COMBITIMOR

1. Denominazione del medicinale

Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: Principi attivi: tobramicina 0,75 mg, desametasone sodio fosfato 0,329 mg (p ari a desametasone 0,25 mg). Un flacone da 5 ml contiene: Principi attivi: tobramicina 15 mg, desametasone sodio fosfato 6,58 mg (p ari a desametasone 5 mg). Eccipiente con effetto noto: benzalconio cloruro 1 ml di collirio contiene: Principi attivi: tobramicina 3 mg, desametasone sodio fosfato 1,316 mg (p ari a desametasone 1 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Combitimor collirio è indicato per il trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini dai due anni di età in poi. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno secondo prescrizione medica. Popolazione pediatrica Combitimor collirio può essere utilizzato nei bambini da due anni di età in poi alle stesse dosi previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso oftalmico. Per evitare di contaminare la soluzione, è necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone o del contenitore monodose. Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale e l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici. Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Cheratite da Herpes Simplex  Vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva  Micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate  Infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio)  ipertensione endoculare  Oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi  Orzaiolo 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego  In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso.  Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica.

 In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Combitimor collirio è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica.  Si deve usare cautela nel prescrivere Combitimor collirio a pazienticon disturbi neuromuscolari noti o sospetticome miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenzialeeffetto sulla funzione neuromuscolare.  L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da steroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da corticosteroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici. Il rischio di innalzamento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o della formazione di cataratta, è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici).  Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente.  I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione  In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta.  L’uso prolungato di antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata.  È noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione.  I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. È noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5).  Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare.  Combitimor collirio soluzione in flacone multidose contiene benzalconio cloruro, che può causare irritazione agli occhi e di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide.  Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di Combitimor collirio e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Combitimor collirio, soluzione non va iniettato. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali. Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4). Gli inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat) possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale. I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati. Il desametasone non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità in un modello sperimentale nel ratto (chorionic gonadotropin primed rat model).

Gravidanza I dati relativi all’uso topico oftalmico di tobramicina e desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa in donne gravide. Non è atteso che la tobramicina possa causare ototossicità a seguito di esposizione nell’utero. L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza è stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedi paragrafo 5.3). Combitimor collirio deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia il rischio per i lattanti non può essere escluso. Combitimor collirio non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso macchinari Combitimor collirio non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli e usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le seguenti reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con tobramicina/desametasone collirio e unguento oftalmico e sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell’occhio Non comune: aumento della pressione intraoculare, dolore oculare, prurito oculare, fastidio oculare, irritazione dell’occhio. Raro: cheratite, allergia oculare, occhio secco, iperemia oculare. Patologie gastrointestinali Raro: disgeusia La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza post-marketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario reazioni anafilattiche, ipersensibilità Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio edema palpebrale, eritema delle palpebre, midriasi, aumento della lacrimazione, visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali nausea, fastidio addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme, rash, tumefazione del viso, prurito Descrizione degli eventi avversi evidenziati L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4). A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4). In seguito all’uso di combinazioni contenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospetteche si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteil sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio A causa delle caratteristiche di questo medicinale, non sono attesi effetti tossici in seguito ad un sovradosaggio oftalmico o in caso di ingestione accidentale di un intero flacone di collirio.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antinfiammatori ed antinfettivi in associazione; corticosteroidi ed antinfettivi in associazione; desametasone e antiinfettivi. Codice ATC: S01CA01 Meccanismo d'azione Combitimor 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, contiene tobramicina, un antibiotico, e desametasone, un corticosteroide. I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale è il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide. Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poiché i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione è considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico. La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine. Meccanismo di resistenza La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi. Breakpoints I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perché localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints:  Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l  Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l  Acinetobacter spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l  Staphylococcus spp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l  Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l Efficacia clinica verso patogeni specifici Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in Combitimor collirio. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell'occhio esterno come le congiuntiviti. La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessita, ricorrere a

consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l'utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione. SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI Microorganismi Gram-positivi Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus thuringiensis Corynebacterium macginleyi Corynebacterium pseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcus aureus (suscettibile alla meticillina – MSSA) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus (suscettibile alla meticillina - MSSH) Steptococci, altre specie coagulasi-negative Microorganismi Gram-negativi Acinetobacter baumanii Acinetobacter calcoaceticus Acinetobacter junii Acinetobacter ursingii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Escherichia coli Haemophilus aegyptius Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Kocuria rhizophila Morganella morganii Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Moraxella oslonensis Neisseria perflava Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens Serratia marcescens ORGANISMI RESISTENTI Microorganismi Gram-positivi Enterococcus faecalis Propionibacterium acnes Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina – MRSA) Staphylococcus haemolyticus (resistente alla meticillina – MRSH) Streptococcus mitis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus sanguis Microorganismi Gram-negativi Chryseobacterium indologenes Haemophilus influenzae Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tobramicina/desametasone collirio nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio clinico di un altro prodotto costituito da collirio, sospensione a base di tobramicina 3 mg/ml e desametasone 1 mg/ml nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, sospensione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per tobramicina/desametasone. Studi pubblicati in vivo e in vitro hanno dimostrato che la tobramicina presenta un prolungato effetto post-antibiotico, con soppressione efficace della crescita batterica anche in presenza di basse concentrazioni sieriche di farmaco. Studi condotti con somministrazione sistemica di tobramicina, hanno riportato concentrazioni massime più elevate con una singola somministrazione al giorno piuttosto che con un regime di somministrazioni giornaliere ripetute. Tuttavia, le evidenze attuali suggeriscono che la singola somministrazione giornaliera è altrettanto efficace che le somministrazioni multiple giornaliere. La tobramicina presenta una attività battericida concentrazione-dipendente e una maggiore efficacia con l’aumento dei livelli di antibiotico al di sopra della MIC (Minima Concentrazione Inibitoria) o della MBC (Minima Concentrazione Battericida). Pazienti anziani Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 μg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, tobramicina/desametasone collirio sospensione 0,3/0,1% rilascia 542±425 μg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 μg/ml). Il picco di concentrazione del desametasone nell'umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di tobramicina/desametasone collirio sospensione, 0,3/0,1% con un valore medio di 32 ng/ml. L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di tobramicina/desametasone collirio sospensione è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione. Dopo somministrazione di tobramicina/desametasone collirio sospensione, 0,3/.0,1% sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml. La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 70-80%, nei soggetti normali e nei pazienti. Distribuzione Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione è di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, il legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%. Biotrasformazione La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6β-idrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone. Eliminazione La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ±0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3-4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo. Linearità/non linearità della farmacocinetica L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con tobramicina/desametasone collirio sospensione 0,3+0,1%, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose. Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di tobramicina/desametasone collirio non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti. Effetto dell’età sulla farmacocinetica Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone.

5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute, studi di genotossicità o studi di cancerogenesi, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina o al desametasone. Gli effetti negli studi preclinici di riproduzione e sviluppo con tobramicina e desametasone sono stati osservati solo con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza di tali risultati nell’uso clinico per terapie di breve termine a basse dosi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Contenitori monodose: Ty loxap ol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di p H), acqua p er p rep arazioni iniettabili. Flacone da 5 ml: Ty loxap ol, benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di p H), acqua p er p rep arazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 6.3. Periodo di validità Contenitori monodose: A confezionamento integro: 3 anni. Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio. Flacone multidose: A confezionamento integro: 3 anni. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Fidia Farmaceutici S.p.A., Via Ponte della Fabbrica 3/A, 35031 Abano Terme (PD)

8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Determinazione AIFA del 19/10/2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 11. DENOMINAZIONEDEL MEDICINALE Combitimor 3 mg/ml +1 mg/ml gocce auricolari, soluzione 12. COMPOSIZIONEQUALITATIVA EQUANTITATIVA Un contenitore monodos e contiene: Principi attivi : tobra micina 0,75 mg, des a meta s one s odio fos fa to 0,329 mg (pa ri a des a meta s one 0,25 mg). Un fla cone da 5 ml contiene: Principi attivi : tobra micina 15 mg, des a meta s one s odio fos fa to 6,58 mg (pa ri a des a meta s one 5 mg). 1 ml di gocce a uricola ri, s oluzione co ntiene: Principi attivi : tobra micina 3 mg, des a meta s one s odio fos fa to 1,316 mg (pa ri a des a meta s one 1 mg). Un fla cone da 5 ml contiene: Eccipiente con effetti noti : benza lconio cloruro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere pa ra gra fo 6.1. 13. FORMA FARMACEUTICA Gocce auricolari, soluzione. 14. INFORMAZIONI CLINICHE 14.1. Indicazioni terapeutiche Combitimor 3 mg/ml +1 mg/mlgocce auricolari, soluzioneè indicato nel trattamento delle infiammazioni del condotto uditivo esterno quando siritenga necessario l’impiegodi uncorticosteroide,in presenza di infezionecausata da batterisensibili alla tobramicina o quando esista il rischio di un’infezione. 14.2. Posologiae modo di somministrazione Posologia Instillare nel condotto uditivo esterno quattro gocce tre volte al giorno o secondo prescrizione medica. Durata massima del trattamento: 7 giorni (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Modo di somministrazione Uso auricolare. 14.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principiattivi o ad unoqualsiasi deglieccipientielencatialparagrafo 6.1. Combitimor 3 mg/ml +1 mg/ml gocceauricolari, soluzione non deveessere usato:  nei bambinialdi sotto dei2 annidi età;  nei pazientiaffettida tubercolosicutanea, Herpes simplex, malattia viraleconlocalizzazionecutanea, micosidell’orecchio;  in caso diperforazionenota o sospetta della membrana timpanica;  durante l’allattamento. 14.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ognuno degli effetti indesiderati descrittiper icorticosteroidi sistemici,tra cuil’iposurrenalismo, può verificarsianche con i corticosteroidi topici. Usare le precauzioni legate all'uso di steroidi, evitare l’uso prolungato del prodotto. I pazientidovrebbero essereinformati della possibile ototossicità associata all’utilizzo della tobramicina e di informare il medico alla comparsa di sintomi quali capogiri, vertigini, tinnito e diminuzione dell’udito a seguito dell’istillazione di Combitimor. Per diminuire eventualirischi ototossici associatiall’uso digocceotologichecontenenti tobramicina, Combitimor nondeveessereusato per più di 7 giorni. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altriaminoglicosidi, pertanto deve esserepresa in considerazione la possibili tà che i pazienti sensibilizzatialla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili ancheadaltriaminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. In pazientitrattaticonterapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Combitimor è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. Nel casoin cui la somministrazionetopica ditobramicina siaccompagnia trattamento sistemico con antibiotici aminoglicosidici, deve essere attentamente controllata la concentrazione sierica totale. Si deve usarecautela nelprescrivereCombitimora pazienti con disturbineuromuscolari notio sospetticome miastenia grave o morbo di Parkinson.Gliaminoglicosidi possono aggravarela debolezza muscolarea causa del loropotenzialeeffettosulla funzione neuromuscolare.

Come per tutti gli antibiotici, l’uso prolungato può favorire la crescita di germi resistenti inclusi i funghi; qualora non s i osservi un miglioramento clinico in un ragionevole periodo di tempo, è opportuno sospendere l’uso del prodotto e consultare il medico. Disturbi visivi Con l’uso dicorticosteroidi sistemici etopicipossono essereriferiti disturbi visivi. Se un paziente si pres enta con sintomi come visione offuscata o altridisturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazionedellepossibilicause chepossono includere cataratta, glaucoma o malattierarecome la corioretinopatia sierosa centrale(CSCR), che sono statesegnalatedopol’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Un più attentocontrollo medicoè richiesto nei pazientiin età avanzata, nei pazienti già in trattamento con antibiotici ami noglicosidici o con alterata funzionalità renale e soggetti in trattamento concomitante con diuretici a struttura ciclica. In caso di irritazione o sensibilizzazione correlate con l’impiego del prodotto, sospendere il trattamento. Il prodotto non deve essere applicato su ferite e ustioni. Il canale uditivo deve essere pulito prima dell’applicazione delle gocce. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Il prodotto non deve essere iniettato. La sindromediCushing e/o la soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone cutaneo possono verificarsidopo terapia intensiva o continuata per lungo periodo in pazienti predisposti, compresi i bambini ed i pazienti t rattati con inibitori del CYP3A4 (compreso ritonavir). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere progressivamente sospeso. Combitimor 3 mg/ml +1 mg/ml gocce auricolari, soluzione, flacone multidose contiene benzalconio cloruro Combitimor gocce auricolari in flacone multidose contiene benzalconio cloruro. Benzalconio cloruro può irritare la pelle Popolazione Pediatrica Ognuno degli effetti indesiderati descrittiper icorticosteroidi sistemici,tra cuil’iposurrenalismo, può verificarsianche con i corticosteroidi topici, soprattutto in pazienti pediatrici. I pazientipediatrici possonodimostrarsipiùsensibilidegliadulti aglieffettideicorticosteroidi esogeni e in particolare alla depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta dai cortisonici topici. In bambinitrattaticoncorticosteroidi topicisono statidescritti depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, sindrome di Cushing, ritardo della crescita staturale e ponderale ed ipertensione endocranica. Nei bambini, lemanifestazionidi iposurrenalismosecondarioincludono bassi livelli dicortisolemia e mancata risposta alla stimolazione con ACTH. Le manifestazioni di ipertensione endocranica includono tensione delle fontanelle, cefalea e parsilledema bilaterale. 14.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Gli inibitoridel CYP3A4 (compresoritonavir) possono diminuirela clearancedel desametasone,determinando un aumento degli effetti e soppressionesurrenalica/sindrome diCushing.La combinazione dovrebbe essereevitata a menocheil beneficio nonsuperi l’aumento dei rischi dieffetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questocasoi pazienti dovrebbero essere monitorati per gli e ffetti sistemici dei corticosteroidi. 14.6. Fertilità, gravidanzae allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto sulla fertilità umana della somministrazione topica auricolare di Combitimor. Gravidanza I dati relativiall’uso topicoauricolaredi tobramicina o desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in nume ro limitato. Combitimor deveessere utilizzatoin gravidanza soloqualora il medico ritenga che il beneficio atteso per la madre giustific hi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasoneper usotopicoauricolaresiano escretinel lattematerno. I corticosteroidie la tobramicina sono escretinellatte materno doposomministrazionesistemica.Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’uso di Co mbitimor è controindicato durante l’allattamento. 14.7. Effetti sullacapacitàdi guidare veicoli e sull’uso macchinari Non sono noti effetti di Combitimor gocce auricolari sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. 14.8. Effetti indesiderati La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati. Classificazione per sistemie organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità Patologie dell'orecchio e del labirinto ototossicità (frequenza non nota*) Patologie dell’occhio visione offuscata (frequenza non nota*, vedere paragrafo 4.4) Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica (frequenza non nota*, vedere paragrafo 4.4) *frequenza non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazionedelle reazioniavversesospetteche si verificano dopo l’autorizzazionedelmedicinaleè importante, inquanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari èrichiesto di segnalare qualsiasireazione avversa sospetta tramiteil sistema nazionaledi segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 14.9. Sovradosaggio Sintomi: l’impiego eccessivo o prolungato di corticosteroidi topici può deprimere la funzione ipofisario -surrenalica, provocando iposurrenalismosecondarioe manifestazioni diipercorticismo tra cui la sindromedi Cushing, inparticolareastenia,adinamia, ipertensione arteriosa, turbe del ritmo cardiaco ipopotassiemia, alcalosi metabolica. 15. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 15.1. Proprietàfarmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: otologici, corticosteroidi e antiinfettivi in associazione, desametasone e anti-infettivi Codice ATC: S02CA06 Combitimor 3 mg/ml +1 mg/ml gocce auricolari, soluzione contiene come principi attivi tobramicina e desametasone. La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoattivo su un ampionumerodi patogeniGram-positivi e Gram-negativi ed in particolare Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, E.colie Staphylococcus, utilizzato ancheper via topica ocularee per via sistemica. Glis tudi clinici eseguiti con tobramicina per via topica auricolare, sia da sola che in associazione con desametasone hanno dimostrato la sua efficacia nel trattamentodelleotiti esterneed un’ottima tollerabilità conassenza di effettiototossici. Ildesametasoneè un potente antinfiammatorio steroideo, di uso clinico ben noto, utilizzato in campo otologico e oftalmologico sia da solo che in associazione con antibiotici. 15.2. Proprietàfarmacocinetiche Tobramicina: tuttigliantibioticiaminoglicosidici sonopotenzialmenteototossiciin seguito a somministrazione parenterale o applicazione topica su feritee ustioni,in quantovengonoassorbiti attraverso lemembranemucosee lesuperfici sierose. L’ototossicità èdovuta alfatto che tendono ad accumularsiprogressivamente nella perilinfa ed endolinfa, da cui vengono eliminati lentamente. L’accumulo si verifica prevalentementequando i livelliplasmatici sonoelevati evieneulteriormenteridotto ildeflusso nella correntesanguigna. Come dimostra l’esperienza clinica, l’uso di Tobramicina 1 mg/ml +Desametasone1 mg/mlgocce auricolari non presenta il rischio di effetti ototossici in quanto somministrato per via topica in terapia a breve durata e a basso dosaggio giornaliero. 15.3. Dati preclinici di sicurezza Desametasone: la tossicità del desametasone èbendocumentata inletteratura. Tuttavia gli effetti tossici legati all’uso di corticosteroidi si manifestano in seguito a somministrazione per via sistemica a dosi elevate o in seguito ad uso prolungato. Tobramicina 3 mg/ml + Desametasone 1 mg/mlgocce auricolari, soluzionenonprovoca effetti secondari dovuti allo steroide in quanto somministrato per via topica, a basso dosaggio e per periodi brevi. 16. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 16.1. Elenco degli eccipienti Contenitori monodose: Tyloxapol, disodio edetato, s odio s olfato a nidro, s odio cloruro, acido s olforico (regolatore di pH), a cqua per preparazioni inietta bili. Flacone da 5 ml: Tyloxapol, benzalconio cloruro, disodio edetato, s odio s olfato a nidro, s odio cloruro, acido s olforico (regola tore di pH), a cqua per prepa ra zioni inietta bili. 16.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 16.3. Periodo di validità Contenitori monodose: A confezionamento integro: 3 anni. Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio. Flacone multidose: A confezionamento integro: 3 anni. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone. 16.4. Precauzioni particolari per laconservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3. 16.5. Naturae contenuto del contenitore. Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 16.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e lamanipolazione. Il medicinalenonutilizzato e irifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

17. TITOLAREDELL'AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO Fidia Farmaceutici S.p.A., Via Ponte della Fabbrica 3/A, 35031 Abano Terme (PD) 18. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO 19. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL'AUTORIZZAZIONE Determinazione AIFAdel 19/10/2012 20. DATA DI REVISIONEDEL TEST