COUMADIN

1. Denominazione del medicinale

COUMADIN 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Principio attivo: warfarin sodico 5 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Profilassi e terapia dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dose iniziale La dose di COUMADIN deve essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Una dose di carico elevata può aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, non offre una protezione più rapida contro la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata. COUMADIN è un farmaco con uno stretto indice terapeutico. Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a COUMADIN. Si raccomanda di iniziare la terapia con COUMADIN usando dosi da 2,5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti del dosaggio basati sulle determinazioni dell’INR. Dose di manteniment

La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente. La durata della terapia è individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere continuata finché è superato il rischio di trombosi ed embolia. Raccomandazioni di dosaggio per indicazioni specifiche Tromboembolismo venoso (inclusa la trombosi venosa profonda [TVP] e l'embolia polmonare [EP]) In pazienti con tromboembolismo venoso, la dose di warfarin deve essere aggiustata al fine di mantenere un INR target di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) per tutta la durata del trattamento.  Per pazienti con una TVP o una EP secondarie a un fattore di rischio transitorio (reversibile), si raccomanda un trattamento con warfarin di 3 mesi.  Per pazienti con una TVP o una EP non provocate, si raccomanda un trattamento con warfarin di 3 mesi. Dopo 3 mesi di trattamento, valutare il rapporto rischio-beneficio di un trattamento a lungo termine per il singolo paziente.  Per pazienti con due episodi di TVP o EP non provocate, si raccomanda un trattamento a lungo termine con warfarin. Per pazienti che ricevono trattamenti anticoagulanti a lungo termine, rivalutare il rapporto rischiobeneficio di continuare tale trattamento nel singolo paziente a intervalli periodici. Fibrillazione Atriale (FA) In pazienti con FA non valvolare, la dose di warfarin deve essere aggiustata al fine di mantenere un INR target di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0).  In pazienti con FA non valvolare, permanente, persistente o parossistica (FAP) ad alto rischio di ictus (CHA2DS2-VASc ≥ 2) e a rischio intermedio di ictus (CHA2DS2-VASc = 1) è indicata la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin.  Per pazienti con FA e stenosi mitralica, si raccomanda la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin.  Per pazienti con FA e protesi valvolare cardiaca, è indicata la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin; l'INR target può esser

3 aumentato in funzione del tipo e della posizione della valvola, e dei fattori del paziente. Protesi Valvolare Cardiache Meccaniche e Biologiche  Per pazienti con una valvola meccanica bidisco o una valvola a tilting disk Medtronic Hall (Minneapolis, MN) in posizione aortica in ritmo sinusale e senza allargamento atriale sinistro, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0).  Per pazienti con valvole a tilting disk e valvole meccaniche bidisco in posizione mitrale, e quelli con valvole caged ball o caged disk, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 3,0 (intervallo 2,5 - 3,5).  Per pazienti con protesi valvolari biologiche in posizione mitrale, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) per i primi 3 mesi successivi all'inserimento della valvola. Lo stesso valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) è raccomandato per i pazienti con fattori di rischio addizionali (FA, pregresso tromboembolismo, disfunzione ventricolare sinistra) per il tromboembolismo. Post-Infarto Miocardico  Per pazienti ad alto rischio con infarto del miocardio (IM), compresi quelli con un amplio IM anteriore, un'insufficienza cardiaca significativa, un trombo intracardiaco visibile all’ecocardiografia transtoracica, FA, o una storia di un evento tromboembolico, si raccomanda la terapia di combinazione con warfarin orale di moderata intensità (INR da 2,0 a 3,0) e aspirina a basse dosi (100 mg/giorno) per almeno 3 mesi dopo l'IM. In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l’assunzione di warfarin e consultare un medico. Popolazioni speciali Compromissione renale Nonostante nei pazienti con compromissione renale non sia richiesto alcun aggiustamento del dosaggio, nei pazienti con la funzione renale compromessa è comunque consigliato effettuare controlli frequenti della terapia anticoagulante al fine di mantenere la dose di warfarin all'interno dell'intervallo terapeutico. I pazienti con insufficienza renale hanno una maggiore propensione per la diatesi emorragica. Pazienti con insufficienza renale che assumono warfarin devono essere istruiti a essere più vigili nel monitoraggio del loro INR (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Compromissione epatic

La disfunzione epatica può potenziare la risposta al warfarin per effetto della diminuzione del suo metabolismo e a causa della compromissione della sintesi dei fattori di coagulazione. E’ pertanto necessaria una riduzione del dosaggio. Popolazione pediatrica Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia di COUMADIN nei bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pazienti anziani Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati. COUMADIN con eparina Dato che intercorre un intervallo di circa 12-18 ore fra la somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell’effetto anticoagulante globale, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), somministrare inizialmente eparina sodica insieme a COUMADIN. La terapia concomitante con eparina non frazionata influenza i risultati del test di determinazione dell’INR per cui è consigliato eseguire il test almeno sei ore dopo la sospensione di eparina.

4.3 Controindicazioni

COUMADIN è controindicato nelle seguenti circostanze:  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Gravidanza  Nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”)  Tendenze emorragiche e discrasie ematiche  Intervento chirurgico recente o previsto associato ad elevato rischio di sanguinamento  Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto del: tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia del sistema nervoso centrale; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell’aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche  Minaccia d’aborto, eclampsia e preeclampsi

5  Pazienti non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento  Puntura spinale ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche con rischio di sanguinamento incontrollabile  Anestesia lombare o regionale maggiore  Ipertensione maligna  Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di warfarin (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Emorragia COUMADIN può causare sanguinamento maggiore o fatale. Il sanguinamento si verifica con maggiore probabilità nel primo mese. Fattori di rischio per il sanguinamento includono elevata intensità di anticoagulazione (INR > 4,0), età maggiore o uguale a 65 anni, storia di elevata variabilità dei valori di INR, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattia cerebrovascolare, anemia, tumore maligno, trauma, danno renale, alcuni fattori genetici e prolungata terapia con il warfarin. Nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4,0 non dia ulteriori benefici terapeutici e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato. Determinazioni periodiche dell'INR devono essere condotte in tutti i pazienti in corso di terapia. I pazienti a maggior rischio di sanguinamento possono trarre beneficio da controlli più frequenti dell'INR, da attenti aggiustamenti della dose per ottenere l'INR desiderato, e da una minore durata della terapia, appropriata alla condizione clinica. Tuttavia, il mantenimento dell'INR nell'intervallo terapeutico non elimina il rischio di sanguinamento. Farmaci, modifiche della dieta e altri fattori possono influenzare i livelli di INR raggiunti con la terapia con COUMADIN. L'INR deve essere monitorato con maggior frequenza in caso di inizio o interruzione della terapia con altri farmaci, compresi quelli a base di erbe o in caso di modifica dei dosaggi con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”. I pazienti devono essere istruiti circa le misure per la minimizzazione del rischio di sanguinamento e di riportare i segni e i sintomi del sanguinamento.

Un forte innalzamento (>50 secondi) del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR nell’intervallo desiderato è stato identificato come un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria. Necrosi dei tessuti La necrosi e/o la cancrena della cute e di altri tessuti è un rischio non comune ma grave (<0,1%). La necrosi può essere associata con trombosi locale e generalmente compare entro alcuni giorni dall'inizio della terapia con COUMADIN. In casi severi di necrosi, sono stati riportati casi di sbrigliamento o amputazione del tessuto coinvolto, dell'arto, del seno, o del pene. E' richiesta un'attenta valutazione clinica per determinare se la necrosi è causata da una malattia latente. Sebbene siano stati tentati diversi trattamenti, nessuna terapia per la necrosi è stata considerata uniformemente efficace. Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto in caso di necrosi. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi. Uso in Pazienti con alterata integrità glomerulare Nei pazienti con alterata integrità glomerulare o con una storia di malattia renale, un danno renale acuto potrebbe verificarsi possibilmente in relazione a episodi di eccessiva anticoagulazione ed ematuria (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”) Calcifilassi La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione vascolare con necrosi cutanea associata a elevata mortalità. Tale condizione si osserva principalmente in pazienti in dialisi con malattia renale allo stadio terminale oppure in pazienti con fattori di rischio noti quali deficit di proteina C o S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Rari casi di calcifilassi si sono verificati in pazienti che assumevano warfarin, anche in assenza di malattia renale. Se è diagnosticata calcifilassi, deve essere iniziato un trattamento adeguato e si deve interrompere il trattamento con warfarin. Ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici La terapia anticoagulante con COUMADIN può aumentare il rilascio di placche ateromatose emboliche. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi in funzione del sito di embolizzazione. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte. Una sindrome distintiva dei microemboli è la sindrome del dito blu (piede). Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto qualora vengano osservati tali fenomeni. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi. Trombocitopenia eparino-indotta COUMADIN non deve essere usato come terapia iniziale nei pazienti con trombocitopenia eparino-indotta (HIT) e con trombocitopenia eparino-indotta co

7 sindrome trombotica (HITTS). Si sono verificati casi di ischemia agli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS, quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti coinvolte e/o a morte. Il trattamento con COUMADIN può essere considerato in seguito alla normalizzazione della conta piastrinica. Altri fattori che possono influenzare la risposta alla terapia con COUMADIN  Compromissione epatica da moderata a severa  Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale (ad esempio sprue, terapia antibiotica)  Utilizzo di cateteri fissi  Deficit nella risposta anticoagulante mediata dalla proteina C: COUMADIN riduce la sintesi degli anticoagulanti naturali, proteina C e proteina S. Deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi di tessuto in seguito a somministrazione di warfarin. Una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni, durante l’inizio della terapia con COUMADIN, può minimizzare l’incidenza di necrosi di tessuto in questi pazienti. La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c’è un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina.  Chirurgia dell'occhio: nell'intervento per cataratta, l'impiego di COUMADIN è stato associato con un incremento significativo delle complicanze minori dovute all'ago o al blocco della anestesia locale, ma non è stato associato con complicanze emorragiche operatorie potenzialmente pericolose per la vista. Poiché la sospensione o la riduzione della terapia con COUMADIN può portare a complicanze tromboemboliche gravi, la decisione di discontinuare il COUMADIN prima di una chirurgia dell'occhio meno invasiva e complessa, quale la chirurgia delle lenti, si deve basare sui rischi della terapia anticoagulante pesata verso i benefici.  Policitemia vera  Vasculite  Diabete mellito  Scarso stato nutrizionale  Carenza di vitamin

8  Aumento di assunzione di vitamina K  Resistenza ereditaria al warfarin  Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari più frequenti controlli di laboratorio e dosi di COUMADIN ridotte. Trattamento in corso di operazioni odontoiatriche e chirurgiche Alcune procedure dentali o chirurgiche possono necessitare dell'interruzione o della modifica della dose della terapia con COUMADIN. Si devono considerare i rischi e i benefici in caso di interruzione della terapia con COUMADIN, anche per brevi periodi. L'INR deve essere determinato immediatamente prima di ogni procedura dentistica o chirurgica. Nei pazienti che sono sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo tali procedure, un aggiustamento della dose del COUMADIN al fine di mantenere l'INR al livello più basso dell'intervallo terapeutico può consentire con sicurezza il mantenimento dell'anticoagulazione. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla popolazione pediatrica e non sono note la dose ottimale, la sicurezza e l'efficacia in tale popolazione. Uso negli anziani Pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni sembrano mostrare una risposta di INR all'effetto anticoagulante del warfarin maggiore di quanto atteso. Si deve prestare attenzione in caso di somministrazione di warfarin a pazienti anziani in ogni situazione o condizione fisica dove persiste un rischio aggiunto di emorragia. Per i pazienti anziani sono raccomandate basse dosi iniziali di warfarin. Farmacogenetica La variabilità genetica in particolare in relazione ai geni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1 può influenzare significativamente la dose di warfarin necessaria ad ottenere l’effetto clinico desiderato. Se è nota un'associazione con questi polimorfismi è necessario adottare la massima cautela. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene lattosio pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di erbe e della dieta, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin.

I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. E’ importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un meccanismo. Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi). Al fine di ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento, consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza. Interazioni con il CYP450 Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono il CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. L'enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal CYP2C9, mentre l'enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4.  Gli inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di aumentare l'effetto (incremento dell'INR) del warfarin, aumentando l'esposizione al warfarin.  Gli induttori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l'effetto (diminuzione dell'INR) del warfarin, diminuendo l'esposizione al warfarin. Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento Sono presentati di seguito farmaci appartenenti a classi specifiche note per aumentare il rischio di sanguinamento. Poiché il rischio di sanguinamento viene aumentato quando tali medicinali sono somministrati in concomitanza con il warfarin, i pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali con il COUMADIN devono essere monitorati attentamente.  Anticoagulanti  Antiaggreganti piastrinici  Trombolitici  Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)  Inibitori della ricaptazione della serotonin

Antibiotici e antifungini Sono stati riportati casi di modificazioni dell'INR in pazienti in trattamento con warfarin e antibiotici o antifungini, ma studi di farmacocinetica clinica non hanno mostrato effetti consistenti di tali agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin. L'INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con COUMADIN. Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K. Farmaci che influenzano l'INR I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare un aumento dei valori di INR includono: Classe Farmacologica Farmaco Specifico Riportato Sistema cardiovascolare Antiaritmici classe Ia classe Ic classe III chinidina propafenone amiodarone Agenti antiipertensivi agenti betabloccanti propranololo Antitrombotici antiaggreganti tienopiridine antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa anticoagulanti eparinici inibitori diretti della trombina trombolitici prasugrel, ticlopidina abciximab, tirofiban eparina argatroban, bivalirudina, desirudina, lepirudina streptochinasi, alteplasi Diuretici derivati dell'acido arilossiacetico acido etacrinico, acido tienilico Vasodilatatori periferici derivati della purina pentossifillina Vasodilatatori benziodarone Agenti modificanti i livelli di lipidi fibrati bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato,

11 inibitori della HMG CoA reduttasi altri fenofibrato, gemfibrozil atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina ezetimibe Sistema gastrointestinale Antiacidi antagonisti dei recettori H2 inibitori della pompa protonica Colelitolitici Agenti procinetici Agenti antiinfiammatori intestinali cimetidina, ranitidina esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo chenodiolo cisapride olsalazina Sistema muscoloscheletrico Agenti antigotta inibitori della produzione dell'acido urico uricosurici allopurinolo benzbromarone, sulfinpirazone Sistema nervoso Antidepressivi inibitori della monoamino ossidasi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Antiepilettici derivati degli acidi grassi derivati dell'idantoina Agenti anti-Parkinson agenti dopaminergici Agenti anti demenza Stimolanti del sistema nervoso centrale Ipnotici aldeidi e derivati desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina viloxazina, trazodone acido valproico, valproato fosfenitoina, fenitoina entacapone, tolcapone, ropinirolo ginkgo biloba, memantina metilfenidato cloralio idrat

12 derivati del piperidindione glutetimide Sistema respiratorio Terapie delle malattie ostruttive delle vie aeree antagonisti del recettore dei leucotrieni Soppressori della tosse alcaloidi oppiacei e derivati altri zafirlukast noscapina oxolamina Sistema endocrino Corticosteroidi glucocorticoidi Ormoni sessuali estrogeni antiestrogeni progestinici androgeni antiandrogeni antigonadotropine steroidi anabolizzanti Antidiabetici incretino-mimetici Agenti iperglicemici Terapie tiroidee ormoni tiroidei agenti antitiroidei desametasone, metilprednisolone, prednisone tibolone tamoxifene, toremifene medrossiprogesterone, megestrolo testosterone bicalutamide, flutamide, nilutamide danazolo metandienone, oxandrolone ossimetanolone, stanozololo exenatide glucagone levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei metimazolo, propiltiouracile Sistema genitourinario Antispasmodici urinari Farmaci per l'ipertrofia prostatica benigna antagonisti dell'adrenorecettore alfa tolterodina tamsulosin Sistema immunitario Immunosoppressori selettivi leflunomid

Infezioni Antibatterici penicilline cefalosporine tetracicline macrolidi aminoglicosidi chinoloni sulfonamidi agenti anti tubercolosi amfenicoli glicoproteine lincosamidi Antimicotici derivati dell'imidazolo derivati del triazolo Antiparassitari biguanidi derivati del nitroimidazolo metanolchinoloni Antivirali inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi amoxicillina, benzilpenicillina, penicillina G, piperacillina, ticarcillina cefaclor, cefamandolo, cefazolina, cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam, cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina neomicina ciprofloxacina, levofloxacina, acido nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina sulfadossina, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametoxazolo/trimetoprim, sulfisoxazolo acido aminosalicilico, isoniazide cloramfenicolo vancomicina clindamicina miconazolo econazolo, fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo proguanil metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo chinina delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina atazanavir, ritonavi

Infiammazione e dolore Analgesici anilidi acido salicilico e derivati oppioidi Antiinfiammatori non steroidei derivati dell'acido acetico derivati dell'acido propionico coxib fenamati oxicam altri acetaminofene (paracetamolo) aspirina (acido acetilsalicilico), diflunisal propoxifene, tramadolo diclofenac, indometacina, ketorolac, sulindac fenoprofene, ibuprofene, chetoprofene, naproxene, oxaprozin celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib acido mefenamico, acido meclofenamico lornoxicam, piroxicam glucosamina Antineoplastici Agenti alchilanti analoghi dell'azotoiprite derivati del platino Antimetaboliti analoghi delle pirimidine Inibitori dei microtubuli tassani Anticorpi monoclonali Inibitori della topoisomerasi Inibitori della tirosinchinasi Altri ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino capecitabina, fluorouracile, tegafur paclitaxel trastuzumab etoposide erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib romidepsin, vorinostat Vaccini vaccino antiinfluenzale Vitamine vitamina E Altri alcol, cloruro di benzetonio, disulfiram, metil salicilato unguento, trolamina salicilato unguento, orlista

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare una diminuzione dei valori di INR includono: Classe Farmacologica Farmaco Specifico Riportato Sistema cardiovascolare Antiaritmici classe Ia disopiramide Diuretici antagonisti dell'aldosterone sulfonamidi spironolattone clortalidone Agenti modificanti i livelli di lipidi sequestranti degli acidi biliari Agenti antiipertensivi dell'arteria polmonare Altri colesevelam, colestiramina bosentan ubichinone (ubidecarenone) Sistema gastrointestinale Antiacidi antagonisti dei recettori H2 altri Antiemetici antagonisti dell'NK1 ranitidina sucralfato aprepitant, fosaprepitant Sistema nervoso Antidepressivi altri Antiepilettici barbiturici e derivati carbossimidi idantoine Antipsicotici butirrofenoni Ansiolitici benzodiazepine Ipnotici barbiturici trazodone fenobarbital, primidone carbamazepina fenitoina aloperidolo clordiazepossido butobarbital, pentobarbital, secobarbita

Sistema endocrino Corticosteroidi glucocorticoidi Ormoni sessuali contraccettivi orali modulatori selettivi degli estrogeni Terapie tiroidee agenti antitiroidei Ormoni pituitari ACTH Inibitori di enzima cortisone, prednisone contraccettivi orali contenenti estrogeno lasofoxifene, raloxifene metimazolo, propiltiouracile corticotropina aminoglutetimide Sistema immunitario Immunostimolanti interferoni Immunosoppressori inibitori calcineurinici altri peginterferon alfa-2b ciclosporina azatioprina Infezioni Antibatterici penicilline agenti anti tubercolosi Antimicotici antibiotici Antivirali nucleosidi e nucleotidi inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa inibitori della proteasi dicloxacillina, nafcillina rifampicina, rifapentina griseofulvina ribavirina efavirenz, nevirapina darunavir, ritonavir Infiammazione e dolore Antiinfiammatori non steroidei altri glucosamina Antineoplastici Agenti alchilanti Antimetaboliti Altri ciclofosfamide mercaptopurina mitotan

Vitamine vitamina C vitamina K Altri alcol, etretinato, isotretinoina Preparazioni a base di erbe e cibi Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a COUMADIN. Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutano il potenziale per le interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra le preparazioni a base di erbe e COUMADIN. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione di medicinali a base di erbe, la quantità di sostanza attiva può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull'azione anticoagulante. Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l'aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto di COUMADIN (ad esempio il coenzima Q10, l'erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con COUMADIN attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, idraste, erba di San Giovanni). La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell'INR qualora venga iniziata o sospesa l'assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe. Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito. Preparazioni a base di erbe che contengono cumarinici con un potenziale effetto anticoagulante Agrimoniaa Angelica cinese (Angelica sinensis) Anice Arnica Asafoetida (Ferula assafoetida) Trifoglio d’acqua (Menyanthes trifoliata) b Boldo Sedano Camomilla (tedesca e romana) Tarassacod Fieno greco Ippocastano Rafano Liquiriziad Olmaria (Filipendula ulmaria)b Passiflora Frassino spinoso (settentrionale) Quassia Trifoglio rosso Trifoglio dolce Asperula (Asperula odorata) Dipteryx odorat

Buchu (Agathosma Betulina) Capsicoc Cassiad Ortica Varie preparazioni a base di erbe con proprietà anticoagulanti Fucus vesiculosus Pau d'Arco Preparazioni a base di erbe che contengono salicilati e/o hanno proprietà antipiastriniche Agrimoniaa Pioppo tremulo Cimicifuga rubifolia Trifoglio d’acqua (Menyanthes trifoliata) b Cassiad Chiodo di garofano Mirtillo rosso Tarassacod Partenio (Tanacetum parthenium) Aglioe Ginger Ginkgo biloba Ginseng (Panax spp)e Liquiriziad Olmaria (Filipendula ulmaria)b Policosanolo Tamarindo Salice Tè del Canada Millefoglie Preparazioni a base di erbe con proprietà fibrinolitiche Bromelina Capsicoc Salvia miltiorrhiza Aglioe Ginseng (Panax spp)e Preparazioni a base di erbe con proprietà coagulanti Alfa-alfa (Medicago sativa) Agrimoniaa Ortaggi verdi (broccoli, cavoli, spinaci, cime di rapa e cavoletti di Bruxelles) Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K. b Contiene cumarinici e salicilati. c Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche. d Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche. e Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche. L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L’effetto di induzione può persister

19 per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta. Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza COUMADIN è controindicato in gravidanza nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza. L’esposizione al COUMADIN in corso di gravidanza causa una serie nota di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia del feto, e un aumentato rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale. Gli effetti di COUMADIN sulla riproduzione e sullo sviluppo non sono stati valutati negli animali. Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante l'assunzione di questo medicinale, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Nell'uomo, il warfarin attraversa la placenta e le concentrazioni nel plasma del feto si avvicinano ai valori materni. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre della gravidanza ha causato una serie di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta. L'embriopatia da warfarin è caratterizzata da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (condrodisplasia puntata) e ritardo nella crescita (incluso basso peso alla nascita). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale e anomalie dell'occhio, incluse displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesia del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker, atrofia cerebellare della linea mediana e displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica. L’esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, schizoencefalia, microcefalia, idrocefalo ed altri esiti avversi della gravidanza. Allattamento Sulla base dei dati pubblicati su 15 madri in allattamento, il warfarin non è stato rilevato nel latte umano. Fra i 15 neonati nati a termine, 6 neonati in allattamento hanno mostrato tempi di protrombina all'interno dell'intervallo atteso. I tempi di protrombina non sono stati ottenuti per gli altri 9 neonati in allattamento. Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati. Pertanto, occorre esercitare attenzione quando COUMADIN viene somministrato a donne in allattamento in quanto il rischio per i neonati/lattanti non può esser

20 escluso. E’ consigliabile un controllo dei parametri coagulativi del neonato e un monitoraggio per contusioni e sanguinamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

COUMADIN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state riportate con COUMADIN: Emorragia Emorragia, da sanguinamenti minori a gravi (inclusi esiti fatali), possono aver luogo in corso di terapia con COUMADIN. L'emorragia può aver luogo in ogni tessuto o organo, e può manifestarsi come sanguinamento interno o esterno con sintomi associati e complicazioni. Tipicamente, i seguenti sistemi del corpo possono essere affetti:  tratto gastrointestinale superiore (sanguinamento gengivale, ematemesi) o inferiore (melena, ematochezia, sanguinamento del retto) Può verificarsi anche emorragia retroperitoneale.  tratto respiratorio (epistassi, emottisi), inclusi rari casi di emorragia alveolare polmonare  tratto genitourinario (ematuria, sanguinamento della vagina, menorragia)  cute (contusione, ecchimosi e petecchie) Possono verificarsi anche emorragia del sistema nervoso centrale, compresi emorragia intracranica o ematoma vertebrale, emorragia oculare, emorragia intraarticolare, emorragia della pleura, emorragia pericardica, emorragia surrenale ed emorragia epatica. Alcune complicazioni emorragiche si possono presentare come segni e sintomi che non sono immediatamente identificati come derivanti da emorragia. Tali reazioni avverse sono segnate nella tabella sottostante con un asterisco (*). Necrosi della cute e di altri tessuti Ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'esperienza successiva alla commercializzazione del warfarin. La frequenza delle reazioni avverse è stata stimata in base ai dati derivanti da uno studio clinico, effettuato su un ampio numero di pazienti, in cui il warfarin è stato usato come confronto (studio ARISTOTLE). Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi, secondo la terminologia MedDRA e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine MedDRA Patologie del sistema emolinfopoietico Comune anemia* Patologie cardiache Comune dolore toracico* Molto rara emorragia pericardica Patologie endocrine Molto rara emorragia surrenale Patologie dell'occhio Comune emorragia oculare Patologie gastrointestinali Comune dolore addominale*, diarrea, sanguinamento gengivale, nausea, emorragia del retto, vomito Non comune disgeusia, distensione dell'addome, disfagia*, flatulenza, ematemesi, ematochezia, melena Rara emorragia retroperitoneale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune astenia*, affaticamento*, tumefazione*, piressia Non comune brividi, malessere*, dolore* Molto rara pallore* Patologie epatobiliari Rara epatite, ittero Molto rara emorragia epatica Disturbi del sistema immunitario Non comune ipersensibilità Rara reazione anafilattica Esami diagnostici Non comune enzima epatico aumentato Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune artralgia*, mialgia* Non comune emartrosi Patologie del sistema nervoso Comune capogiro*, cefalea* Non comune emorragia intracranica, parestesia* Rara paralisi* Molto rara ematoma vertebrale Disturbi psichiatrici Non comune letargia* Patologie renali e urinarie Comune ematuria Non noto danno renale acuto** Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune sanguinamento della vagina Molto rara menorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune epistassi, dispnea*, emottisi Non comune emotorace Rara emorragia alveolare polmonar

Molto rara calcificazione del polmone Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune ecchimosi, prurito, eruzione cutanea Non comune alopecia, dermatite, petecchie, orticaria Rara necrosi della cute Molto rara dermatite bollosa Non nota calcifilassi Patologie vascolari Comune emorragia, ipotensione*, sincope* Rara vasculite, shock* Molto rara sindrome del dito blu (piede)*, embolia arteriosa, embolia adiposa, necrosi * Sintomi o condizioni mediche risultanti da complicazioni emorragiche. **Danno renale acuto dopo episodi di ematuria in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”) Risultati di laboratorio Possono verificarsi variazioni dei livelli di emoglobina, dell'ematocrito e degli enzimi epatobiliari. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell’urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali, inspiegabile riduzione dell'emoglobina) è un segno precoce di un’anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza. Trattamento: il trattamento dell’eccessiva anticoagulazione si basa sui livelli di INR. L'eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo la terapia con COUMADIN e, se necessario, somministrando 1-2 mg di vitamina K1 (fitomenadione) per via parenterale od orale. Un uso siffatto della vitamina K1 riduce la risposta ad una seguente terapia con COUMADIN. In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento. La ripresa della somministrazione di COUMADIN inverte l’effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti de

23 dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico. Se è indicata un’anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile l’eparina. Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K1 per via parenterale. In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazione possono essere riportati ai livelli normali, somministrando 15 mg/kg di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando il complesso protrombinico concentrato 30-50 unità/kg. L’uso di emoderivati è associato a rischio di epatite e di altre malattie virali e ad un aumentato rischio di trombosi. Perciò l’uso di queste preparazioni deve essere riservato solo in caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di COUMADIN, che metta in pericolo la vita del paziente. Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perché non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con COUMADIN. In caso di una cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti ammassati. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un’embolia polmonare.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico - Antagonista della vitamina K Codice ATC: B01AA03 Il principio attivo di COUMADIN (warfarin sodico) è il sale sodico della 3-(- acetonilbenzil)-4-idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico. COUMADIN e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S. Le emivite sono: Fattore II 60 ore; Fattore VII 4-6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48-72 ore; Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore. L’effetto risultante in vivo è una depressione sequenziale dell’attività dei Fattori VII, IX, X e II. La vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. La vitamina K promuove la biosintesi di residui di acido -carbossiglutammico, essenziali per l’attività biologica delle proteine. Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell’epossido della vitamina K1. Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantità totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%.

L’effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l’effetto anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96 ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico è di 2-5 giorni. Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, né reverte il danno ischemico; tuttavia, quando si è avuta una trombosi, l’obiettivo del trattamento anticoagulante è di prevenire l’ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

COUMADIN è una miscela racemica degli enantiomeri R e S. Nell’uomo, l’enantiomero S ha un attività anticoagulante 5 volte maggiore dell’enantiomero R, ma in genere ha una clerance più rapida. Dopo somministrazione orale, l’assorbimento è sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1-9 ore. Approssimativamente il 97% si lega all’albumina presente nel plasma. Di solito COUMADIN induce ipoprotrombinemia entro 36-72 ore e la sua durata d’azione può persistere per 4-5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata. Fino al 92% della dose somministrata per via orale è ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

DL50 (mg/kg): topo p.o. = 700; i.v. = 160 ratto p.o. = 8,7; i.v. = 25

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC e alluminio Confezione da 30 compresse divisibili

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la conservazione

Il personale sanitario in stato di gravidanza deve evitare l'esposizione alle compresse frantumate o rotte.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teofarma S.r.l. Via F.lli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene (PV)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 016366027

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 2010

10. Data di revisione del testo: