cofattore della Proteina C, partecipa all'inattivazione della coagulazione. Il deficit di Proteina C è associato a un aumentato rischio di trombosi. Durante il trattamento con antagonisti della vitamina K si verifica una carenza acquisita di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. Se il deficit diventa grave, si verifica una severa tendenza emorragica, caratterizzata da sanguinamento retroperitoneale o cerebrale piuttosto che da episodi emorragici a livello muscolare ed articolare. Anche una grave insufficienza epatica porta a una marcata riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e a una tendenza a episodi emorragici clinicamente significativi, spesso complessa a causa del contemporaneo instaurarsi di una coagulazione intravascolare di basso grado, di bassi livelli di piastrine, di carenza di inibitori della coagulazione e di fibrinolisi compromessa. La somministrazione di complesso protrombinico umano comporta un incremento dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K ed è in grado di correggere temporaneamente il difetto della coagulazione in pazienti affetti da carenza di uno o più di questi fattori.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gli intervalli dell'emivita plasmatica dei quattro fattori della coagulazione presenti in Cofact sono descritti in letteratura: Fattore di coagulazione Emivita Fattore II 40 - 60 ore Fattore VII 4 - 6 ore Fattore IX 18 - 25 ore Fattore X 30 - 60 ore

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali per Cofact, a parte uno studio sui ratti su un possibile effetto ipotensivo (che si è rivelato inesistente). Sono stati effettuati studi tossicologici su animali da esperimento con TNBP e Tween 80. Cofact contiene non più di 0,4 µg di TNBP per UI di fattore IX e non più di 4 µg di Tween 80 per UI di fattore IX. Quando Cofact viene usato alle dosi raccomandate, le quantità di TNBP e Tween 80 che un paziente riceve rimangono ben al di sotto dei livelli che si sono dimostrati dannosi negli esperimenti sugli animali.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere: trisodiocitrato-diidrato, cloruro di sodio, antitrombina ≤0,6 UI/ml. Solvente: acqua per preparazioni inettabili.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Cofact è compatibile con il materiale in polipropilene. Il fallimento del trattamento può verificarsi come conseguenza dell'adsorbimento del fattore di coagulazione sulla superficie interna di altre apparecchiature di iniezione/infusione.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica in uso per 3 ore a 15-25°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il periodo di validità indicato, il prodotto può essere conservato a 25°C o a temperature inferiori per un periodo di massimo 6 mesi prima dell'uso. Se non viene utilizzato durante questo periodo, deve essere gettato via. Dopo la conservazione a temperatura ambiente, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero. La data in cui è stato portato a temperatura ambiente deve essere segnata sulla confezione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una confezione contiene: 500 UI di polvere in flaconcino (vetro tipo I), chiuso con tappo in gomma (bromobutile con rivestimento in polimero fluorurato) e sigillo in alluminio con capsula in plastica a strappo 20 ml di solvente in flaconcino (vetro tipo I), chiuso con tappo in gomma (bromobutile con rivestimento in polimero fluorurato) e sigillo in alluminio con capsula in plastica a strappo 1 dispositivo di trasferimento nextaro v (filtro da 15 µm nominali)

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni generali per l’uso del dispositivo di trasferimento nextaro v - La frazione proteica liofilizzata deve essere dissolta in 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Se conservati a 2 ℃-8 ℃, è necessario portare i flaconcini chiusi di polvere e solvente (acqua per preparazioni iniettabili) a temperatura ambiente (15 ℃-25 ℃) prima di dissolvere la preparazione. Questa temperatura deve essere mantenuta durante la ricostituzione. Se il riscaldamento avviene a bagnomaria, occorre fare attenzione affinch

18 l’acqua non entri in contatto con i tappi in gomma o le capsule a strappo. La temperatura del bagnomaria non deve superare i 37 ℃. - Durante la procedura descritta di seguito, occorre adottare una tecnica asettica. Prima di aprire l’imballaggio del dispositivo di trasferimento, rimuovere le capsule a strappo dei flaconcini di polvere e di solvente, disinfettare la ghiera e i tappi in gomma con soluzione antisettica e lasciare asciugare. Non toccare i tappi in gomma del flaconcino di solvente o del flaconcino di polvere. - Il vuoto nel flaconcino di polvere farà sì che il solvente venga automaticamente risucchiato al suo interno. - Come regola generale, la polvere deve risultare completamente dissolta entro 10 minuti, formando una soluzione di colore blu. La soluzione deve apparire limpida o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o con depositi. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la presenza di particolati e alterazioni del colore. - Il medicinale inutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Procedura con dispositivo di trasferimento nextaro v 1. Rimuovere la capsula a strappo (a) dal flaconcino di solvente e dal flaconcino di polvere. Disinfettare la ghiera (b), incluso il tappo in gomma (c), del flaconcino di solvente e del flaconcino di polvere con soluzione antisettica. 2. Aprire l’imballaggio del dispositivo di trasferimento staccando il coperchio e rimuovendolo completamente. Per mantenere la sterilità, non rimuovere il dispositivo di trasferimento monouso dall’imballaggio e non toccare la punta (d) del dispositivo di trasferimento. 3. Appoggiare il flaconcino di solvente su una superficie piana e pulita, tenendolo saldamente con una mano. Senza rimuovere l’imballaggio esterno del dispositivo di trasferimento, posizionare la parte blu del connettore del dispositivo di trasferimento sul flaconcino di solvente (e) e premere con decisione dritto verso il basso fino a farlo scattare in posizione. Non ruotare l’imballaggio esterno durante il collegamento. 4. Tenendo il flaconcino di solvente, rimuovere l’imballaggio esterno dal dispositivo di trasferimento. Non ruotare l’imballaggio esterno e assicurarsi che il dispositivo di trasferimento rimanga saldamente collegato al flaconcino di solvente.

19 5. Appoggiare il flaconcino di polvere (f) su una superficie piana e tenerlo saldamente. Prendere il flaconcino di solvente con il dispositivo di trasferimento collegato e capovolgerlo. Posizionare la parte bianca del connettore del dispositivo di trasferimento sul flaconcino di polvere e premere con decisione verso il basso fino a farlo scattare in posizione. Non ruotare durante il collegamento. Nota: il dispositivo di trasferimento deve essere collegato prima al flaconcino di solvente e poi al flaconcino di polvere. In caso contrario, si verificherà una perdita del vuoto e il trasferimento del solvente non avverrà. 6. Il solvente fluirà automaticamente nel flaconcino di polvere. Attendere finché il solvente non sarà completamente trasferito. Continuare a tenere l’intera unità costituita dal flaconcino di solvente, dal dispositivo di trasferimento e dal flaconcino di polvere e assicurarsi che rimanga su una superficie piana durante tutto il processo di trasferimento. Una volta trasferito il solvente, con i due flaconcini ancora collegati, roteare delicatamente il flaconcino di polvere finché il prodotto non risulti completamente dissolto. Per evitare la formazione di schiuma, non agitare il flaconcino. 7. Dopo aver completato il trasferimento e la dissoluzione della preparazione, tenere la parte bianca e ruotare la parte blu collegata in senso antiorario per svitare le due parti. Rimuovere la parte blu e smaltirla insieme al flaconcino vuoto. Non toccare l’adattatore Luer lock (g). 8. Tenendo saldamente il flaconcino ricostituito, collegare una siringa (da almeno 20 ml) all’adattatore Luer lock (g) sulla parte bianca del dispositivo di trasferimento. 9. Capovolgere il flaconcino e aspirare la soluzione nella siringa. 10. Una volta trasferita la soluzione, tenere saldamente il cilindro della siringa (con lo stantuffo della siringa rivolto verso il basso) e rimuovere la siringa dalla parte bianca del dispositivo di trasferimento. Smaltire la parte bianca insieme al flaconcino vuoto.

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7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Prothya Biosolutions Netherlands B.V. Plesmanlaan 125 NL-1066 CX Amsterdam Paesi Bassi

8. Numeri di autorizzazione all'immissione in commercio

049861038 - "500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile" 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro di solvente da 20 ml, con dispositivo di trasferimento nextaro v

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Maggio 2022

10. Data di revisione del testo