COMTESS

1. Denominazione del medicinale

Comtess 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di entacapone.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,53 mg di lecitina di soia e 7,9 mg di sodio come

costituente degli eccipienti.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore bruno-arancio con la scritta “COMT” incisa

su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o

levodopa/carbidopa, è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con malattia di Parkinson che

presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” e che non possono essere stabilizzati con le

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Entacapone deve essere usato solo in associazione alle preparazioni a base di levodopa/benserazide o

levodopa/carbidopa. Le informazioni per l’utilizzo di queste preparazioni a base di levodopa sono

valide anche per l’uso in associazione ad entacapone.

Una compressa da 200 mg viene assunta con ciascuna dose di levodopa/inibitori della dopa

decarbossilasi. La dose massima raccomandata è 200 mg dieci volte al giorno, cioè 2.000 mg di

Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Quindi, per ridurre le reazioni avverse dopaminergiche

legate alla levodopa, ad esempio discinesia, nausea, vomito e allucinazioni, è spesso necessario

aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con

entacapone. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta del 10–30% circa, prolungando

l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in

considerazione le condizioni cliniche del paziente.

Se si interrompe il trattamento con entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie

antiparkinson, in particolare della levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi

Entacapone aumenta leggermente (5–10%) la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle

preparazioni standard di levodopa/benserazide rispetto alle preparazioni standard di

levodopa/carbidopa. Quindi, i pazienti che stanno assumendo preparazioni standard a base di

levodopa/benserazide possono richiedere una riduzione maggiore del dosaggio di levodopa quando

viene iniziato il trattamento con entacapone.

L’insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone e non è necessario alcun

aggiustamento posologico. Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di

prolungare l’intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 5.2).

Vedere paragrafo 4.3.

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di entacapone per gli anziani.

La sicurezza e l’efficacia di Comtess nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Entacapone viene somministrato per via orale e contemporaneamente ad ogni somministrazione di

levodopa/carbidopa o levodopa/benserazide.

Entacapone può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2)

- Ipersensibilità al principio attivo o alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti

elencati al paragrafo 6.1.

- Insufficienza epatica.

- Uso concomitante di entacapone e degli inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi

(MAO-A e MAO-B, ad es. fenelzina, tranilcipromina).

- Uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-

B in associazione ad entacapone (vedere paragrafo 4.5).

- Storia precedente di sindrome neurolettica maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

In pazienti con malattia di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria

a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS).

La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità,

mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia,

disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed

elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi

possono risultare manifesti.

Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati

riportati casi nè di NMS nè di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone.

Dall'immissione in commercio sono stati riportati isolati casi di NMS, che si sono verificati

soprattutto dopo improvvisa riduzione o interruzione del trattamento con entacapone e con altri

medicinali dopaminergici concomitanti. Quando necessario, l’interruzione del trattamento con

entacapone e con altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e, qualora si

verificassero segni e/o sintomi nonostante la graduale interruzione del trattamento con entacapone,

potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa.

La terapia con entacapone deve essere somministrata con cautela nei pazienti con cardiopatia

A causa del suo meccanismo d’azione, entacapone può interferire con il metabolismo dei medicinali

contenenti un gruppo catecolico e potenziarne l’azione. Pertanto entacapone va somministrato con

cautela ai pazienti in trattamento con i medicinali metabolizzati dalle catecol-O-metil transferasi

(COMT), quali ad esempio rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina,

dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina (vedere anche paragrafo 4.5).

Entacapone viene sempre somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa. Quindi le

precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa vanno tenute in considerazione anche per il

trattamento con entacapone. Entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle

preparazioni standard di levodopa/benserazide maggiormente (5-10%) rispetto alle preparazioni

standard di levodopa/carbidopa. Di conseguenza, le reazioni avverse dopaminergiche possono essere

più frequenti quando entacapone è aggiunto al trattamento con levodopa/benserazide (vedere anche

paragrafo 4.8). Per ridurre le reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa, è spesso

necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di

trattamento con entacapone, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente (vedere

paragrafi 4.2 e 4.8).

Entacapone può peggiorare l’ipotensione ortostatica indotta dalla levodopa. Entacapone deve essere

somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare

Negli studi clinici, le reazioni avverse dopaminergiche, es. discinesia, sono risultate più frequenti nei

pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o

amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere

necessario aggiustare le dosi degli altri medicinali antiparkinson quando si inizia il trattamento con

Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di

sonno improvviso in pazienti con malattia di Parkinson e quindi si deve usare cautela durante la guida

o l’uso di macchinari (vedere anche paragrafo 4.7).

Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso

corporeo per evitare una potenziale perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che

appare durante l’uso di entacapone, può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o

prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere

con indagini e una terapia medica appropriate.

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli

impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con

dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, come Comtess in associazione a levodopa,

possono verificarsi sintomi comportamentali da disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti

gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi,

alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si

raccomanda di rivedere il trattamento.

Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di

tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo

medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.

Comtess contiene lecitina di soia. Pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia, non devono

usare questo medicinale.

Questo medicinale contiene 7,9 mg di sodio per compressa. La dose massima giornaliera

raccomandata (10 compresse) contiene 79 mg di sodio, equivalenti al 4% dell'assunzione massima

giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e carbidopa con lo shema di trattamento

consigliato. Le interazioni farmacocinetiche con benserazide non sono state studiate.

Negli studi a dosi singole in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e

imipramina, né tra entacapone e moclobemide. Analogamente, negli studi a dosi ripetute in pazienti

affetti da malattia di Parkinson, non si sono osservate interazioni tra entacapone e selegilina. Tuttavia,

è ancora limitata l’esperienza clinica dell’uso di entacapone con parecchi altri medicinali, tra cui gli

inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come

desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es.

composti contenenti un gruppo catecolico: rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina,

dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina). Si deve usare cautela quando questi

medicinali vengono usati in associazione ad entacapone (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Entacapone può essere usato con selegilina (inibitore selettivo MAO-B), ma la dose giornaliera di

selegilina non deve superare i 10 mg.

Entacapone può formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Entacapone e le preparazioni a

base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).

Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri

medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Non sono stati condotti studi clinici di interazione con

diazepam e medicinali antiinfiammatori non steroidei. Considerando gli studi in vitro, non si

prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche.

A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2),

entacapone può potenzialmente interferire con i medicinali il cui metabolismo dipende da questo

isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione condotto nei

volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore

dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono

aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si

raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non si sono osservati evidenti effetti teratogeni né effetti fetotossici primari negli studi condotti in

animali in cui i livelli di esposizione ad entacapone erano marcatamente superiori ai livelli terapeutici.

Poichè non vi è alcuna esperienza nelle donne gravide, entacapone non deve essere usato durante la

Dagli studi negli animali è risultato che l’entacapone viene escreto nel latte. Non è nota la sicurezza di

entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con entacapone.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Comtess in associazione con levodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare

macchinari. Entacapone può, somministrato in associazione alla levodopa, causare capogiri e

ortostatismo sintomatico. Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di

Pazienti in trattamento con entacapone in associazione con levodopa che presentino episodi di

sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o

dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe e sporre loro stessi o gli altri

a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti

(vedere anche paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti causate da entacapone sono legate all’aumento dell’attività

dopaminergica e si verificano più comunemente all’inizio del trattamento. La riduzione del dosaggio

della levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni. Altre reazioni avverse rilevanti

sono rappresentate dasintomi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza

e diarrea. Le urine possono assumere una colorazione marrone-rossiccia a causa dell’entacapone, ma

questo rappresenta un fenomeno innocuo.

Le reazioni avverse causate da entacapone sono in genere di intensità da lieve a moderata. Negli studi

clinici le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con

entacapone sono stati segnalati principalmente i sintomi gastrointestinali (es. diarrea, 2,5%) e

l’aumento delle reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa (es. discinesia, 1,7%).

Discinesia (27%), nausea (11%), diarrea (8%), dolori addominali (7%) e secchezza delle fauci (4,2%)

sono risultati significativamente più frequenti con entacapone che con placebo in un pool di dati

ottenuti da studi clinici che hanno coinvolto 406 pazienti trattati con il farmaco attivo e 296 pazienti

trattati con placebo.

Alcune delle reazioni avverse, quali discinesia, nausea e dolori addominali, possono essere più

frequenti con dosi più alte di entacapone (da 1.400 a 2.000 mg al giorno) che con dosi minori.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate sotto nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici

sia dalle segnalazioni successive all'immissione in commercio di entacapone.

Tabella 1 Reazioni avverse*

Comune: Insonnia, allucinazioni, confusione, paroniria

Molto raro: Agitazione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Discinesia

Comune: Peggioramento del parkinsonismo, capogiri, distonia,

Comune: Eventi ischemici cardiaci diversi dall’infarto miocardico (per

es. angina pectoris)

Non comune: Infarto miocardico

Molto comune: Nausea

Comune: Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza,

Molto raro: Anoressia

Non nota: Colite

Raro: Valori anomali dei test di funzionalità epatica

Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Rash eritematoso o maculopapuloso

Molto raro: Orticaria

Non nota: Alterazione del colore di pelle, capelli, barba e unghie

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Alterazione del colore delle urine

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Spossatezza, aumento della sudorazione, cadute

Molto raro: Diminuzione di peso

* Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la

seguente scala convenzionale: Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune

(1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza

non può essere definita sulla base dei dati disponibili, poiché non si può ottenere nessuna

valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).

** Le percentuali di incidenza dell’infarto miocardico e di altri eventi ischemici cardiaci (0,43% e

1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che hanno coinvolto

2.082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In casi isolati entacapone in associazione con levodopa è stato associato a eccessiva sonnolenza

giornaliera e ad episodi di attacchi di sonno improvviso.

Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti

dopaminergici, come Comtess in associazione a levodopa, possono verificarsi gioco d’azzardo

patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione

incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati isolati casi di NMS, che si sono verificati dopo improvvisa riduzione o

interruzione del trattamento con entacapone e con altri trattamenti dopaminergici.

Sono stati segnalati isolati casi di rabdomiolisi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

I dati di post-marketing includono casi isolati di sovradosaggio in cui la dose giornaliera massima di

entacapone è stata segnalata pari a 16.000 mg. I sintomi e i segni acuti in questi casi di sovradosaggio

includevano confusione, diminuzione dell’attività, sonnolenza, ipotonia, alterazione del colore della

pelle e orticaria. In caso di sovradosaggio acuto il trattamento è sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze dopaminergiche, codice ATC: N04BX02

Entacapone appartiene ad una nuova classe terapeutica, gli inibitori delle catecol-O-metil transferasi

(COMT). E’ un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica,

studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. Entacapone

riduce la metabolizzazione di levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), per inibizione dell’enzima COMT.

Questo determina un aumento della AUC della levodopa. La quantità di levodopa disponibile nel

cervello risulta aumentata. Entacapone prolunga così la risposta clinica alla levodopa.

Entacapone inibisce l’enzima COMT principalmente nei tessuti periferici. L’inibizione delle COMT

nei globuli rossi è strettamente correlata alle concentrazioni plasmatiche di entacapone, il che indica

chiaramente la reversibilità dell’inibizione delle COMT.

In due studi di fase III in doppio cieco, condotti in un totale di 376 pazienti affetti da malattia di

Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, entacapone o placebo sono stati

somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi. I

risultati sono elencati nella tabella 2. Nello studio I, il periodo giornaliero “on” (in ore) è stato

calcolato dai diari quotidiani e nello studio II è stata calcolata la proporzione del periodo giornaliero

Tabella 2: Periodo giornaliero “on” (Media + D.S.)

Studio I: periodo giornaliero “on” (h)

Entacapone (n=85) Placebo (n=86) Differenza

Basale 9,32,2 9,22,5

Settimana 8–24 10,72,2 9,42,6 1 h 20 min

CI95% 45 min, 1 h 56 min

Studio II: proporzione del periodo giornaliero “on” (%)

Entacapone (n=103) Placebo (n=102) Differenza

Basale 60,015,2 60,814,0

Settimana 8–24 66,814,5 62,816,80 4,5% (0 h 35 min)

CI95% 0,93%; 7,97%

Si sono osservate corrispondenti diminuzioni del periodo “off”.

Nello studio I, la percentuale di cambiamento rispetto al basale del periodo “off” è risultata pari a –

24% nel gruppo trattato con entacapone, e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. I corrispondenti

dati nello studio II sono risultati pari a –18% e –5%.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali del principio attivo

L’assorbimento di entacapone è caratterizzato da un’elevata variabilità intra e interindividuale.

La concentrazione plasmatica al picco (Cmax) viene in genere raggiunta circa un’ora dopo l’ingestione

di una compressa di entacapone da 200 mg. La sostanza è soggetta ad un consistente metabolismo di

primo passaggio. La biodisponibilità di entacapone è circa del 35% dopo la somministrazione di una

dose orale. Il cibo non modifica in maniera significativa l’assorbimento di entacapone.

Dopo l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale, entacapone viene distribuito rapidamente

nei tessuti periferici, con un volume di distribuzione di 20 litri allo stato stazionario (steady state,

Vdss). Circa il 92% della dose viene eliminato durante la fase , con una breve emivita di

eliminazione pari a 30 minuti. La clearance totale di entacapone è di circa 800 ml/min.

Entacapone si lega fortemente alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Nel plasma

umano, la frazione non legata è pari a circa il 2,0% nell’intervallo di concentrazioni terapeutiche. Alle

concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altre sostanze fortemente legate (quali warfarina,

acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuna di

queste sostanze alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.

Una piccola quantità di entacapone, l’isomero (E), viene convertito nell’isomero (Z). L’isomero (E)

rappresenta il 95% dell’AUC di entacapone. Il rimanente 5% è dato dall’isomero (Z) e da tracce di

I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone

inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività

inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e

CYP2C19) (vedere paragrafo 4.5).

L’eliminazione di entacapone segue principalmente vie metaboliche non renali. Si ritiene che l’80–

90% della dose sia escreta nelle feci, sebbene ciò non sia stato confermato nell’uomo. Circa il 10–

20% è escreto nelle urine. Nelle urine sono presenti solo tracce di entacapone immodificato. La quota

principale (95%) del prodotto escreto nelle urine è coniugato con l’acido glucuronico. Solo l’1% circa

dei metaboliti individuati nelle urine derivano da un processo ossidativo.

Caratteristiche nei pazienti

Le proprietà farmacocinetiche di entacapone sono simili sia nei giovani che negli anziani. Il

metabolismo del medicinale risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a

moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone

nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere paragrafo 4.3). L’insufficienza

renale non modifica la farmacocinetica di entacapone. Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può

considerare la possibilità di prolungare l’intervallo tra le dosi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di

sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi

di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di

entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli

compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo

dello sviluppo osseo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Polivinil alcool parzialmente idrolizzato

Lecitina di soia

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Titanio diossido (E171)

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bottiglie bianche in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo di chiusura in polipropilene (PP) di

colore bianco, contenenti 30, 60, 100 o 175 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 16 settembre 1998

Data del rinnovo più recente: 3 settembre 2008

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea

dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.