CORTIREX

1. Denominazione del medicinale

Cortirex 5 mg compresse Cortirex 20 mg compresse Cortirex 25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: prednisone Cortirex 5 mg compresse: 1 compressa contiene 5 mg di prednisone Eccipiente con effetti noti: 105,92 mg di lattosio Cortirex 20 mg compresse: Una compressa contiene 20 mg di prednisone Eccipiente con effetti noti: 423,68 mg di lattosio Cortirex 25 mg compresse Una compressa contiene 25 mg di prednisone Eccipiente con effetti noti: 529,60 mg di lattosio. Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le compresse di Cortirex 5 mg/ 20mg/ 25mg sono indicate per il trattamento di malattie che richiedono una terapia sistemica con glucocorticoidi. A seconda della forma di manifestazione e della gravità (regimi posologici (SD: da a a d) vedere paragrafo 4.2.). Cortirex è usato negli adulti, nei bambini di tutte le età e negli adolescenti. Terapia sostitutiva: - Insufficienza corticosurrenalica di qualsiasi genesi (ad es. morbo di Addison, sindrome adrenogenitale, surrenectomia , deficit di ACTH) oltre l’età di crescita (gli agenti di prima linea sono idrocortisone e cortisone) - Stati di stress dopo la terapia corticoide a lungo termine Reumatologia: - Fasi attive della vasculite sistemica: - Panarterite nodosa (SD: a, b, durata del trattamento limitata a due settimane in caso di sierologia positiva per l’epatite B) - Arterite a cellule giganti, Polimialgia reumatica (SD: c) - Arterite temporale (SD: a, in caso di perdita acuta della visione inizialmente terapia d’urto endovenosa ad alte dosi con glucocorticoidi e terapia continua con controllo della VES) - Granulomatosi di Wegener: terapia di induzione (SD: a-b) in combinazione con metotrexato (forme lievi senza coinvolgimento renale) o secondo lo schema di Fauci (forme gravi con coinvolgimento renale e/o polmonare), mantenimento della remissione: (SD: d, diminuendo la dose gradualmente fino alla sospensione) in combinazione con immunosoppressori - Sindrome di Churg-Strauss: terapia iniziale (SD: a-b in caso di compromissione degli organi e progressione grave in combinazione con immunosoppressori, mantenimento della remissione: (SD: d) - Fasi attive delle malattie reumatiche sistemiche (SD: a, b): - Lupus Eritematoso Sistemico - Polimiosite/Policondrite cronica atrofizzante - Connettiviti miste - Artrite reumatoide attiva (SD: da a d) con forme progressive gravi, ad esempio forme distruttive (SD: a) e/o manifestazioni extraarticolari (SD: b) - Altre artriti reumatiche infiammatorie, se la gravità del quadro clinico lo richiede e non possono essere utilizzati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) - Spondiloartriti (spondilite anchilosante che coinvolge le articolazioni periferiche (SD: b, c), artrite psoriasica (SD: c, d), artropatia enteropatica ad alta attività infiammatoria (SD: a) - Artriti reattive (SD: c) - Artrite nella sarcoidosi (SD: b inizialmente) - Cardite nella febbre reumatica, in casi gravi per 2-3 mesi (SD: a) - Artrite idiopatica giovanile con decorso sistemico grave (sindrome di Still) o con iridociclite non trattabile localmente (SD: a) Pneumologia: - Asma bronchiale (SD: da c ad a), allo stesso tempo si raccomanda la somministrazione di broncodilatator

2 - Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva BPCO (SD: b), durata raccomandata della terapia fino a 10 giorni - Malattie polmonari interstiziali come alveolite acuta (SD: b), la fibrosi polmonare (SD: b), la bronchiolite obliterante con polmonite organizzata (BOOP) (SD: b diminuendo la dose gradualmente fino alla sospensione), eventualmente in combinazione con immunosoppressori, polmonite eosinofila cronica (SD: b diminuendo la dose gradualmente fino alla sospensione), per il trattamento a lungo termine di forme croniche di sarcoidosi negli stadi II e III (in caso di mancanza di respiro , tosse e deterioramento dei valori di funzionalità polmonare) (SD: b) - Profilassi della sindrome da distress respiratorio nei neonati pretermine (SD: b, due volte) Malattie delle vie respiratorie superiori: - Forme gravi di pollinosi e rinite allergica, dopo il fallimento della somministrazione intranasale di glucocorticoidi (SD: c) - Stenosi acuta della laringe e della trachea: edema di Quincke, laringite ostruttiva sottoglottica (pseudo-croup) (SD: da b ad a) Dermatologia: Malattie della pelle e delle mucose che non possono essere trattate o non possono essere adeguatamente trattate con glucocorticoidi topici a causa della loro gravità e/o della estensione o coinvolgimento sistemico. Questi includono: - Malattie allergiche, pseudo-allergiche e allergico-infettive: ad es. orticaria acuta, reazioni anafilattoidi, esantema farmacologico, eritema essudativo multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), pustolosi acuta generalizzata, eritema nodoso, dermatosi acuta febbrile dei neutrofili (sindrome di Sweet), eczema allergico da contatto (SD: da b ad a) - Malattie da eczema: ad es. eczema atopico, eczema da contatto, eczema microbico (nummulare) (SD: da b ad a) - Malattie granulomatose: ad es. sarcoidosi, cheilite granulomatosa (sindrome monosintomatica di Melkersson-Rosenthal) (SD: da b ad a) - Dermatosi bollose: ad es. pemfigo volgare, pemfigoide bolloso, pemfigoide benigno delle mucose, dermatosi IgAlineari (SD: da b ad a) - Vasculiti: per es. Vasculite allergica, Poliarterite nodosa (SD: da b ad a) - Malattie autoimmuni: ad es. dermatomiosite, sclerodermia sistemica (fase indurativa), lupus eritematoso cronico discoidee subacuto cutaneo (SD: da b ad a) - Dermatosi gravidiche (vedere anche paragrafo 4.6): ad esempio herpes gestazionis, impetigine erpetiforme (SD: da d ad a) - Dermatosi eritemato-squamose: per es. psoriasi pustolosa, pitiriasi rubra pilare, gruppo delle parapsoriasi (SD: da c ad a) - Eritrodermia, anche nella sindrome di Sézary (SD: da c ad a) - Altre patologie: per es. reazione di Jarisch-Herxheimer nel trattamento della sifilide con penicillina, emangioma cavernoso in crescita rapida e in aumento, malattia di Behçet, pioderma gangrenoso, fascite eosinofila, lichen ruber esantematico, epidermolisi bollosa ereditaria (DS: da c ad a) Ematologia/oncologia: - Anemia emolitica autoimmune (SD: da c ad a), porpora trombocitopenica idiopatica (malattia di Werlhof) (SD: a), trombocitopenia acuta intermittente (SD: a) - Leucemia linfoblastica acuta, morbo di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica, morbo di Waldenström, mieloma multiplo (SD: e) - Ipercalcemia nelle neoplasie maligne sottostanti (SD: da c ad a) - Profilassi e terapia del vomito indotto da citostatici (SD: da b ad a), uso in schemi antiemetici - Terapia palliativa delle malattie maligne. Nota: il prednisone può essere utilizzato per alleviare i sintomi, ad esempio inappetenza, anoressia e debolezza generale nelle neoplasie maligne avanzate, dopo che sono state esaurite le opzioni terapeutiche specifiche. Per maggiori dettagli consultare la letteratura medica corrente. Neurologia (SD: a): - Miastenia grave (farmaco di prima scelta è azatioprina) - Sindrome di Guillain-Barré cronica. - Sindrome di Tolosa-Hunt - Polineuropatia in gammopatia monoclonale - Sclerosi multipla (diminuendo la dose gradualmente fino alla sospensione dopo aver somministrato glucocorticoidi ad alte dosi per via parenterale nella fase acuta) - Sindrome di West (Spasmi infantili) Infettivologia: - Condizioni tossiche associate a gravi malattie infettive (in associazione con antibiotici/chemioterapia), ad es. meningite tubercolare (SD: b), tubercolosi polmonare grave (SD: b) Patologie oftalmiche (SD: da b ad a): - Nelle malattie sistemiche che coinvolgono l’occhio e nei processi immunologici nell’orbita e nell’occhio: neuropatia ottica (ad es. arterite a cellule giganti, neuropatia ottica ischemica anteriore (NOIA), neuropatia ottica traumatica), malattia di Behçet, sarcoidosi, orbitopatia endocrina, pseudotumore dell’orbita, rigetto del trapianto e in alcune uveiti come la malattia di Harada e l’oftalmia simpatica - La somministrazione sistemica è indicata solo dopo un trattamento locale infruttuoso nelle seguenti malattie: sclerite, episclerite, cheratiti, ciclite cronica, uveite, congiuntivite allergica, ustioni chimiche da alcali, in associazione con terapia antimicrobica nella cheratite interstiziale autoimmune o associata a sifilide, in cheratite stromale da herpes simplex solo se l’epitelio corneale è integro e controlli oculistici regolar

Gastroenterologia/epatologia: - Colite ulcerosa (SD: da b a c) - Malattia di Crohn (SD: b) - Epatite autoimmune (SD: b) - Ustione dell’esofago (SD: a) Nefrologia: - Glomerulonefrite a lesioni minime (SD: a) - Glomerulonefrite proliferativa extracapillare (glomerulonefrite rapidamente progressiva) (SD: terapia d’urto ad alto dosaggio, di regola in associazione con agenti citostatici), nella sindrome di Goodpasture riduzione e interruzione del trattamento, in tutte le altre forme di continuazione a lungo termine della terapia (SD: d) - Fibrosi retroperitoneale idiopatica (SD: b)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità della patologia e dalla risposta individuale di ciascun paziente. In generale vengono utilizzate dosi iniziali relativamente alte, che devono essere chiaramente più elevate nei decorsi acuti gravi rispetto alle patologie croniche. A seconda dei sintomi clinici e alla risposta si può ridurre con velocità differente alla più bassa dose di mantenimento possibile (in generale fra 5 e 15 mg di prednisone al giorno). In modo particolare nelle patologie croniche è spesso necessario un trattamento a lungo termine con basse dosi di mantenimento. Se non diversamente prescritto, si applicano le seguenti raccomandazioni di dosaggio: Terapia sostitutiva (dopo il periodo della crescita) 5-7,5 mg di prednisone/die, in due dosi separate (mattina e mezzogiorno, in caso di sindrome adrenogenitale mattina e sera). Nella sindrome adrenogenitale, la dose serale ha lo scopo di diminuire l’aumento notturno di ACTH in modo da contrastare un’iperplasia della corteccia surrenale. Se necessario, somministrare anche un mineralcorticoide (fludrocortisone). In caso di particolari sforzi a livello fisico (per es. trauma, operazione), infezioni che sopravvengono, ecc., può essere necessario aumentare la dose di 2-3 volte, in caso di sforzi estremi (per es. parto) fino a 10 volte. Condizioni di stress a seguito di terapia a lungo termine con glucocorticoidi: somministrare tempestivamente fino a 50 mg di prednisone/die. La diminuzione della dose deve avvenire in più giorni. Terapia farmacologica: Le tabelle seguenti indicano una panoramica sulle linee guida generali di dosaggio con rimando alla letteratura specializzata attuale: Adulti Dosaggio Dose in mg/die Dose in mg/kg di peso corporeo/die a) Alto 80 - 100 (250) 1,0 - 3,0 b) Medio 40 - 80 0,5 - 1,0 c) Basso 10 - 40 0,25 - 0,5 d) Molto basso 1,5 - 7,5 (10) ./. e) chemioterapia in combinazione, vedere schema di dosaggio “e” (DS: e) In generale, l’intera dose giornaliera viene assunta al mattino fra le 6,00 e le 8,00 (terapia circadiana). Dosi giornaliere elevate possono però anche essere suddivise in 2-4 somministrazioni, dosi giornaliere medie in 2-3. Bambini Dosaggio Dose in mg/kg di peso corporeo/die Alto dosaggio 2 - 3 Dosaggio medio 12 Dose di mantenimento 0,25 Nei bambini (nell’età della crescita) la terapia dovrebbe avere luogo in modo il più possibile alternato o intermittente. In casi particolari (per es. sindrome di West) si può deviare da questa raccomandazione. Riduzione della dose: Una volta raggiunto l’effetto clinico desiderato e a seconda della malattia di base si inizia la riduzione della dose. In caso di distribuzione della dose giornaliera in più dosi singole, si riduce dapprima la dose serale, poi la eventuale dose di mezzogiorno. La dose viene dapprima ridotta con diminuzioni maggiori, a partire da circa 30 mg/die e successivamente con diminuzioni minori (si veda tabella sottostante). In base alla situazione clinica si decide relativamente alla riduzione progressiva della dose fino alla interruzione del trattamento o alla necessità di una dose di mantenimento. in base alla malattia. Per la riduzione della dose possono servire i seguenti decrementi orientativi. oltre 30 mg/die Riduzione di 10 mg ogni 2-5 giorn

4 da 30 a 15 mg/die Riduzione di 5 mg Ogni settimana da 15 a 10 mg/die Riduzione di 2,5 mg ogni 1-2 settimane da 10 a 6 mg/die Riduzione di 1 mg ogni 2-4 settimane sotto 6 mg/die Riduzione di 0,5 mg ogni 4-8 settimane Le dosi alte e molto alte, che vengono somministrate per pochi giorni, possono essere interrotte, a seconda della malattia sottostante e della risposta clinica, senza diminuzione progressiva. Schema di dosaggio “e” (SD: e) La terapia con prednisone nell’ambito della chemioterapia di combinazione in oncologia deve orientarsi ai protocolli attualmente validi. A questo proposito, la somministrazione di prednisone avviene in una dose singola senza che sia necessaria una riduzione progressiva al termine della terapia. Con rimando alla letteratura specializzata, si indicano qui come esempio i dosaggi di prednisone di protocolli chemioterapici consolidati: - Linfomi non-Hodgkin: schema CHOP, prednisone 100 mg/m2 , giorno 1-5; schema COP, prednisone 100 mg/m2 , giorno 1-5. - Leucemia linfatica cronica: schema Knospe, prednisone 75/50/25 mg, giorno 1-3 - Morbo di Hodgkin: regime COPP-ABVD, prednisone 40 mg/m2 , giorni 1-14 - Mieloma multiplo: schema Alexanian, prednisone 2 mg/kg di peso corporeo, Giorni 1-4. Modo di somministrazione Le compresse vengono assunte durante o dopo i pasti, principalmente dopo colazione, intere con sufficiente liquido. Nella terapia farmacologica con Cortirex deve essere considerato se è possibile la somministrazione alternata del medicinale. A seconda della patologia di base da trattare, una volta ottenuto un risultato soddisfacente del trattamento, la dose viene ridotta fino alla dose di mantenimento ritenuta necessaria o interrotta, controllando l’ asse ipotalamo ipofisi surrene se necessario. In caso di ipotiroidismo o cirrosi epatica, possono essere sufficienti dosi relativamente basse o può essere necessaria una riduzione della dose. Cortirex è disponibile in compresse da 5 mg, 20 mg e 25 mg. Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Non vi sono altre controindicazioni per l’uso a breve termine nelle indicazioni vitali. 2004 –

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il trattamento con Cortirex compresse può portare a un rischio più elevato di infezioni batteriche, virali, parassitarie, opportunistiche e micotiche a causa della immunosoppressione. La sintomatologia di una infezione esistente o in sviluppo può essere mascherata e la diagnosi può essere resa più difficile. Infezioni latenti, come tubercolosi o epatite B, possono essere riattivate. Una terapia con Cortirex deve essere effettuata solo con indicazioni rigorose e se del caso con terapia antinfettiva mirata aggiuntiva nelle seguenti patologie: - Infezioni acute da virus (Epatite B, Herpes zoster, Herpes simplex, Varicella, cheratite erpetica) - Epatite cronica attiva HbsAg-positiva - Da circa 8 settimane prima a 2 settimane dopo vaccinazioni protettive con vaccini vivi - Micosi sistemiche e parassitosi (per es. nematodi) - Nei pazienti con strongiloidiasi sospetta o accertata (infezione da nematodi nani ) i glucocorticoidi possono portare all’ attivazione e alla riproduzione di massa dei parassiti - Poliomielite - Linfoadenite dopo vaccinazione BCG - Infezioni batteriche acute e croniche - In caso di tubercolosi nell’anamnesi utilizzare solo sotto protezione tuberculostatica Inoltre, la terapia con Cortirex deve essere effettuata solo sotto stretto controllo medico, con eventualmente terapia specifica aggiuntiva in caso di: - Ulcera gastrointestinale - Osteoporosi - Ipertensione difficile da controllare - Diabete mellito difficile da controllare - Disturbi psichiatrici (anche in anamnesi) inclusa tendenza suicidaria: si raccomanda sorveglianza neurologica o psichiatrica - Glaucoma ad angolo chiuso o aperto; si raccomanda monitoraggio oftalmico e la terapia concomitante - Ulcerazione corneale e danno corneale; si raccomanda il monitoraggio oftalmico e la terapia concomitante Crisi da feocromocitom

A seguito dell'uso di corticosteroidi, è stata segnalata l'insorgenza di crisi da feocromocitoma, che può essere fatale. Nei pazienti con feocromocitoma sospetto o diagnosticato, i corticosteroidi devono essere utilizzati solo dopo un'appropriata valutazione del rapporto rischio-beneficio. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Crisi renale sclerodermica Si richiede cautela in pazienti con sclerosi sistemica a causa di un aumento dell’incidenza di crisi renale sclerodermica (possibilmente fatale) con ipertensione e diuresi diminuita osservate in seguito all’assunzione di una dose giornaliera pari o superiore a 15 mg di prednisolone. La pressione arteriosa e la funzione renale (creatinina s), pertanto, devono essere sottoposte a controlli regolari. In caso di sospetta crisi renale, la pressione arteriosa deve essere sottoposta a controlli accurati. A causa del rischio di perforazione intestinale, Cortirex può essere usato solo se c’è un’indicazione convincente e sotto un’adeguata supervisione per: - Colite ulcerosa grave con rischio di perforazione , eventualmente anche senza irritazione peritoneale - Diverticolite - Enteroanastomosi (immediatamente postoperatoria) I segni di irritazione peritoneale a seguito di perforazione gastrointestinale possono essere assenti nei pazienti che ricevono alte dosi di glucocorticoidi. Il rischio di disturbi a tendini, tendinite e rotture tendinee è più elevato, se fluorochinoloni e glucocorticoidi vengono somministrati insieme. Durante l’uso di Cortirex nei diabetici si deve tenere in considerazione un fabbisogno eventualmente più elevato di insulina o antidiabetici orali. Durante il trattamento con Cortirex è necessario un monitoraggio regolare della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione difficile da controllare. I pazienti con grave insufficienza cardiaca devono essere sorvegliati con cura, siccome esiste il pericolo di peggioramento. Nel trattamento di una miastenia grave si può giungere inizialmente a un peggioramento dei sintomi, per cui la somministrazione di corticosteroidi deve avere luogo in ambito ospedaliero. In modo particolare con sintomatologia grave faccio-faringea e diminuzione del volume di respirazione la terapia con Cortirex deve essere iniziata progressivamente. L’uso a lungo termine anche di basse dosi di prednisone porta a un aumento del rischio di infezioni anche da parte di microorganismi che altrimenti causano raramente infezioni (cosiddette infezioni opportunistiche). Le vaccinazioni con vaccini inattivati sono generalmente possibili. Va notato, tuttavia, che la risposta immunitaria e quindi il successo della vaccinazione possono essere compromessi da elevate dosi di corticoidi. Bradicardia Quando vengono utilizzate alte dosi di prednisolone, può verificarsi bradicardia. L'insorgenza di bradicardia non è necessariamente correlata alla durata del trattamento. In caso di terapia a lungo termine con Cortirex sono indicati controlli regolari medici (compresi controlli oculistici a intervalli di tre mesi); con dosi relativamente elevate è necessario garantire un apporto sufficiente di potassio e a una restrizione del sodio e monitorare il livello sierico di potassio. Se durante il trattamento con Cortirex si verificano particolari situazioni di stress fisico (malattie con febbre, incidenti, interventi chirurgici, parto, ecc.) può essere necessario un aumento temporaneo della dose. A causa del possibile pericolo in situazioni di stress, per il paziente in terapia a lungo termine si deve fornire una appropriata documentazione per i casi di bisogno. Possono verificarsi gravi reazioni anafilattiche. A seconda della durata e della dose del trattamento, si deve tenere in considerazione un’influenza negativa sul metabolismo del calcio, quindi si raccomanda una profilassi dell’osteoporosi. Questo vale soprattutto in caso di fattori di rischio presenti contemporaneamente, come predisposizione familiare, età avanzata, dopo la menopausa, apporto insufficiente di proteine e calcio, forti fumatori, eccessivo consumo di alcool, carenza di attività fisica. La prevenzione consiste in sufficiente apporto di calcio e vitamina D e attività fisica. In caso di osteoporosi già esistente si deve considerare in aggiunta una terapia con medicinali. Al termine o alla interruzione della somministrazione a lungo termine di glucocorticoidi, devono essere considerati i seguenti rischi: esacerbazione o recidiva della malattia di base, insufficienza acuta della corteccia surrenale (soprattutto in situazioni di stress, ad esempio durante infezioni, dopo incidenti, con aumento dello sforzo fisico), sindrome da astinenza da cortisone.

Particolari malattie virali (varicella, morbillo) possono avere un decorso particolarmente grave in pazienti trattati con glucocorticoidi. I pazienti immunodepressi senza una precedente infezione da varicella o morbillo sono particolarmente a rischio. Se questi individui sono entrati in contatto con persone affette da morbillo o da varicella durante il trattamento con Cortirex, se necessario deve essere iniziato un trattamento preventivo. La paralisi periodica tireotossica (TPP) può manifestarsi in pazienti con ipertiroidismo e con ipokaliemia indotta da prednisone. La TPP deve essere sospettata nei pazienti trattati con prednisone che presentano segni o sintomi di debolezza muscolare, in particolare nei pazienti affetti da ipertiroidismo. In caso di sospetto di TPP, è necessario monitorare immediatamente i livelli di potassio ematico e gestirli in modo adeguato per garantire il ripristino dei valori normali. Bambini e adolescenti Nella fase della crescita dei bambini, il rapporto rischio-beneficio della terapia con Cortirex deve essere attentamente considerato. A causa dell’effetto inibitore della crescita del prednisolone, la crescita in altezza deve essere monitorata regolarmente durante la terapia a lungo termine. La terapia deve essere limitata nel tempo o, nel caso di terapia a lungo termine, deve avvenire in modo alternato. Pazienti anziani Poichè i pazienti anziani hanno un aumentato rischio di osteoporosi, il rapporto rischio-beneficio della terapia con Cortirex deve essere attentamente considerato. L’uso di Cortirex può portare a risultati positivi nei controlli antidoping. Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale. Cortirex contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi di interazione negli adulti. Altre interazioni sono state incluse sulla base dell’esperienza clinica. - Glicosidi cardiaci: l’effetto dei glicosidi può essere aumentato dalla carenza di potassio. - Diuretici/lassativi: l’eliminazione di potassio viene aumentata. - Antidiabetici: l’effetto ipoglicemizzanti viene diminuito. - Derivati cumarinici (anticoagulanti orali): l’effetto degli anticoagulanti può essere diminuito o aumentato. Un adeguamento della dose dell’anticoagulante può essere necessario in caso di somministrazione contemporanea. - Antinfiammatori non steroidei (FANS), salicilati e indometacina: è aumentato il pericolo di ulcerazioni gastrointestinali. - Rilassanti muscolari non depolarizzati: il rilassamento muscolare può risultare prolungato. - Atropina, altri anticolinergici: possibile aumento della pressione interna dell’occhio in caso di somministrazione contemporanea. - Praziquantel: associazione con i corticosteroidi è possibile una diminuzione della concentrazione ematica di praziquantel. - Clorochina, idrossiclorochina, meflochina: rischio aumentato di comparsa di miopatie, cardiomiopatie. - Somatotropina: l’effetto della somatotropina può essere diminuito. - Protirelina: l’aumento di TSH con la somministrazione di protirelina può essere diminuito. - Estrogeni (per es. inibitori dell’ovulazione): l’emivita dei glucocorticoidi può essere prolungata. Per questo l’effetto dei corticoidi può essere aumentato. - Antiacidi: possibile diminuito assorbimento di prednisone in caso di assunzione contemporanea di idrossido di magnesio o di alluminio. L’assunzione dei due farmaci deve quindi avvenire con un intervallo di tempo (2 ore). - Sostanze che attivano CYP3A4, come rifampicina, fenitoina, barbiturato, carbamazepina e primidone possono diminuire l’effetto dei corticoidi. - Efedrina: l’efficacia dei glucocorticoidi può essere diminuita a causa dell’aumento del metabolismo. - Si ritiene che il trattamento concomitante con inibitori di CYP3A, compresi i medicinali contenenti cobicistat, possa aumentare il rischio di effetti indesiderati sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. - Sostanze immunosoppressive: aumentata predisposizione a infezioni e possibile peggioramento o manifestazione di infezioni latenti. Inoltre, per ciclosporina: i valori ematici di ciclosporina vengono aumentato. C’è un pericolo aumentato di convulsioni cerebrali. - ACE-inibitori: rischio aumentato di comparsa di variazioni del quadro ematologico. - I fluorochinoloni possono aumentare il rischio di disturbi ai tendini. Influenza su prove diagnostiche: Le reazioni della pelle ai test allergici possono essere represse.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Durante la gravidanza, il trattamento deve essere effettuato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In caso di trattamento a lungo termine con glucocorticoidi durante la gravidanza, non si possono escludere disturbi della crescita del feto. Negli esperimenti sugli animali, il prednisone ha portato allo sviluppo di palatoschisi (vedere 5.3). È in discussione un aumento del rischio di formazione di schisi orale nei feti umani a causa della somministrazione di glucocorticoidi durante il primo trimestre di gravidanza. Se i glucocorticoidi vengono somministrati al termine della gravidanza, esiste, per il feto, il pericolo di una atrofia della corteccia surrenale, che rende necessario un trattamento sostitutivo del neonato con diminuzione progressiva. Allattamento Il prednisone viene escreto nel latte materno. Finora non stati riportati danni ai lattanti. Ciò nonostante, l’indicazione durante l’allattamento deve essere rigorosa. Se a causa della malattia sono necessari dosaggi più elevati, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Finora non ci sono indicazioni sul fatto che Cortirex pregiudichi la capacità di guidare o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Terapia ormonale sostitutiva: Basso rischio di effetti indesiderati quando si seguono i dosaggi raccomandati. Terapia farmacologica: Possono verificarsi i seguenti effetti indesiderati, che dipendono molto dalla dose e dalla durata della terapia e la cui frequenza non è nota: Infezioni e infestazioni Mascheramento di infezioni, manifestazione, esacerbazione o riattivazione di infezioni virali, infezioni fungine, infezioni batteriche parassitarie e opportunistiche, attivazione di strongiloidiasi (paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico Moderata leucocitosi, linfopenia, eosinopenia, policitemia Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche (ad es. eruzione cutanea da farmaci), gravi reazioni anafilattiche come aritmie, broncospasmi, ipoo ipertensione, collasso circolatorio, arresto cardiaco, indebolimento del sistema immunitario Patologie endocrine Soppressione surrenalica e induzione della sindrome di Cushing (sintomi tipici: “faccia a luna piena”, adiposi del tronco e stato pletorico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di sodio con formazione di edema, aumentata escrezione di potassio (attenzione: disturbi del ritmo), aumento di peso, riduzione della tolleranza al glucosio, diabete mellito, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia. Aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Depressione, irritabilità, euforia, aumento del desiderio, psicosi, mania, allucinazioni, labilità affettiva, ansia, disturbi del sonno, idea suicida Patologie del sistema nervoso Pseudotumor cerebri, manifestazione di epilessia latente e aumento della propensione alle crisi epilettiche nell’ epilessia manifesta Patologie dell’occhio Cataratta, in particolare con annebbiamento sottocapsulare posteriore, glaucoma, peggioramento dei sintomi nell’ulcera corneale, vengono favorite le infezioni virali, micotiche e batteriche dell’occhio. Visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4). Patologie cardiache Bradicardia (a seguito di dosi elevate) Patologie vascolari Ipertensione, aumento del rischio di arteriosclerosi e trombosi, vasculite (anche come sindrome da astinenza dopo terapia a lungo termine), aumentata della fragilità capillare Patologie gastrointestinali Ulcera gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, pancreatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Striae rubrae, atrofia della cute, teleangectasie, petecchie, ecchimosi, ipertricosi, acne steroidea, dermatite simil-rosacea (periorale), alterazioni della pigmentazione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Atrofia e debolezza muscolare, miopatia, osteoporosi (dose-dipendente, possibile anche con uso di breve durata), necrosi ossea asettica, disturbi ai tendini, tendinite, rotture tendinee e lipomatosi epidurale, inibizione della crescita nei bambini Nota: Se la dose viene ridotta troppo velocemente dopo un trattamento a lungo termine, possono verificarsi sintomi come dolori muscolari e articolari. Patologie renali ed urinarie Crisi renale correlata alla sclerodermia. L’insorgenza di crisi renali sclerodermiche varia nelle diverse sottopopolazioni. Il rischio più elevato è stato riportato nei pazienti con sclerosi sistemica diffusa. Il rischio più basso è stato segnalato nei pazienti con sclerosi sistemica limitata (2 %) e sclerosi sistemica giovanile (1 %). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi della secrezione dell’ormone sessuale (in conseguenza: amenorrea, irsutismo, impotenza) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ritardo nella guarigione delle ferite Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non sono note intossicazioni acute con prednisone. In caso di sovradosaggio si devono attendere effetti indesiderati aumentati (vedere 4.8), in particolare al sistema endocrino, al metabolismo e al bilancio elettrolitico. Terapia Non è noto un antidoto per il prednisone.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Glucocorticoidi, codice ATC: H02AB07 Il prednisone è un glucocorticoide non fluorurato per terapia sistemica. Il prednisone influisce sul metabolismo di quasi tutti i tessuti in modo dose-dipendente. In ambito fisiologico, questo effetto è vitale per mantenere l’omeostasi dell’organismo a riposo e sotto sforzo, nonché per regolare le attività del sistema immunitario. In caso di insufficienza della corteccia surrenale, il prednisone può sostituire l’idrocortisone endogeno. Influenza nell’equilibrio metabolico il metabolismo di carboidrati, proteine e grassi. Con riferimento all’efficacia della dose, 5 mg di prednisone corrispondono a 20 mg di idrocortisone. A causa dell’effetto mineralcorticoide limitato del prednisone, in caso di insufficienza cortico-surrenale, nella terapia sostitutiva è necessaria una somministrazione di un mineralcorticoide aggiuntivo. Nella sindrome adrenogenitale, il prednisone sostituisce il cortisolo mancante a causa di un difetto di un enzima e inibisce l’eccessiva sintesi di corticotropina ipofisaria così come l’eccessiva sintesi di androgeni da parte della corteccia surrenale. Se il difetto enzimatico ha effetti anche sulla sintesi dei mineralcorticoidi, deve essere fornita una terapia sostitutiva aggiuntiva. A dosi più elevate di quelle necessarie per la terapia sostitutiva, il prednisone ha un rapido effetto antiflogistico (antiessudativo e antiproliferativo) e successivamente un effetto immunosoppressivo. Inibisce la chemiotassi e l’attività delle cellule del sistema immunitario nonché gli effetti di rilascio e mediazione sulle reazioni infiammatorie e immunitarie, ad esempio enzimi lisosomiali, prostaglandine e leucotrieni. Nell’ostruzione bronchiale, il prednisone aumenta l’effetto dei broncodilatatori betamimetici (effetto permissivo). Il trattamento prolungato con dosi elevate di prednisone conduce a involuzione del sistema immunitario e della corteccia surrenale. L’effetto mineraltropico indotto dall’idrocortisone, rilevabile anche con prednisone, può rendere necessario il monitoraggio degli elettroliti sierici. L’effetto del prednisone sull’ostruzione delle vie aeree si basa principalmente sull’inibizione dei processi infiammatori, sulla soppressione o sulla prevenzione dell’edema della mucosa, sull’inibizione della costrizione bronchiale, sull’inibizione o sulla restrizione della produzione di muco e sulla riduzione della viscosità del muco. Questi effetti si basano sui seguenti meccanismi:

9 chiusura vascolare e stabilizzazione della membrana, normalizzazione della risposta muscolare bronchiale agli agenti β2simpaticomimetici, che sono stati ridotti a causa dell’uso prolungato, attenuazione della reazione di tipo I a partire dalla seconda settimana di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione orale, il prednisone viene rapidamente e quasi completamente assorbito, la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 1-2 ore. Al primo passaggio epatico il prednisone viene metabolizzato in prednisolone fra l’80 e il 100%. Ha luogo un legame reversible a transcortina e albumina plasmatica. Il prednisolone viene metabolizzato principalmente nel fegato: circa il 70% tramite glucuronidazione e circa il 30% tramite solfatazione. Vi è una parziale conversione in 11β,17β-diidrossiandrosta-1,4-dien-3-one e in 1,4-pregnadien-20-olo. I metaboliti sono inattivi dal punto di vista ormonale e vengono eliminati principalmente per via renale. Solo una minima quantità di prednisone/prednisolone compare invariata nelle urine. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 3 ore e viene prolungata in caso di gravi disturbi della funzionalità epatica. La durata di efficacia del prednisone è maggiore del tempo di permanenza nel siero; nell’ambito medio di dosaggio è fra 18 e 36 ore. Biodisponibilità Disponibilità relativa / bioequivalenza 5 mg vs 20 mg In uno studio randomizzato doppio crossover sulla biodisponibilità relativa / bioequivalenza condotto nel 1993, 1 compressa di prednisone 20 mg (test) contro 4 compresse di prednisone 5 mg (riferimento) in 12 soggetti maschi sani, assumendo le compresse al mattino con la colazione standard. Per prednisone e prednisolone sono stati trovati i seguenti dati: Parametro* Prednisone Prednisolone 20 mg 5 mg 20 mg 5 mg Concentrazione plasmatica massima (Cmax) [ng/m] 44,91 (11,07) 45,24 (9,37) 357,3 (73,02) 337,0 (72,3) tempo a cui si raggiunge la concentrazione plasmatica massima (tmax) [h] 3,92 (1,00) 3,04 (1,29) 1,25 (0,48) 1,25 (0,71) Area sotto la curva concentrazionetempo (AUC) [h x ng/ml] 297,7 (83,1) 337,5 (94,6) 287,5 (89,2) 329,0 (97,1) 1903,5 (333,6) 2019,5 (308,3) 1934,2 (515,4) 2009,2 (473,7) * I valori sono indicati come medie e deviazioni standard Metodo statistico Parametro Prednisone Prednisolone Stima puntuale Intervallo di confidenza al 90% Stima puntuale Intervallo di confidenza al 90% ANOVA ln AUC 102,11 81,76-127,54 100,9 87,47-116,6 ANOVA ln Cmax 97,89 80,54-118,97 106,22 91,27-123,63 Sulla base del confronto individuale della AUC, la biodisponibilità relativa media è del 102% per prednisone e del 101% per prednisolone. La variabilità intra-individuale di prednisone vs prednisolone è per AUC 32,70% e 19,96%, per Cmax 25,06% e 20,91%, rispettivamente Livelli plasmatici medi di prednisone e prednisolone dopo somministrazione di 1 x prednisone da 20 mg e 4 x di prednisone da 5 mg:

Biodisponibilità relativa / bioequivalenza 1 mg vs 5 mg Sempre nel 1993, in uno studio con lo stesso design sono state confrontate 5 compresse di prednisone da 1 mg (test) contro 1 compressa di prednisone da 5 mg (riferimento). Per prednisone e prednisolone sono stati trovati i seguenti dati: Parametro* Prednisone Prednisolone 1 mg 5 mg 1 mg 5 mg Concentrazione plasmatica massima (Cmax) [ng/m] 14,42 (2,28) 14,05 (1,19) 111,8 (15,5) 109,9 (14,4) Tempo in cui si raggiunge la concentrazione plasmatica massima (tmax) [h] 3,17 (1,03) 3,12 (0,84) 1,63 (0,64) 1,96 (0,75) Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) [h x ng/ml] 66,3 (12,2) 68,8 (17,4) 475,0 (70,2) 501,3 (73,4) * 0-t, qui integrali residui < 20% (Indicazione dei valori come valori medi e deviazioni standard) Metodo statistico Parametro Prednisone Prednisolone Stima puntuale Intervallo di confidenza 90% Stima puntuale Intervallo di confidenza 90% ANOVA ln AUC* 97,26 90,05-105,05 94,70 91,51-98,00 ANOVA ln Cmax 101,86 94,59-109,68 101,75 98,75-104,84 * 0-t Sulla base del confronto individuale della AUC, la biodisponibilità relativa era in media 97% per prednisone, 95% per prednisolone. La variabilità intra-individuale di prednisone vs prednisolone è per AUC 11,58% e 4,51%, per Cmax 10,34% e 12,22% rispettivamente.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, tossicità riproduttiva, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati preclinici non mostrano rischi particolari per l’uomo. Tossicità acuta Studi di tossicità acuta condotti con prednisolone nei ratti hanno indicato una DL50 (morte entro 7 giorni) di 240 mg di prednisolone/kg di peso corporeo dopo singola somministrazione. Tossicità subcronica/cronica Alterazioni delle isole del Langerhans di ratti sono state osservate al microscopio ottico e a quello elettronico dopo somministrazioni intraperitoneali giornaliere di 33 mg/kg di peso corporeo per 7-14 giorni. Nel coniglio sono stati osservati danni epatici tramite somministrazione giornaliera di 2-3 mg/kg di peso corporeo per 2-4 settimane. Sono stati riferiti effetti istotossici nel senso di necrosi muscolare dopo somministrazione per più settimane di 0,5-5 mg/kg nella cavia e 4 mg/kg nel cane. Potenziale mutageno e teratogeno I risultati degli studi esistenti per i glucocorticoidi non indicano proprietà genotossiche clinicamente rilevanti. Tossicità sulla riproduzione Negli esperimenti condotti sul topo, sul criceto e sul coniglio, il prednisolone ha causato palatoschisi. La somministrazione parenterale nel ratto ha mostrato lievi anomalie di cranio, mascella e lingua. Sono stati osservati disturbi nella crescita intrauterina (vedere anche 4.6). Quando è stato somministrato prednisolone a dosi elevate e per un periodo prolungato (30 mg/die per almeno 4 settimane), sono stati osservati disturbi reversibili della spermatogenesi durati alcuni mesi dopo che la somministrazione del farmaco si era conclusa. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Cortirex 5 mg compresse contiene: Lattosio monoidrato, Sodio amido glicolato (tipo A), Talco, Silice colloidale idrata, Magnesio stearato. Cortirex 20 mg compresse contiene: Lattosio monoidrato, Sodio amido glicolato (tipo A), Talco, Silice colloidale idrata, Magnesio stearato. Cortirex 25 mg compresse contiene: Lattosio monoidrato, Sodio amido glicolato (tipo A), Talco, Silice colloidale idrata, Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al di sotto di 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio da 10, 20 o 30 compresse da mg 5 in blister PVC/PVDC-Al Astuccio da 20 compresse da mg 20 in blister PVC/PVDC-Al Astuccio da 10, o 20 compresse da mg 25 in blister PVC/PVDC-A

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Farto S.r.l., Via Dei Caboto 49 – 50127 Firenze (FI)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC: 045247018 – “5 mg compresse” – 10 compresse in blister PVC/PVDC-AL AIC: 045247020 – “5 mg compresse” – 20 compresse in blister PVC/PVDC-AL AIC: 045247032 – “5 mg compresse” – 30 compresse in blister PVC/PVDC-AL AIC: 045247044 – “20 mg compresse” – 20 compresse in blister PVC/PVDC-AL AIC: 045247057– “25 mg compresse” – 10 compresse in blister PVC/PVDC-AL AIC: 045247069 – “25 mg compresse” – 20 compresse in blister PVC/PVDC-AL

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 gennaio 2020

10. Data di revisione del testo