CORHUM

1. Denominazione del medicinale

Corhum soluzione per cardioplegia /conservazione di organi

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1000 ml di soluzione contengono: g mmol Sodio cloruro 0,8766 15,0 Potassio cloruro 0,6710 9,0 Magnesio cloruro esaidrato 0,8132 4,0 L-istidina cloridrato monoidrato 3,7733 18,0 L-istidina 27,9289 180,0 Triptofano 0,4085 2,0 Mannitolo 5,4651 30,0 Acido 2-ossoglutarico 0,1461 1,0 Calcio cloruro diidrato 0,0022 0,015 Eccipienti con effetti noti: 1000 ml di Corhum soluzione per cardioplegia contengono 15,0 mmol di sodio e 9,0 mmol di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione per cardioplegia /conservazione di organi Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido. pH: 7.02 - 7.20 a 25°C. Osmolalità: 279-341 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Cardioplegia negli interventi di cardiochirurgia • protezione degli organi durante interventi in campo esangue (cuore, rene, fegato), • conservazione dei trapianti d’organo: perfusione e conservazione a freddo (cuore, rene, fegato, pancreas).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti A. Cardioplegia Le seguenti linee guida si applicano al cuore: Volume di perfusione La velocità di perfusione è 1 ml / minuto / grammo di peso cardiaco. Il peso normale del cuore corrisponde allo 0,5% circa del peso corporeo di un adulto, per un volume totale di Corhum compreso tra 1,5 e 2 litri. Temperatura della soluzione 6 °C – 10 °C nelle procedure a cuore aperto. - Pressione di perfusione (= pressione nella radice aortica): negli adulti si utilizzano inizialmente 110 – 140 cm di pressione idrostatica, equivalenti a 80-10 mmHg. Il chirurgo deve accertarsi che la valvola aortica si chiuda correttamente.. Dopo l’arresto cardiaco, ridurre la pressione a 50-70 cm d

pressione idrostatica, equivalenti a 40 – 50 mmHg. In caso di severa stenosi coronarica, utilizzare una pressione maggiore (circa 50 mmHg). - Tempo di perfusione: Con questo regime di dosaggio e pressione, il tempo di perfusione deve essere di 6 – 8 minuti per un’equilibrazione miocardica omogenea e non deve essere ridotto per nessuna ragione.. - Tecnica di perfusione: Dopo il clampaggio dell’aorta e il simultaneo “drenaggio” del ventricolo sinistro, somministrare la soluzione per via anterograda. La perfusione cardioplegica può essere effettuata tramite pompa a rulli con volume costante o per gravità (dopo l’arresto cardiaco, la sacca della soluzione deve essere tenuta 40-50 mmHg sopra il livello del cuore). Linee guida per un’ulteriore perfusione cardioplegica: Se si rendono necessarie ulteriori perfusioni cardioplegiche, il tempo di perfusione deve essere di 1 – 2 minuti (equivalenti a 200 – 400 ml); la pressione di perfusione deve corrispondere alla pressione utilizzata nell’ultimo minuto della prima perfusione coronarica cardioplegica. Nella maggior parte dei casi va indotta una moderata ipotermia sistemica. Normalmente, Corhum viene somministrato attraverso la radice aortica. In caso di insufficienza aortica e di intervento di dissezione dell’aorta toracica, la soluzione deve essere somministrata tramite perfusione coronarica selettiva negli osti coronarici. A causa della quantità limitata di dati clinici, non è ancora stato confermato un rapporto beneficio/rischio positivo per l’uso di Corhum nelle procedure chirurgiche brevi (<90 minuti). Linee guida per la perfusione retrograda nel seno coronarico: Non superare una pressione di infusione di 30 mmHg (normalmente circa 250 ml/min) per un’infusione retrograda della stessa durata di un’infusione anterograda (almeno 6-8 minuti). B. Trapianto cardiaco Dopo il cross-clampaggio dell’aorta ascendente, perfondere il cuore per almeno 6 minuti. Questo corrisponde a una velocità di perfusione di 1 ml/minuto per grammo di peso cardiaco, fino a un totale di 3,5 litri o più negli adulti. Pressione di perfusione (= pressione nella radice aortica): Negli adulti si utilizzano inizialmente 110-140 cm di pressione idrostatica, equivalenti a 80-110 mmHg. Il chirurgo deve accertarsi che la valvola aortica si chiuda correttamente. Dopo l’arresto cardiaco, dimezzare la pressione a 50-70 cm di pressione idrostatica, equivalenti a 40-50 mmHg. In caso di severa stenosi coronarica, utilizzare una pressione maggiore (circa 50 mmHg). Tempo di perfusione: Con questo regime di dosaggio e pressione, per un’equilibrazione miocardica omogenea è necessario un tempo di perfusione di 6-8 minuti, che non deve essere ridotto per nessuna ragione. Tecnica di perfusione: Dopo il clampaggio dell’aorta e il simultaneo “drenaggio” del ventricolo sinistro, somministrare la soluzione per via anterograda. La perfusione cardioplegica può essere effettuata tramite pompa a rulli con volume costante o per gravità (dopo l’arresto cardiaco, la sacca della soluzione deve essere tenuta 40-50 mmHg). Se il cuore perfuso con Corhum è destinato al trapianto, per mantenerne la protezione, deve essere conservato e trasportato in Corhum fredda a 2°C - 4°C. In tal modo si ottiene un efficace effetto protettivo per almeno cinque ore. C. Trapianto di ren

Per il rene si raccomandano le seguenti norme d’uso generali: Temperatura della soluzione: 5°C – 8°C Volume di perfusione: Perfusione con 1,5 ml di Corhum per minuto e grammo di peso stimato del rene (il peso normale del rene in un adulto è di circa 150 grammi). Inclusi 500 ml di soluzione di conservazione, si ottiene un volume totale di circa 2,5 litri di Corhum per organo. Pressione di perfusione (arteria renale): 120 – 140 cm di colonna d’acqua sopra il livello del rene, equivalenti a circa 90 – 110 mmHg all’apice del catetere di perfusione nell’arteria renale. Tempo di perfusione: Utilizzando questo regime di dosaggio e pressione, il tempo di perfusione è di 8 – 10 minuti. Questo tempo è necessario per garantire un’equilibrazione omogenea dello spazio extracellulare del rene (compresi i tessuti interstiziali e il sistema dei tubuli renali), e non deve essere ridotto per nessuna ragione. Misure concomitanti: Per ottenere il massimo beneficio dall’effetto protettivo di Corhum nel rene, è importante garantire una diuresi marcata prima dell’inizio della perfusione (per via farmacologica e/o idratazione del paziente). Corhum viene somministrato attraverso l’arteria renale. Se il rene perfuso con Corhum è destinato al trapianto, deve essere conservato e trasportato in soluzione fredda di Corhum a 2°C – 4°C per mantenere l’effetto protettivo. In tal modo, si ottiene un efficace effetto protettivo per 48 ore. D. Trapianto di fegato Per il fegato si raccomandano le seguenti norme d’uso generali: Temperatura della soluzione: 5°C – 8°C Tempo di perfusione: Con questo regime di dosaggio e pressione, il tempo di perfusione è di 8 minuti (10 - 15 minuti). Volume di perfusione: Se si intende proteggere contemporaneamente fegato, pancreas e rene in un cosiddetto organismo donatore, è necessario un volume di perfusione di 150 – 200 ml di Corhum/kg peso corporeo. Con questa “protezione generale", ciò equivale a un volume di perfusione di soluzione fredda di Corhum pari a 8 – 12 l in pazienti che pesano approssimativamente 70 – 80 kg. Per l’espianto del fegato o di parte del fegato (ad es. in caso di donatore vivente) senza altri organi, il volume di perfusione va ridotto di conseguenza. Pressione di perfusione: 100 cm di colonna d’acqua sopra il livello del fegato. Misure concomitanti: Nel donatore d’organo, il sangue deve essere eparinizzato prima dell’inizio della perfusione. I dotti biliari devono essere abbondantemente irrigati con almeno 100 ml di soluzione fredda di Corhum all’interno o all’esterno del corpo – in genere con l’ausilio di un catetere di piccolo calibro. Il fegato espiantato chirurgicamente viene confezionato o inviato per il trapianto immerso in soluzione fredda di Corhum. L’organo deve essere interamente ricoperto di soluzione fredda di Corhum. Si consiglia un tempo di ischemia fredda <10 ore.

E. Pancreas Il volume e la durata della perfusione utilizzati per il fegato devono essere adattati per il pancreas, un organo molto più piccolo. La perfusione ottimale dipende da un accurato raffreddamento e dissanguamento dell’organo, che si ottiene utilizzando circa 3-4 litri di Corhum. Evitare un trattamento eccessivo e un’ulteriore irrigazione dell’organo. I dati di ricerche precedenti suggeriscono che occorre prestare attenzione a non irrigare eccessivamente l’allotrapianto di pancreas con qualsiasi soluzione di conservazione, poiché questo può indurre edema e pancreatite dell’allotrapianto; sembra inoltre esservi un evidente beneficio nel mantenere il tempo di ischemia fredda il più breve possibile. Si consiglia un tempo di ischemia fredda <10 ore. Con volumi di irrigazione maggiori (>5 l) e tempi di ischemia più lunghi (>12 h) può sussistere il rischio di pancreatite dell’allotrapianto. Popolazione pediatrica Esistono soltanto dati limitati riguardo all’uso nei bambini e negli adolescenti. Cuore Pressione di perfusione: Nei neonati e nei lattanti, inizialmente 110 – 120 cm di colonna d’acqua sopra il livello del cuore, equivalenti a 80 – 90 mmHg; dopo l’arresto cardiaco, ridurre la pressione a 40 – 50 cm di colonna d’acqua, equivalenti a 30 – 40 mmHg. In pazienti con severa sclerosi coronarica, mantenere una pressione superiore per un periodo di tempo maggiore. Aprire l’atrio destro e aspirare completamente la soluzione per cardioplegia dal circuito di bypass per evitare l’emodiluizione. Il volume di perfusione dipende dall’età del bambino: 50 ml/kg (primo mese di vita), 30 ml/kg (2° mese-1° anno), 20 ml/kg (>1° anno), con un tempo di perfusione di 4 - 6 minuti in tutti i casi

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Usare soltanto soluzioni limpide, da incolori a colore giallo pallido, in contenitori non danneggiati. Soluzioni di colore giallo che sono dovute alla presenza di prodotti di degradazione del triptofano non devono essere utilizzate. Corhum non è indicata per la somministrazione endovenosa o intra-arteriosa. Corhum non è indicato per la sostituzione del volume circolante o per la sostituzione di aminoacidi o elettroliti. Per precauzione, in caso di un’operazione d’emergenza sul cuore durante la gravidanza, la soluzione cardioplegica deve essere aspirata dall’atrio e dal ventricolo destro dopo il completamento dell’intervento. A seconda dell’intervento, della tecnica impiegata, della durata dell’operazione e del peso del paziente, possono passare nella circolazione sistemica fino a 3 litri di soluzione per cardioplegia. Ciò può comportare un abbassamento dei livelli sierici di calcio e di sodio. In tali casi deve essere effettuato un opportuno monitoraggio di laboratorio. L’inattivazione del cuore è responsabile della sua sensibilità alla dilatazione. Pertanto, il ventricolo sinistro deve essere rilasciato all’induzione della cardioplegia ed è importante garantire un adeguato drenaggio del ventricolo. Non superare i volumi e le pressioni di perfusione raccomandati. Prestar

particolare attenzione per i cuori di bambini e lattanti. Per informazioni dettagliate sui volumi, i tempi e la tecnica di perfusione, fare riferimento alle raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2. Poiché la concentrazione di sodio in Corhum è inferiore a quella ematica, la somministrazione di Corhum può causare iponatriemia. È importante notare che tale iponatriemia non modifica l’osmolarità del sangue, poiché Corhum ha un’osmolarità simile a quella del sangue. Pertanto, non si prevedono conseguenze negative per il paziente a seguito della riduzione dei livelli di sodio dovuta alla somministrazione di Corhum. Per limitare le conseguenze dell’emodiluizione associata all’uso di Corhum in cardiochirurgia, si raccomanda di utilizzare l’emofiltrazione durante la CEC. In caso di perfusione permanente inadeguata con soluzione per cardioplegia non sufficientemente refrigerata (>20 °C e >15 minuti) può verificarsi un cosiddetto paradosso del calcio dopo il ricollegamento alla circolazione, con distruzione delle cellule miocardiche. Questo rischio non riguarda le soluzioni con contenuto di sodio <20 mmol/l se il contenuto di calcio è >10 μmol/l e la soluzione è fredda, cioè <15 °C, e viene perfusa continuamente per un periodo di tempo limitato, non superiore a 20 minuti. Tuttavia, l’immersione di un cuore intero in soluzione fredda di Corhum non costituisce un rischio in termini di paradosso del calcio neanche quando effettuata per ore – ad es. per il tempo compreso tra l’espianto dell’organo dal donatore e il trapianto nel ricevente. Pertanto, con un uso corretto, il paradosso del calcio è virtualmente impossibile anche in condizioni sperimentali estreme. L’inversione della cardioplegia avviene con la riapertura dell’aorta. Si consiglia di perfondere inizialmente il miocardio, che è estremamente flaccido a causa della cardioplegia, con una bassa pressione sanguigna (pressione arteriosa media di 40 mmHg per circa 2 minuti). Con l’aumento dell’attività del miocardio, la pressione di perfusione può quindi essere normalizzata. Spesso, l’attività cardiaca riprende con un ritmo spontaneo; in caso contrario, un’unica defibrillazione è in genere sufficiente. Corhum contiene 15,0 mmol di sodio per 1000 ml, equivalenti al 17% dell’assunzione giornaliera massima di 2g per un adulto, raccomandata dalla WHO. Corhum contiene 9,0 mmol di potassio per 1000 ml. Da prendere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio. La soluzione non è destinata all’uso con macchinari di perfusione continua.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con medicinali come glicosidi, diuretici, nitrati, antipertensivi, beta-bloccanti e calcio antagonisti, che sono frequentemente utilizzati nel perioperatorio e in particolare durante gli interventi, non sono note.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e allattamento Corhum deve essere utilizzata durante la gravidanza e l’allattamento solo dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. (vedere sezione 4.4). Per sicurezza, in caso di intervento di emergenza durante la gravidanza, la soluzione cardioplegica deve essere aspirata dall’atrio e dal ventricolo destro del cuore dopo il termine dell’intervento. Fertilit

Non è noto se i principi attivi di Corhum o i metaboliti abbiano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Corhum soluzione per cardioplegia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Patologie cardiovascolari Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): L’uso terapeutico di Corhum per la perfusione può portare a una riduzione della pressione sanguigna, poiché durante la conservazione della soluzione la L-istidina e l’acido 2-ossoglutarico possono formare un prodotto di reazione (micimopina) che blocca i recettori dell'angiotensina II del sottotipo 1, che può ridurre la pressione sanguigna mediante il blocco dei recettori dell’angiotensina II di sottotipo 1. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il passaggio di volumi cospicui di Corhum nella circolazione sistemica può portare a un sovraccarico di volume e a squilibri elettrolitici (ipocalcemia, iponatriemia, ipermagnesiemia, iperkaliemia). Si raccomanda un adeguato monitoraggio degli elettroliti sierici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: surrogati del sangue e soluzioni per perfusione, additivi per soluzioni e.v., soluzioni elettrolitiche. ATC-Code: B05XA16 I due meccanismi d’azione principali della soluzione per la protezione di organi sono i seguenti: - riduzione al minimo del fabbisogno di energia dell’organo per la durata dell’ischemia mediante inattivazione cellulare; - ottimizzazione della produzione di energia per via anaerobica (glicolitica) per la durata dell’ischemia mediante tamponamento artificiale dell’organo. L’attivazione avviene mediante depolarizzazione della membrana esterna e aumento della concentrazione di Ca2+ nel citoplasma. Questo aumento di Ca2+ intracellulare è dovuto almeno in parte all’afflusso di Ca2+ dallo spazio extracellulare. Corhum causa l’inattivazione del cuore prevalentemente grazie alla sua composizione elettrolitica. La riduzione della concentrazione di sodio a valori approssimativamente citoplasmatici (circa 15 mmol/l) e la simultanea riduzione della concentrazione di calcio al livello presente nel citoplasma di una cellula a riposo (<10 μmol/l) stabilizzano il potenziale di membrana della cellula in prossimità del normale potenziale a riposo e prevengono l’afflusso intracellulare di sodio e calcio che attiva la cellula.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Biotrasformazion

La degradazione dell’acido 2 ossoglutarico avviene attraverso il ciclo dell’acido citrico, in parte anche attraverso glutamina e acido glutammico. L-istidina e triptofano sono metabolizzati prevalentemente nel fegato e parzialmente escreti anche per via renale. Il mannitolo viene eliminato immodificato per via renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano alcuna proprietà tossica di Corhum.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili Soluzione di idrossido di potassio (per regolare il pH) Azoto

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

12 mesi a 2°C – 8°C. Esclusivamente monouso. Dopo l'apertura, utilizzare immediatamente. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C) e tenere la sacca nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Corhum è disponibile in sacche da 1000 ml e 2000 ml (copolimero a blocchi poliolefina/stirene) con due tubi (copolimero a blocchi poliolefina/stirene) chiusi con tappo perforabile in poliisoprene con filler silicato e policarbonato e tappo per iniezione di clorobutile. Le sacche sono confezionate all'interno del sovrasacco in polipropilene per garantire la sterilità esterna della sacca primaria. Scatola di cartone con 10 sacche da 1000 ml. Scatola di cartone con 5 sacche da 2000 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Usare soltanto soluzioni limpide, da incolori a colore giallo pallido, in contenitori non danneggiati. Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.A.L.F. SpA Laboratorio Farmacologico Via G. Marconi, 2 24069 Cenate Sotto (Bergamo) – Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046075014 - "soluzione per cardioplegia / conservazione di organi" 10 Sacche Pvc Free Da 1000 Ml 046075026 - "soluzione per cardioplegia / conservazione di organi " 5 Sacche Pvc Free Da 2000 Ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23/01/2024

10. Data di revisione del testo