CRESEMBA

1. Denominazione del medicinale

CRESEMBA 200 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di isavuconazolo (sotto forma di 372,6 mg di isavuconazonio solfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione Polvere di colore da bianco a giallo

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CRESEMBA è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 1 anno per il trattamento di • aspergillosi invasiva • mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia E’ possibile attuare una terapia mirata precoce (terapia preventiva o basata sulla diagnostica) in attesa che la malattia sia confermata da specifici test diagnostici. Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza. Informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche sono fornite nella tabella seguente: Tabella 1 Dosaggio raccomandato Dose di carico (ogni 8 ore per le prime 48 ore)1 Dose di mantenimento (una volta al giorno)2 Adulti 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)3 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)3 Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno e meno di 18 anni Peso corporeo ≥37 kg 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)3 200 mg di isavuconazolo (un flaconcino)3 Peso corporeo <37 kg 5,4 mg/kg di isavuconazolo 5,4 mg/kg di isavuconazolo 1 Sei somministrazioni in totale. 2 Dose di mantenimento: a partire da 12-24 ore dopo l’ultima dose di carico. 3 Dopo ricostituzione e diluizione.

La dose massima giornaliera di carico o di mantenimento individuale da somministrare a qualsiasi paziente pediatrico è pari a 200 mg di isavuconazolo. La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1). Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Passaggio all’isavuconazolo orale CRESEMBA è disponibile sotto forma di capsule rigide da 100 mg e 40 mg. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato. Per le raccomandazioni dettagliate sul dosaggio, far riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di CRESEMBA 40 mg e 100 mg capsule rigide. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l’esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti pediatrici con compromissione renale non può essere fornita alcuna raccomandazione sul dosaggio poiché non sono disponibili dati rilevanti. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Per i pazienti pediatrici con compromissione epatica non può essere fornita alcuna raccomandazione sul dosaggio poiché non sono disponibili dati rilevanti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di isavuconazolo nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Modo di somministrazione Uso endovenoso. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per ridurre i rischi di reazioni correlate all’infusione, CRESEMBA deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito a una concentrazione corrispondente a un intervallo di 0,4-0,8 mg/mL di isavuconazolo prima di somministrarlo mediante infusione endovenosa per un minimo di 1 ora. Concentrazioni più elevate devono essere evitate poiché potrebbero causare irritazione locale in sede di infusione. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un set per infusione dotato di filtro in linea con membrana microporosa in polietersulfone (PES) e dimensione dei pori compresa tra 0,2 μm e 1,2 μm. CRESEMBA deve essere somministrato solo come infusione endovenosa.

Per istruzioni dettagliate sulla ricostituzione e diluizione di CRESEMBA prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con -dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità L‘ipersensibilità a isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui reazione anafilattica, ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione anafilattica, l’uso di isavuconazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato. Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici. Reazioni correlate all’infusione Durante la somministrazione endovenosa di isavuconazolo sono state segnalate reazioni correlate all’infusione tra cui ipotensione, dispnea, capogiro, parestesia, nausea e cefalea (vedere paragrafo 4.8). In caso di comparsa di queste reazioni, l’infusione deve essere interrotta. Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA. Reazioni cardiovascolari Accorciamento dell’intervallo QT Isavuconazolo è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3). In uno studio sull’intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l’intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. L’aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7; 20,4 ms]. È necessario prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l’intervallo QT, come rufinamide.

Aumento delle transaminasi epatiche o epatite In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). L’aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l’interruzione di isavuconazolo. Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. E’ stata segnalata epatite con gli agenti azolici antimicotici compreso isavuconazolo. Compromissione epatica severa Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di ChildPugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco. Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2. Uso concomitante di altri medicinali Inibitori di CYP3A4/5 Ketoconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.5). Induttori di CYP3A4/5 La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale cosomministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP3A4/5, inclusi gli immunosoppressori Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di cosomministrazione con isavuconazolo. L’uso concomitante di isavuconazolo e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l’esposizione sistemica a tali medicinali. Durante la co-somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6. L’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 può risultare ridotta in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co-somministrati con isavuconazolo. L’uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di isavuconazolo è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3). Substrati della P-gp Isavuconazolo può aumentare l’esposizione ai medicinali che sono substrati della P-gp. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P-gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a isavuconazolo (vedere paragrafo 4.5). Limitazioni dei dati clinici I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile ch

6 hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati. Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1). Dati sulla suscettibilità sono disponibili solo per un sottogruppo ristretto di casi. Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l’inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all’interno dell’ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus. Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell’aspergillosi invasiva.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co-somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con l’inibitore forte di CYP3A4/5 come ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5. Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). Possibile influenza di isavuconazolo sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche d

7 questi medicinali. Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co-somministrazione di isavuconazolo può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6. Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp. Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP. Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati dell’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 2 (l’aumento è indicato con “↑”, la riduzione con “↓”), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 2 sono stati condotti su adulti con la dose raccomandata di isavuconazolo. Tabella 2 Interazioni Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Anticonvulsivanti Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital). La somministrazione concomitante di isavuconazolo e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata. Antibatterici Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifampicina è controindicata.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifabutina è controindicata. Nafcillina (inibitore moderato di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e nafcillina è controindicata. Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Antimicotici Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (Inibizione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e ketoconazolo è controindicata. Medicinalivegetali Erba di S. Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4). La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed erba di S. Giovanni è controindicata. Immunosoppressori Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5) Ciclosporina: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (Inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario. Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT) Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (Inibizione dell’UGT) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Prednisone (substrato di CYP3A4) Prednisolone (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Oppioidi Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9) S-metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo) AUCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 40% di riduzione dell’emivita terminale R-metadone (isomero attivo dell’oppiaceo). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (Induzione di CYP2B6) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antitumorali Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6, CYP3A4) Non studiati. I metaboliti attivi di ciclofosfamide possono aumentare o diminuire. (Induzione di CYP2B6, inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia o aumento della tossicità e aggiustamento della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexato: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-idrossimetabolita: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (Meccanismo sconosciuto) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP) Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario. Antiemetici Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Antidiabetici Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1) Metformina: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (Inibizione di OCT2) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose. Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1) Repaglinide: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il potenziale beneficio superi il rischio. Anticoagulanti Dabigatran etexilato (substrato della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P-gp). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Warfarin (substrato di CYP2C9) S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antiretrovirali Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5) Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (Meccanismo sconosciuto) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inibizione di CYP3A4/5) Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale. Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata. Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6) Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. (Induzione di CYP2B6) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed efavirenz è controindicata. Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed etravirina è controindicata. Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5) Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Meccanismo sconosciuto) Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario. Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4) Non studiati. Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. Altri inibitori della proteasi (ad es. fosamprenavir) (inibitori forti o moderati e substrati del CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni degli inibitori della proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Inibitori della proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose se necessario. Altro NNRTI (ad es. nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6) Non studiati. Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. Antiacidi Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico) Omeprazolo: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Farmaci ipolipemizzanti Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP) Atorvastatina: AUCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine. Antiaritmici Digossina (substrato della P-gp) Digossina: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare. Contraccettiviorali Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5) Etinil estradiolo AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Noretindrone AUCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antitussivi Destrometorfano (substrato di CYP2D6) Destrometorfano: AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Benzodiazepine Midazolam (substrato di CYP3A4/5) Midazolam orale: AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario. Antigottosi Colchicina (substrato della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Prodottinaturali Caffeina (substrato di CYP1A2) Caffeina: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Ausilipersmetteredifumare Bupropione (substrato di CYP2B6) Bupropione: AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31% (Induzione di CYP2B6) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Bupropione: aumento della dose, se necessario. NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P-gp, glicoproteina P. a) riduzione % dei valori minimi medi b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo. AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; Cmax = concentrazione plasmatica di picco; Cmin,ss = livelli minimi allo stato stazionario.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto. Donne in età fertile CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA. Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana. Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Isavuconazolo presenta una moderata possibilità di alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o usare macchinari se sviluppano sintomi quali stato confusionale, sonnolenza, sincope e/o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento negli adulti sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%). Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all’interruzione permanente del trattamento con isavuconazolo negli adulti sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%). Tabella della reazioni avverse La Tabella 3 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive negli adulti, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); e non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia, trombocitopenia^, pancitopenia, leucopenia^, anemia^ Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità^ Non nota Reazione anafilattica* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipokaliemia, appetito ridotto Non comune Ipomagnesemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione^, iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune Delirium^# Non comune Depressione, insonnia^ Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, sonnolenza Non comune Convulsioni^, sincope, capogiro, parestesia^, encefalopatia, pre-sincope, neuropatia periferica, disgeusi

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie cardiache Non comune Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia^, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell’elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari Patologie vascolari Comune Tromboflebite^ Non comune Collasso circolatorio, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea^, insufficienza respiratoria acuta^ Non comune Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi Patologie gastrointestinali Comune Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale^ Non comune Dispepsia, stipsi, distensione dell’addome Patologie epatobiliari Comune Valori epatici elevati nelle analisi chimiche^# Non comune Epatomegalia; Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea^, prurito Non comune Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite^ Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore toracico^, stanchezza, reazione in sede di iniezione^ Non comune Edema periferico^, malessere, astenia ^ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico. * Reazione avversa identificata dopo l’immissione in commercio. # Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale. I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate. Effetti sui valori di laboratorio In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp. o altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo. Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell’1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale. Ciò includeva 46 pazienti pediatrici ch

17 hanno ricevuto isavuconazolo in dose singola e che hanno ricevuto anche altri antifungini per la profilassi e 31 pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi, sospetta o confermata, che hanno ricevuto isavuconazolo come terapia primaria per un massimo di 181 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza di isavuconazolo nella popolazione pediatrica è risultato analogo al profilo di sicurezza ottenuto negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In uno studio sul QT, i sintomi riportati più frequentemente a dosi sovraterapeutiche di isavuconazolo (equivalenti a 600 mg/die di isavuconazolo) rispetto al gruppo trattato con dosi terapeutiche (equivalenti a 200 mg/die di isavuconazolo) hanno incluso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione dell’attenzione, disgeusia, bocca secca, diarrea, ipoestesia orale, vomito, vampata di calore, ansia, irrequietezza, palpitazioni, tachicardia, fotofobia e artralgia. Gestione del sovradosaggio Isavuconazolo non viene rimosso mediante emodialisi. Non esiste alcun antidoto specifico per isavuconazolo. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici e tetrazolici, codice ATC: J02AC05. Meccanismo d’azione Isavuconazolo è il metabolita attivo che si forma dopo somministrazione orale o endovenosa di isavuconazonio solfato (vedere paragrafo 5.2). L’effetto fungicida di isavuconazolo si esplica bloccando la sintesi dell’ergosterolo, un componente chiave della membrana cellulare fungina, attraverso l’inibizione dell’enzima citocromo P-450 dipendente lanosterolo 14-alfa-demetilasi, responsabile della conversione del lanosterolo in ergosterolo. Ciò determina un accumulo dei precursori metilati dello sterolo e una deplezione dell’ergosterolo all’interno della membrana cellulare, indebolendo la struttura e il funzionamento della membrana cellulare fungina. Microbiologia In modelli animali di aspergillosi disseminata e polmonare, l’indice farmacodinamico (PD) importante per l’efficacia è l’esposizione divisa per la concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) (AUC/MIC). Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione tra la MIC in vitro e la risposta clinica per le diverse specie (Aspergillus e Mucorales).

Le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire in vitro le specie di Aspergillus e i generi/le specie dell’ordine Mucorales sono state molto variabili. Generalmente, le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire le specie di Mucorales sono superiori a quelle richieste per inibire la maggior parte delle specie di Aspergillus. L’efficacia clinica è stata dimostrata per le seguenti specie di Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus (vedere più oltre). Meccanismo(i) di resistenza La ridotta suscettibilità agli antimicotici triazolici è stata associata a mutazioni dei geni fungini cyp51A e cyp51B, che codificano per la proteina target lanosterolo 14-alfa-demetilasi coinvolta nella biosintesi dell’ergosterolo. Sono stati segnalati ceppi fungini con ridotta suscettibilità in vitro a isavuconazolo e non può essere esclusa una resistenza crociata a voriconazolo e ad altri antimicotici triazolici. Tabella 4 Valori soglia EUCAST Specie di Aspergillus Valore soglia della concentrazione minima inibente (MIC) (mg/L) ≤S (Suscettibile) >R (Resistente) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1 Al momento i dati sono insufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie di Aspergillus. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento dell’aspergillosi invasiva La sicurezza e l’efficacia di isavuconazolo per il trattamento di pazienti adulti affetti da aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti affetti da malattia fungina invasiva causata da Aspergillus spp. o altri funghi filamentosi. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), 258 pazienti hanno ricevuto isavuconazolo e 258 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. Isavuconazolo è stato somministrato per via endovenosa (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) ogni 8 ore per le prime 48 ore, seguite da un trattamento endovenoso od orale una volta al giorno (equivalente a 200 mg di isavuconazolo). La durata massima del trattamento definita dal protocollo è stata di 84 giorni. La durata mediana del trattamento è stata di 45 giorni. La risposta generale alla fine del trattamento (end-of-treatment, EOT) nella popolazione myITT (pazienti con aspergillosi invasiva comprovata e probabile in base a citologia, istologia, messa in coltura o test con galattomannano) è stata valutata da un comitato di esame dei dati indipendente e in cieco. La popolazione myITT era composta da 123 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo e 108 pazienti che hanno ricevuto voriconazolo. La risposta globale in questa popolazione è stata n = 43 (35%) per isavuconazolo e n = 42 (38,9%) per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (voriconazolo-isavuconazolo) è stata di 4,0% (intervallo di confidenza al 95%: −7,9; 15,9). La mortalità per tutte le cause al giorno 42 in questa popolazione è stata del 18,7% per isavuconazolo e del 22,2% per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (isavuconazolo-voriconazolo) è stata di -2,7% (intervallo di confidenza al 95%: −12,9; 7,5). Trattamento della mucormicosi In uno studio non controllato in aperto, 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile hanno ricevuto isavuconazolo allo stesso regime posologico usato per trattare l’aspergillosi invasiva. La durata mediana del trattamento è stata di 84 giorni per la popolazione generale di pazient

19 affetti da mucormicosi e di 102 giorni per i 21 pazienti non precedentemente trattati per la mucormicosi. Per i pazienti affetti da mucormicosi probabile o comprovata definita dal comitato di riesame dei dati (Data Review Committee, DRC) indipendente, la mortalità per tutte le cause al giorno 84 è stata del 43,2% (16/37) per la popolazione generale di pazienti, del 42,9% (9/21) per i pazienti affetti da mucormicosi che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e del 43,8% (7/16) per i pazienti affetti da mucormicosi che erano refrattari o intolleranti a una terapia antimicotica precedente (principalmente trattamenti a base di amfotericina B). Il tasso di successo globale valutato dal DRC alla EOT è stato di 11/35 (31,4%), con 5 pazienti considerati completamente curati e 6 pazienti parzialmente curati. Una risposta stabile è stata osservata in altri 10/35 pazienti (28,6%). Su 9 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizopus spp., 4 hanno mostrato una risposta favorevole a isavuconazolo. In 5 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizomucor spp. non sono state osservate risposte favorevoli. L’esperienza clinica su altre specie è molto limitata (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1). Popolazione pediatrica La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale, di cui 31 pazienti pediatrici che hanno ricevuto isavuconazolo in uno studio clinico per il trattamento dell’aspergillosi invasiva o della mucormicosi. Isavuconazolo si è rivelato sicuro e ben tollerato nel trattamento dell’aspergillosi invasiva e della mucormicosi alla rispettiva durata di trattamento prevista.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Isavuconazonio solfato è un profarmaco idrosolubile che può essere somministrato come infusione endovenosa oppure oralmente sotto forma di capsule rigide. In seguito alla somministrazione, isavuconazonio solfato è rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche al metabolita attivo isavuconazolo; le concentrazioni plasmatiche del profarmaco sono molto basse e rilevabili solo per un breve periodo dopo la somministrazione endovenosa. Assorbimento In seguito a somministrazione orale di CRESEMBA in soggetti adulti sani, il metabolita attivo isavuconazolo viene assorbito e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 2-3 ore dopo una somministrazione singola e multipla (vedere Tabella 5). Tabella 5 Parametri farmacocinetici allo stato stazionario di isavuconazolo in seguito a somministrazione orale di CRESEMBA in adulti sani Parametro statistico Isavuconazolo 200 mg (n = 37) Isavuconazolo 600 mg (n = 32) Cmax (mg/L) Media DS CV% 7,5 1,9 25,2 20,0 3,6 17,9 tmax (h) Mediana Intervallo 3,0 2,0 - 4,0 4,0 2,0 - 4,0 AUC (h•mg/L) Media DS CV% 121,4 35,8 29,5 352,8 72,0 20,4 Come illustrato nella Tabella 6 qui di seguito, la biodisponibilità assoluta di isavuconazolo in seguito a somministrazione orale di una singola dose di CRESEMBA è del 98%. In base a questi risultati, le somministrazioni per via endovenosa e orale possono essere usate in modo intercambiabile.

Tabella 6 Confronto farmacocinetico tra dose orale ed endovenosa (media) negli adulti Isavuconazolo 400 mg orale Isavuconazolo 400 mg e.v. AUC (h•mg/L) 189,5 194,0 CV% 36,5 37,2 Emivita (h) 110 115 Effetto del cibo sull’assorbimento La somministrazione orale di CRESEMBA equivalente a 400 mg di isavuconazolo con un pasto a elevato tenore di grassi ha ridotto la Cmax di isavuconazolo del 9% e ha aumentato l’AUC del 9%. CRESEMBA può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Isavuconazolo è ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di circa 450 L. Isavuconazolo è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina. Biotrasformazione Studi in vitro/in vivo indicano che CYP3A4, CYP3A5, e successivamente l’uridina difosfatoglucuronosiltransferasi (UGT), sono coinvolti nel metabolismo di isavuconazolo. In seguito a dosi singole di [ciano-14 C] isavuconazonio e [piridinilmetil-14 C] isavuconazonio solfato negli esseri umani, sono stati identificati alcuni metaboliti minori, oltre al metabolita attivo (isavuconazolo) e al prodotto di scissione inattivo. Non è stato osservato alcun singolo metabolita con un’AUC >10% del materiale radiomarcato totale a eccezione del metabolita attivo isavuconazolo. Eliminazione In seguito a somministrazione orale di isavuconazonio solfato radiomarcato a soggetti sani, è stata recuperata una media del 46,1% della dose radioattiva nelle feci e del 45,5% nelle urine. L’escrezione renale di isavuconazolo immodificato è stata inferiore all’1% della dose somministrata. Il prodotto di scissione inattivo è principalmente eliminato mediante metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti. Linearità/Non linearità Studi su soggetti sani hanno dimostrato che la farmacocinetica di isavuconazolo è proporzionale alla dose fino a 600 mg al giorno. Farmacocinetica in popolazioni speciali Pazienti pediatrici I regimi posologici pediatrici sono stati confermati attraverso l’utilizzo di un modello farmacocinetico di popolazione (popPK) sviluppato mediante l’uso dei dati di tre studi clinici (N = 97), di cui due studi clinici (N = 73) sono stati condotti in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni, di cui 31 avevano ricevuto isavuconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva o della mucormicosi. Le esposizioni previste a isavuconazolo per i pazienti pediatrici allo stato stazionario in base alle diverse fasce di età, al peso, alla via di somministrazione e alla dose sono mostrate nella Tabella 7.

Tabella 7 Valori dell’AUC (h•mg/L) di isavuconazolo allo stato stazionario per fascia di età, peso, via di somministrazione e dosaggio Fascia di età (anni) Via di somministrazione Peso (kg) Dosaggio AUCss (h•mg/L) 1 – < 3 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 108 (29 – 469) 3 – < 6 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 123 (27 – 513) 6 – < 18 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 138 (31 – 602) 6 – < 18 Orale 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Orale 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Orale 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Orale 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Endovenosa e orale ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) ≥ 18 Endovenosa e orale ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343) Le esposizioni previste per i pazienti pediatrici, indipendentemente dalla via di somministrazione e dalla fascia di età, erano paragonabili alle esposizioni allo stato stazionario (AUCss) di uno studio clinico condotto su pazienti adulti con infezioni causate dalla specie Aspergillus e da altri funghi filamentosi (AUCss media = 101,2 h•mg/L con deviazione standard (DS) = 55,9, vedere Tabella 7). Le esposizioni previste con il regime di dosaggio pediatrico erano inferiori rispetto alle esposizioni degli adulti che hanno ricevuto dosi giornaliere sovraterapeutiche multiple di 600 mg di isavuconazolo (Tabella 5), in cui si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi (vedere paragrafo 4.9). Compromissione renale Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della Cmax totale e della AUC di isavuconazolo in soggetti adulti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto a soggetti con funzione renale normale. Dei 403 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo negli studi di fase III, 79 (20%) avevano un tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimato inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 . Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale. Isavuconazolo non è prontamente dializzabile (vedere paragrafo 4.2). Non vi sono dati disponibili per i pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di isavuconazolo a 32 pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) e a 32 pazienti con insufficienza epatica moderata (ChildPugh B) (16 pazienti a cui il farmaco è stato somministrato per via endovenosa e 16 per via orale per ogni classe di Child-Pugh), la media dei minimi quadrati dell’esposizione sistemica (AUC) è aumentata del 64% nel gruppo Child-Pugh A e dell’84% nel gruppo Child-Pugh B rispetto a 32 soggetti sani appaiati per età e peso con funzione epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche medie (Cmax) erano del 2% inferiori nel gruppo Child-Pugh A e del 30% inferiori nel gruppo ChildPugh B. La valutazione farmacocinetica di isavuconazolo in soggetti sani e pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata ha dimostrato che le popolazioni con compromissione epatica lieve e moderata avevano valori di clearance (CL) di isavuconazolo inferiori, rispettivamente, del 40% e del 48% rispetto alla popolazione sana. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata.

Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non vi sono dati disponibili per i pazienti pediatrici con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel ratto e nel coniglio, isavuconazolo a esposizioni sistemiche inferiori al livello terapeutico è stato associato ad aumenti correlati alla dose dell’incidenza di anomalie scheletriche (coste soprannumerarie rudimentali) nella prole. Nel ratto, è stato anche osservato un aumento correlato alla dose dell’incidenza di fusioni dell’arcata zigomatica nella prole (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione di isavuconazonio solfato a ratti alla dose di 90 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo) durante la gravidanza e per tutto il periodo dello svezzamento ha determinato un aumento della mortalità perinatale dei cuccioli. L’esposizione in utero al metabolita attivo isavuconazolo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sul normale sviluppo dei cuccioli sopravvissuti. La somministrazione endovenosa di isavuconazonio solfato marcato con 14 C a ratti che allattavano ha determinato il recupero della marcatura radioattiva nel latte. Isavuconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati con dosi orali fino a 90 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo). Isavuconazolo non ha alcun evidente potenziale mutageno o genotossico. Isavuconazolo ha prodotto un risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa, si è rivelato debolmente clastogeno a concentrazioni citotossiche nel saggio di aberrazione cromosomica su cellule di linfoma di topo L5178Y tk+/- e non ha mostrato alcun aumento biologicamente rilevante o statisticamente significativo della frequenza dei micronuclei in un test del micronucleo nel ratto in vivo. Isavuconazolo ha dimostrato un potenziale cancerogeno in studi di cancerogenicità di 2 anni sui roditori. I tumori del fegato e della tiroide sono probabilmente causati da un meccanismo specifico dei roditori non rilevante per l’uomo. Fibromi cutanei e fibrosarcomi sono stati osservati nei ratti maschi. Il meccanismo alla base di questo effetto non è noto. Adenomi endometriali e carcinomi dell’utero sono stati osservati nelle femmine di ratto, probabilmente causati da un disturbo ormonale. Non vi è alcun margine di sicurezza per questi effetti. Non si può escludere la rilevanza per l’uomo dei tumori cutanei e uterini. Isavuconazolo ha inibito il canale del potassio hERG e il canale del calcio di tipo L con una IC50 di, rispettivamente, 5,82 µM e 6,57 µM (rispettivamente 34 e 38 volte la Cmax umana non legata a proteine alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD)). Studi tossicologici a dosi ripetute in vivo della durata di 39 settimane sulle scimmie non hanno mostrato un prolungamento del QTcF a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo). Studi su animali giovani Isavuconazonio solfato, quando somministrato a ratti giovani, ha dimostrato un profilo tossicologico simile a quello osservato negli animali adulti. Nei ratti giovani è stata osservata tossicità correlata al trattamento, considerata specifica per i roditori, nel fegato e nella tiroide. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Sulla base della dose senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level) nei ratti giovani, i margini di sicurezza per isavuconazonio solfato sono risultati da 0,2 a 0,5 volte circa l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento per i pazienti pediatrici, simili a quelli osservati nei ratti adulti.

Valutazione del rischio ambientale (ERA) La valutazione di rischio ambientale ha mostrato che isavuconazolo può rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Acido solforico (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

4 anni La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo ricostituzione e diluizione è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C o per 6 ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente eccedere le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL con tappo in gomma e capsula di chiusura in alluminio con sigillo in plastica.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ricostituzione Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituito aggiungendovi 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Il concentrato ricostituito contiene 40 mg di isavuconazolo per mL. Il flaconcino deve essere agitato per dissolvere completamente la polvere. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per l’eventuale presenza di particolato o cambiamento di colore. Il concentrato ricostituito deve essere trasparente e privo di particolato visibile. Prima della somministrazione deve essere ulteriormente diluito. Diluizione Adulti e pazienti pediatrici con peso corporeo a partire da 37 kg: Dopo la ricostituzione, l’intero contenuto del concentrato ricostituito deve essere prelevato da

24 flaconcino e aggiunto a una sacca per infusione contenente 250 mL di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%). La soluzione per infusione contiene all’incirca 0,8 mg di isavuconazolo per mL. Pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 37 kg: La concentrazione finale della soluzione per infusione deve essere compresa tra 0,4 e 0,8 mg di isavuconazolo per mL. Concentrazioni più elevate devono essere evitate poiché potrebbero causare irritazione locale in sede di infusione. Per ottenere la concentrazione finale, il volume appropriato del concentrato ricostituito in base alle raccomandazioni di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) deve essere rimosso dal flaconcino e aggiunto a una sacca per infusione contenente la quantità appropriata di diluente. Il volume appropriato della sacca per infusione viene calcolato come segue: [Dose richiesta (mg)/concentrazione finale (mg/mL)] – Volume del concentrato (mL) Il concentrato può essere diluito con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio di 9 mg/mL (0,9%) o con una soluzione di destrosio di 50 mg/mL (5%). Somministrazione Dopo ulteriore diluizione del concentrato ricostituito, la soluzione diluita può presentare particelle fini di isavuconazolo di colore da bianco a traslucido, che non sedimentano (ma che saranno rimosse mediante filtrazione in linea). La soluzione diluita deve essere miscelata delicatamente o la sacca deve essere fatta ruotare per ridurre la formazione di particolati. Si devono evitare vibrazioni non necessarie o l’agitazione vigorosa della soluzione. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un set per infusione dotato di filtro in linea (dimensione dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm) in polietersulfone (PES). È possibile utilizzare pompe di infusione che devono essere posizionate prima del set di infusione. Indipendentemente dalle dimensioni del contenitore della soluzione per infusione utilizzato, è necessario somministrare l’intero volume del contenitore per garantire la somministrazione della dose completa. Isavuconazolo non deve essere infuso contemporaneamente ad altri prodotti endovenosi nella stessa linea o cannula. Le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale sono indicate al paragrafo 6.3. Se possibile, la somministrazione endovenosa di isavuconazolo deve essere completata entro 6 ore dalla ricostituzione e diluizione a temperatura ambiente. Se ciò non fosse possibile, la soluzione per infusione deve essere conservata in frigorifero immediatamente dopo la diluizione e l’infusione deve essere completata entro 24 ore. Ulteriori informazioni sulle condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale sono fornite al paragrafo 6.3. Se si utilizza una linea endovenosa già esistente la si deve lavare con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione di destrosio 50 mg/mL (5%). Il medicinale è esclusivamente monouso. Gettare via i flaconcini parzialmente usati. Questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 ottobre 2015. Data del rinnovo più recente: 13 agosto 2020.

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

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1. Denominazione del medicinale

CRESEMBA 40 mg capsule rigide CRESEMBA 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida di CRESEMBA da 40 mg contiene 40 mg di isavuconazolo (sotto forma di 74,5 mg di isavuconazonio solfato). Ogni capsula rigida di CRESEMBA da 100 mg contiene 100 mg di isavuconazolo (sotto forma di 186,3 mg di isavuconazonio solfato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

CRESEMBA 40 mg capsula rigida: capsule di colore Arancione Svedese (rossastro-marrone) con la scritta “CR40” in inchiostro nero sulla testa della capsula. Lunghezza delle capsule: 15,9 mm. CRESEMBA 100 mg capsula rigida: corpo della capsula di colore Arancione Svedese (rossastromarrone) con la scritta “100” in inchiostro nero e testa bianca con la scritta “C” in inchiostro nero. Lunghezza delle capsule: 24,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CRESEMBA capsule rigide è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni per il trattamento di • aspergillosi invasiva • mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antimicotici. CRESEMBA 40 mg capsule rigide è destinato all’uso in pazienti pediatrici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia E’ possibile attuare una terapia mirata precoce (terapia preventiva o basata sulla diagnostica) in attesa che la malattia sia confermata da specifici test diagnostici. Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza. Trattamento Informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche sono fornite nelle tabelle seguenti:

Tabella 1 Dosaggio raccomandato di CRESEMBA nei pazienti adulti Dose di carico (3 volte al giorno)1 Dose di mantenimento (una volta al giorno)2 ogni 8 ore durante i Giorni 1 e 2 dose giornaliera totale durante i Giorni 1 e 2 Due capsule da 100 mg Sei capsule da 100 mg Due capsule da 100 mg 1 Sei somministrazioni in totale. 2 A partire da 12-24 ore dopo l’ultima dose di carico. Tabella 2 Dosaggio raccomandato di CRESEMBA in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e meno di 18 anni Peso corporeo (kg) Dose di carico (3 volte al giorno)1 Dose di mantenimento (una volta al giorno)2 ogni 8 ore durante i Giorni 1 e 2 dose giornaliera totale durante i Giorni 1 e 2 Tra 16 e meno di 18 kg Due capsule da 40 mg Sei capsule da 40 mg Due capsule da 40 mg Tra 18 e meno di 25 kg Tre capsule da 40 mg Nove capsule da 40 mg Tre capsule da 40 mg Tra 25 e meno di 32 kg Quattro capsule da 40 mg Dodici capsule da 40 mg Quattro capsule da 40 mg Tra 32 e meno di 37 kg Una capsula da 100 mg e due capsule da 40 mg Tre capsule da 100 mg e sei capsule da 40 mg Una capsula da 100 mg e due capsule da 40 mg ≥37 kg Cinque capsule da 40 mg oppure due capsule da 100 mg Quindici capsule da 40 mg oppure sei capsule da 100 mg Cinque capsule da 40 mg oppure due capsule da 100 mg 1 Sei somministrazioni in totale. 2 A partire da 12-24 ore dopo l’ultima dose di carico. La dose massima giornaliera di carico o di mantenimento individuale da somministrare a qualsiasi paziente è pari a 200 mg di isavuconazolo. Tutte le capsule per dose devono essere assunte insieme. La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1). Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l’esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti pediatrici con compromissione renale, poiché non sono disponibili dati rilevanti.

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti pediatrici con compromissione epatica, poiché non sono disponibili dati rilevanti. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e meno di 6 anni o con un peso corporeo inferiore a 16 kg o che non sono in grado di deglutire CRESEMBA capsule rigide possono ricevere CRESEMBA come infusione endovenosa. L’uso di CRESEMBA 100 mg capsule non è stato studiato nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di CRESEMBA nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Passaggio all’infusione endovenosa CRESEMBA è disponibile anche sotto forma di polvere per concentrato per soluzione per infusione, contenente 200 mg di isavuconazolo. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato. Modo di somministrazione Le capsule di CRESEMBA possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule di CRESEMBA devono essere ingerite intere. Le capsule non vanno masticate, frantumate, sciolte o aperte.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con -dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità L‘ipersensibilità a isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui reazione anafilattica, ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione anafilattica, l’uso di isavuconazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato.

Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici. Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA. Reazioni cardiovascolari Accorciamento dell’intervallo QT Isavuconazolo è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3). In uno studio sull’intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l’intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. L’aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7; 20,4 ms]. È necessario prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l’intervallo QT, come rufinamide. Aumento delle transaminasi epatiche o epatite In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). L’aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l’interruzione di isavuconazolo. Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. E’ stata segnalata epatite con gli agenti azolici antimicotici compreso isavuconazolo. Compromissione epatica severa Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di ChildPugh). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Pazienti pediatrici Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti pediatrici con compromissione renale o epatica. I pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni con un peso corporeo di almeno 32 kg possono ricevere CRESEMBA 100 mg in capsule. Tuttavia, l’uso di CRESEMBA 100 mg in capsule non è stato studiato nei pazienti pediatrici. Uso concomitante di altri medicinali Inibitori di CYP3A4/5 Ketoconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.5).

Induttori di CYP3A4/5 La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale cosomministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP3A4/5, inclusi gli immunosoppressori Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di cosomministrazione con isavuconazolo. L’uso concomitante di isavuconazolo e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l’esposizione sistemica a tali medicinali. Durante la co-somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5). Substrati di CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6. L’esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 può risultare ridotta in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co-somministrati con isavuconazolo. L’uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di isavuconazolo è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3). Substrati della P-gp Isavuconazolo può aumentare l’esposizione ai medicinali che sono substrati della P-gp. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P-gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a isavuconazolo (vedere paragrafo 4.5). Limitazioni dei dati clinici I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati. Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1). Dati sulla suscettibilità sono disponibili solo per un sottogruppo ristretto di casi. Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l’inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all’interno dell’ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus. Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell’aspergillosi invasiva.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co-somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. Medicinali che inibiscono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con l’inibitore forte di CYP3A4/5 ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Per l’inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell’esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5. Medicinali che inducono CYP3A4/5 La co-somministrazione di isavuconazolo con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3). Possibile influenza di isavuconazolo sull’esposizione ad altri medicinali Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5 Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Medicinali metabolizzati da CYP2B6 Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co-somministrazione di isavuconazolo può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6. Medicinali trasportati dalla P-gp nell’intestino Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp. Medicinali trasportati dalla BCRP Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP. Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’OCT2 può causare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

Substrati dell’uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) Isavuconazolo è un inibitore debole dell’UGT. La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell’UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Tabella delle interazioni Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (l’aumento è indicato con “↑”, la riduzione con “↓”), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 3 sono stati condotti con la dose raccomandata di isavuconazolo. Tabella 3 Interazioni Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Anticonvulsivanti Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina (induttori forti di CYP3A4/5) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione, come fenobarbital). La somministrazione concomitante di isavuconazolo e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d’azione come fenobarbital è controindicata. Antibatterici Rifampicina (induttore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifampicina è controindicata. Rifabutina (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifabutina è controindicata. Nafcillina (inibitore moderato di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e nafcillina è controindicata. Claritromicina (inibitore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Antimicotici Ketoconazolo (inibitore forte di CYP3A4/5) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% La somministrazione concomitante di isavuconazolo e ketoconazolo è controindicata.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione (Inibizione di CYP3A4/5) Medicinalivegetali Erba di S. Giovanni (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4). La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed erba di S. Giovanni è controindicata. Immunosoppressori Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (substrati di CYP3A4/5) Ciclosporina: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Tacrolimus: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (Inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario. Micofenolato mofetile (MMF) (substrato dell’UGT) Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo): AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (Inibizione dell’UGT) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA. Prednisone (substrato di CYP3A4) Prednisolone (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Oppioidi Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil) (substrati di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni dell’oppiaceo a breve durata d’azione possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Oppiacei a breve durata d’azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Metadone (substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9) S-metadone (isomero inattivo dell’oppiaceo) AUCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 40% di riduzione dell’emivita terminale R-metadone (isomero attivo dell’oppiaceo). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (Induzione di CYP2B6) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antitumorali Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina) (substrati della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare. (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario. Ciclofosfamide (substrato di CYP2B6, CYP3A4) Non studiati. I metaboliti attivi di ciclofosfamide possono aumentare o diminuire. (Induzione di CYP2B6, inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia o aumento della tossicità e aggiustamento della dose, se necessario. Metotrexato (substrato di BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexato: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-idrossimetabolita: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (Meccanismo sconosciuto) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan) (substrati della BCRP) Non studiati. Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare. (Inibizione della BCRP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario. Antiemetic

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Aprepitant (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Antidiabetici Metformina (substrato di OCT1, OCT2 e MATE1) Metformina: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (Inibizione di OCT2) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose. Repaglinide (substrato di CYP2C8 e OATP1B1) Repaglinide: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pioglitazone (induttore debole di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire. (Induzione di CYP3A4/5) La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il potenziale beneficio superi il rischio. Anticoagulanti Dabigatran etexilato (substrato della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare. (Inibizione della P-gp). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario. Warfarin (substrato di CYP2C9) S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Antiretrovirali Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inibitori forti e substrati di CYP3A4/5) Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (Meccanismo sconosciuto) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inibizione di CYP3A4/5) Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale. Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore) (induttore forte di CYP3A4/5) Non studiati. Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata. Efavirenz (induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6) Non studiati. Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire. (Induzione di CYP2B6) Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed efavirenz è controindicata. Etravirina (induttore moderato di CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente. (Induzione di CYP3A4/5) La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed etravirina è controindicata. Indinavir (inibitore forte e substrato di CYP3A4/5) Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Meccanismo sconosciuto) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Indinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Saquinavir (inibitore forte di CYP3A4) Non studiati. Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare. Saquinavir: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. Altri inibitori della proteasi (ad es. fosamprenavir) (inibitori forti o moderati e substrati del CYP3A4/5) Non studiati. Le concentrazioni degli inibitori della proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4) Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Inibitori della proteasi: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose se necessario. Altro NNRTI (ad es. nevirapina) (induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6) Non studiati. Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. NNRTI: attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario. Antiacidi Esomeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico) Isavuconazolo: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Omeprazolo (substrato di CYP2C19 e pH gastrico) Omeprazolo: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Farmaciipolipemizzanti Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP) Atorvastatina: AUCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Altre statine non sono state studiate. Le concentrazioni delle statine possono aumentare. (Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. In base ai risultati relativi all’atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine. Antiaritmici Digossina (substrato della P-gp) Digossina: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare. Contraccettiviorali Etinil estradiolo e noretindrone (substrati di CYP3A4/5) Etinil estradiolo AUCinf : ↑ 8% Cmax : ↑ 14% Noretindrone AUCinf : ↑ 16% Cmax : ↑ 6% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Antitussivi Destrometorfano (substrato di CYP2D6) Destrometorfano: AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Destrorfano (metabolita attivo): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Benzodiazepine Midazolam (substrato di CYP3A4/5) Midazolam orale: AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inibizione di CYP3A4) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario. Antigottosi Colchicina (substrato della P-gp) Non studiati. Le concentrazioni della colchicina possono aumentare. (Inibizione della P-gp) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. La colchicina ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.

Medicinale co-somministrato per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax (Modalità d’azione) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione Prodottinaturali Caffeina (substrato di CYP1A2) Caffeina: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose. Ausilipersmetteredifumare Bupropione (substrato di CYP2B6) Bupropione: AUCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31% (Induzione di CYP2B6) Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo. Bupropione: aumento della dose, se necessario. NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P-gp, glicoproteina P. a) riduzione % dei valori minimi medi b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo. AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo estrapolati all’infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; Cmax = concentrazione plasmatica di picco; Cmin,ss = livelli minimi allo stato stazionario

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto. Donne in età fertile CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA. Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana. Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Isavuconazolo presenta una moderata possibilità di alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o usare macchinari se sviluppano sintomi quali stato confusionale, sonnolenza, sincope e/o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento negli adulti sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%). Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all’interruzione permanente del trattamento con isavuconazolo negli adulti sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%). Tabella della reazioni avverse La Tabella 4 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive negli adulti, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); e non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia, trombocitopenia^, pancitopenia, leucopenia^, anemia^ Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità^ Non nota Reazione anafilattica* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipokaliemia, appetito ridotto Non comune Ipomagnesemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione^, iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune Delirium^# Non comune Depressione, insonnia^ Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, sonnolenza Non comune Convulsioni^, sincope, capogiro, parestesia^, encefalopatia, pre-sincope, neuropatia periferica, disgeusi

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmaci Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie cardiache Non comune Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia^, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell’elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari Patologie vascolari Comune Tromboflebite^ Non comune Collasso circolatorio, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea^, insufficienza respiratoria acuta^ Non comune Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi Patologie gastrointestinali Comune Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale^ Non comune Dispepsia, stipsi, distensione dell’addome Patologie epatobiliari Comune Valori epatici elevati nelle analisi chimiche^# Non comune Epatomegalia; Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea^, prurito Non comune Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite^ Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore toracico^, stanchezza Non comune Edema periferico^, malessere, astenia ^ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico. * Reazione avversa identificata dopo l’immissione in commercio. # Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale. I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate. Effetti sui valori di laboratorio In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp. O altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo. Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell’1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale. Ciò includeva 46 pazienti pediatrici ch

42 hanno ricevuto isavuconazolo in dose singola e che hanno ricevuto anche altri antifungini per la profilassi e 31 pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi, sospetta o confermata, che hanno ricevuto isavuconazolo come terapia primaria per un massimo di 181 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza di isavuconazolo nella popolazione pediatrica è risultato analogo al profilo di sicurezza ottenuto negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In uno studio sul QT, i sintomi riportati più frequentemente a dosi sovraterapeutiche di isavuconazolo (equivalenti a 600 mg/die di isavuconazolo) rispetto al gruppo trattato con dosi terapeutiche (equivalenti a 200 mg/die di isavuconazolo) hanno incluso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione dell’attenzione, disgeusia, bocca secca, diarrea, ipoestesia orale, vomito, vampata di calore, ansia, irrequietezza, palpitazioni, tachicardia, fotofobia e artralgia. Gestione del sovradosaggio Isavuconazolo non viene rimosso mediante emodialisi. Non esiste alcun antidoto specifico per isavuconazolo. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici e tetrazolici, codice ATC: J02AC05. Meccanismo d’azione Isavuconazolo è il metabolita attivo che si forma dopo somministrazione orale o endovenosa di isavuconazonio solfato (vedere paragrafo 5.2). L’effetto fungicida di isavuconazolo si esplica bloccando la sintesi dell’ergosterolo, un componente chiave della membrana cellulare fungina, attraverso l’inibizione dell’enzima citocromo P-450 dipendente lanosterolo 14-alfa-demetilasi, responsabile della conversione del lanosterolo in ergosterolo. Ciò determina un accumulo dei precursori metilati dello sterolo e una deplezione dell’ergosterolo all’interno della membrana cellulare, indebolendo la struttura e il funzionamento della membrana cellulare fungina. Microbiologia In modelli animali di aspergillosi disseminata e polmonare, l’indice farmacodinamico (PD) importante per l’efficacia è l’esposizione divisa per la concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) (AUC/MIC). Non è stato possibile stabilire alcuna correlazione tra la MIC in vitro e la risposta clinica per le diverse specie (Aspergillus e Mucorales).

Le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire in vitro le specie di Aspergillus e i generi/le specie dell’ordine Mucorales sono state molto variabili. Generalmente, le concentrazioni di isavuconazolo richieste per inibire le specie di Mucorales sono superiori a quelle richieste per inibire la maggior parte delle specie di Aspergillus. L’efficacia clinica è stata dimostrata per le seguenti specie di Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. nigere A. terreus (vedere più oltre). Meccanismo(i) di resistenza La ridotta suscettibilità agli antimicotici triazolici è stata associata a mutazioni dei geni fungini cyp51A e cyp51B, che codificano per la proteina target lanosterolo 14-alfa-demetilasi coinvolta nella biosintesi dell’ergosterolo. Sono stati segnalati ceppi fungini con ridotta suscettibilità in vitro a isavuconazolo e non può essere esclusa una resistenza crociata a voriconazolo e ad altri antimicotici triazolici. Tabella 5 Valori soglia EUCAST Specie di Aspergillus Valore soglia della concentrazione minima inibente (MIC) (mg/L) ≤S (Suscettibile) >R (Resistente) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 0,25 0,25 Aspergillus terreus 1 1 Al momento i dati sono insufficienti per stabilire valori soglia clinici per altre specie di Aspergillus. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento dell’aspergillosi invasiva La sicurezza e l’efficacia di isavuconazolo per il trattamento di pazienti adulti affetti da aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio clinico in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti affetti da malattia fungina invasiva causata da Aspergillus spp o altri funghi filamentosi. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), 258 pazienti hanno ricevuto isavuconazolo e 258 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. Isavuconazolo è stato somministrato per via endovenosa (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) ogni 8 ore per le prime 48 ore, seguite da un trattamento endovenoso od orale una volta al giorno (equivalente a 200 mg di isavuconazolo). La durata massima del trattamento definita dal protocollo è stata di 84 giorni. La durata mediana del trattamento è stata di 45 giorni. La risposta generale alla fine del trattamento (end-of-treatment, EOT) nella popolazione myITT (pazienti con aspergillosi invasiva comprovata e probabile in base a citologia, istologia, messa in coltura o test con galattomannano) è stata valutata da un comitato di esame dei dati indipendente e in cieco. La popolazione myITT era composta da 123 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo e 108 pazienti che hanno ricevuto voriconazolo. La risposta globale in questa popolazione è stata n = 43 (35%) per isavuconazolo e n = 42 (38,9%) per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (voriconazolo-isavuconazolo) è stata di 4,0% (intervallo di confidenza al 95%: −7,9; 15,9). La mortalità per tutte le cause al giorno 42 in questa popolazione è stata del 18,7% per isavuconazolo e del 22,2% per voriconazolo. La differenza aggiustata tra i trattamenti (isavuconazolo-voriconazolo) è stata di -2,7% (intervallo di confidenza al 95%: −12,9; 7,5). Trattamento della mucormicosi In uno studio non controllato in aperto, 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile hanno ricevuto isavuconazolo allo stesso regime posologico usato per trattare l’aspergillosi invasiva. La durata mediana del trattamento è stata di 84 giorni per la popolazione generale di pazient

44 affetti da mucormicosi e di 102 giorni per i 21 pazienti non precedentemente trattati per la mucormicosi. Per i pazienti affetti da mucormicosi probabile o comprovata definita dal comitato di riesame dei dati (Data Review Committee, DRC) indipendente, la mortalità per tutte le cause al giorno 84 è stata del 43,2% (16/37) per la popolazione generale di pazienti, del 42,9% (9/21) per i pazienti affetti da mucormicosi che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario e del 43,8% (7/16) per i pazienti affetti da mucormicosi che erano refrattari o intolleranti a una terapia antimicotica precedente (principalmente trattamenti a base di amfotericina B). Il tasso di successo globale valutato dal DRC alla EOT è stato di 11/35 (31,4%), con 5 pazienti considerati completamente curati e 6 pazienti parzialmente curati. Una risposta stabile è stata osservata in altri 10/35 pazienti (28,6%). Su 9 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizopus spp., 4 hanno mostrato una risposta favorevole a isavuconazolo. In 5 pazienti affetti da mucormicosi dovuta a Rhizomucor spp. non sono state osservate risposte favorevoli. L’esperienza clinica su altre specie è molto limitata (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1). Popolazione pediatrica La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale, di cui 31 pazienti pediatrici che hanno ricevuto isavuconazolo in uno studio clinico per il trattamento dell’aspergillosi invasiva o della mucormicosi. Isavuconazolo si è rivelato sicuro e ben tollerato nel trattamento dell’aspergillosi invasiva e della mucormicosi alla rispettiva durata di trattamento prevista.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Isavuconazonio solfato è un profarmaco idrosolubile che può essere somministrato come infusione endovenosa oppure oralmente sotto forma di capsule rigide. In seguito alla somministrazione, isavuconazonio solfato è rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche al metabolita attivo isavuconazolo; le concentrazioni plasmatiche del profarmaco sono molto basse e rilevabili solo per un breve periodo dopo la somministrazione endovenosa. Assorbimento In seguito a somministrazione orale di CRESEMBA in soggetti adulti sani, il metabolita attivo isavuconazolo viene assorbito e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 2-3 ore dopo una somministrazione singola e multipla (vedere Tabella 6). Tabella 6 Parametri farmacocinetici allo stato stazionario di isavuconazolo in seguito a somministrazione orale di CRESEMBA in adulti sani Parametro statistico Isavuconazolo 200 mg (n = 37) Isavuconazolo 600 mg (n = 32) Cmax (mg/L) Media DS CV% 7,5 1,9 25,2 20,0 3,6 17,9 tmax (h) Mediana Intervallo 3,0 2,0 - 4,0 4,0 2,0 - 4,0 AUC (h•mg/L) Media DS CV% 121,4 35,8 29,5 352,8 72,0 20,4 Come illustrato nella Tabella 7 qui di seguito, la biodisponibilità assoluta di isavuconazolo in seguito a somministrazione orale di una singola dose di CRESEMBA è del 98%. In base a questi risultati, le somministrazioni per via endovenosa e orale possono essere usate in modo intercambiabile.

Tabella 7 Confronto farmacocinetico tra dose orale ed endovenosa (media) negli adulti Isavuconazolo 400 mg orale Isavuconazolo 400 mg e.v. AUC (h•mg/L) 189,5 194,0 CV% 36,5 37,2 Emivita (h) 110 115 Effetto del cibo sull’assorbimento La somministrazione orale di CRESEMBA equivalente a 400 mg di isavuconazolo con un pasto a elevato tenore di grassi ha ridotto la Cmax di isavuconazolo del 9% e ha aumentato l’AUC del 9%. CRESEMBA può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Isavuconazolo è ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di circa 450 L. Isavuconazolo è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina. Biotrasformazione Studi in vitro/in vivo indicano che CYP3A4, CYP3A5, e successivamente l’uridina difosfatoglucuronosiltransferasi (UGT), sono coinvolti nel metabolismo di isavuconazolo. In seguito a dosi singole di [ciano-14 C] isavuconazonio e [piridinilmetil-14 C] isavuconazonio solfato negli esseri umani, sono stati identificati alcuni metaboliti minori, oltre al metabolita attivo (isavuconazolo) e al prodotto di scissione inattivo. Non è stato osservato alcun singolo metabolita con un’AUC >10% del materiale radiomarcato totale a eccezione del metabolita attivo isavuconazolo. Eliminazione In seguito a somministrazione orale di isavuconazonio solfato radiomarcato a soggetti sani, è stata recuperata una media del 46,1% della dose radioattiva nelle feci e del 45,5% nelle urine. L’escrezione renale di isavuconazolo immodificato è stata inferiore all’1% della dose somministrata. Il prodotto di scissione inattivo è principalmente eliminato mediante metabolizzazione e successiva escrezione renale dei metaboliti. Linearità/Non linearità Studi su soggetti sani hanno dimostrato che la farmacocinetica di isavuconazolo è proporzionale alla dose fino a 600 mg al giorno. Farmacocinetica in popolazioni speciali Pazienti pediatrici I regimi posologici pediatrici sono stati confermati utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione (popPK) sviluppato mediante i dati di tre studi clinici (N = 97), di cui due studi clinici (N = 73) condotti in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni, dei quali 31 avevano ricevuto isavuconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva o della mucormicosi. Le esposizioni previste a isavuconazolo per i pazienti pediatrici allo stato stazionario in base alle diverse fasce di età, peso, via di somministrazione e dosaggio sono mostrate nella Tabella 8.

Tabella 8 Valori dell’AUC (h•mg/L) di isavuconazolo allo stato stazionario per fascia di età, peso, via di somministrazione e dosaggio Fascia di età (anni) Via di somministrazione Peso (kg) Dosaggio AUCss (h•mg/L) 1 – < 3 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 108 (29 – 469) 3 – < 6 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 123 (27 – 513) 6 – < 18 Endovenosa < 37 5,4 mg/kg 138 (31 – 602) 6 – < 18 Orale 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Orale 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Orale 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Orale 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Endovenosa e orale ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) ≥ 18 Endovenosa e orale ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343) Le esposizioni previste per i pazienti pediatrici, indipendentemente dalla via di somministrazione e dalla fascia di età, erano paragonabili alle esposizioni allo stato stazionario (AUCss) di uno studio clinico condotto su pazienti adulti con infezioni causate dalla specie Aspergillus e da altri funghi filamentosi (AUCss media = 101,2 h•mg/L con deviazione standard (DS) = 55,9, vedere Tabella 8). Le esposizioni previste con il regime di dosaggio pediatrico erano inferiori rispetto alle esposizioni degli adulti che hanno ricevuto dosi giornaliere sovraterapeutiche multiple di 600 mg di isavuconazolo (Tabella 6), in cui si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi (vedere paragrafo 4.9). Compromissione renale Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della Cmax totale e della AUC di isavuconazolo in soggetti adulti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto a soggetti con funzione renale normale. Dei 403 pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo negli studi di fase III, 79 (20%) avevano un tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimato inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 . Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale. Isavuconazolo non è prontamente dializzabile (vedere paragrafo 4.2). Non vi sono dati disponibili per i pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di isavuconazolo a 32 pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) e a 32 pazienti con insufficienza epatica moderata (ChildPugh B) (16 pazienti a cui il farmaco è stato somministrato per via endovenosa e 16 per via orale per ogni classe di Child-Pugh), la media dei minimi quadrati dell’esposizione sistemica (AUC) è aumentata del 64% nel gruppo Child-Pugh A e dell’84% nel gruppo Child-Pugh B rispetto a 32 soggetti sani appaiati per età e peso con funzione epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche medie (Cmax) erano del 2% inferiori nel gruppo Child-Pugh A e del 30% inferiori nel gruppo ChildPugh B. La valutazione farmacocinetica di isavuconazolo in soggetti sani e pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata ha dimostrato che le popolazioni con compromissione epatica lieve e moderata avevano valori di clearance (CL) di isavuconazolo inferiori, rispettivamente, del 40% e del 48% rispetto alla popolazione sana. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata. Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). L’uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non vi sono dati disponibili per i pazienti pediatrici con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel ratto e nel coniglio, isavuconazolo a esposizioni sistemiche inferiori al livello terapeutico è stato associato ad aumenti correlati alla dose dell’incidenza di anomalie scheletriche (coste soprannumerarie rudimentali) nella prole. Nel ratto, è stato anche osservato un aumento correlato alla dose dell’incidenza di fusioni dell’arcata zigomatica nella prole (vedere paragrafo 4.6). La somministrazione di isavuconazonio solfato a ratti alla dose di 90 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo) durante la gravidanza e per tutto il periodo dello svezzamento ha determinato un aumento della mortalità perinatale dei cuccioli. L’esposizione in utero al metabolita attivo isavuconazolo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sul normale sviluppo dei cuccioli sopravvissuti. La somministrazione endovenosa di isavuconazonio solfato marcato con 14 C a ratti che allattavano ha determinato il recupero della marcatura radioattiva nel latte. Isavuconazolo non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati con dosi orali fino a 90 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo). Isavuconazolo non ha alcun evidente potenziale mutageno o genotossico. Isavuconazolo ha prodotto un risultato negativo in un test di mutazione batterica inversa, si è rivelato debolmente clastogeno a concentrazioni citotossiche nel saggio di aberrazione cromosomica su cellule di linfoma di topo L5178Y tk+/- e non ha mostrato alcun aumento biologicamente rilevante o statisticamente significativo della frequenza dei micronuclei in un test del micronucleo nel ratto in vivo. Isavuconazolo ha dimostrato un potenziale cancerogeno in studi di cancerogenicità di 2 anni sui roditori. I tumori del fegato e della tiroide sono probabilmente causati da un meccanismo specifico dei roditori non rilevante per l’uomo. Fibromi cutanei e fibrosarcomi sono stati osservati nei ratti maschi. Il meccanismo alla base di questo effetto non è noto. Adenomi endometriali e carcinomi dell’utero sono stati osservati nelle femmine di ratto, probabilmente causati da un disturbo ormonale. Non vi è alcun margine di sicurezza per questi effetti. Non si può escludere la rilevanza per l’uomo dei tumori cutanei e uterini. Isavuconazolo ha inibito il canale del potassio hERG e il canale del calcio di tipo L con una IC50 di, rispettivamente, 5,82 µM e 6,57 µM (rispettivamente 34 e 38 volte la Cmax umana non legata a proteine alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD)). Studi tossicologici a dosi ripetute in vivo della durata di 39 settimane sulle scimmie non hanno mostrato un prolungamento del QTcF a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 1 volta l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento nell’uomo di 200 mg di isavuconazolo). Studi su animali giovani Isavuconazonio solfato, quando somministrato a ratti giovani, ha dimostrato un profilo tossicologico simile a quello osservato negli animali adulti. Nei ratti giovani è stata osservata tossicità correlata al trattamento, considerata specifica per i roditori, nel fegato e nella tiroide. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Sulla base della dose senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level) nei ratti giovani, i margini di sicurezza per isavuconazonio solfato sono risultati da 0,2 a 0,5 volte circa l’esposizione sistemica alla dose clinica di mantenimento per i pazienti pediatrici, simili a quelli osservati nei ratti adulti.

Valutazione del rischio ambientale (ERA) La valutazione di rischio ambientale ha mostrato che isavuconazolo può rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

CRESEMBA 40 mg capsule rigide: Contenuto della capsula magnesio citrato (anidro) cellulosa microcristallina (E460) talco (E553b) silice colloidale anidra acido stearico Involucro della capsula ipromellosa ossido di ferro rosso (E172) Titanio biossido (E171) Inchiostro di stampa gommalacca (E904) propilene glicole (E1520) Potassio idrossido ossido di ferro nero (E172) CRESEMBA 100 mg capsule rigide: Contenuto della capsula magnesio citrato (anidro) cellulosa microcristallina (E460) talco (E553b) silice colloidale anidra acido stearico Involucro della capsula ipromellosa ossido di ferro rosso (E172) (solo corpo della capsula) Titanio biossido (E171) gomma di gellano potassio acetato disodio edetato sodio laurilsolfato Inchiostro di stampa gommalacca (E904) propilene glicole (E1520) Potassio idrossido ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

CRESEMBA 40 mg capsule rigide: 35 capsule rigide (in sette blister di alluminio); ogni alveolo per le capsule è collegato a un alveolo contenente un essiccante. CRESEMBA 100 mg capsule rigide: 14 capsule rigide (in due blister di alluminio); ogni alveolo per le capsule è collegato a un alveolo contenente un essiccante.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CRESEMBA 40 mg capsule rigide: EU/1/15/1036/003 CRESEMBA 100 mg capsule rigide: EU/1/15/1036/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

CRESEMBA 40 mg capsule rigide: Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2024. Data del rinnovo più recente: CRESEMBA 100 mg capsule rigide: Data della prima autorizzazione: 15 ottobre 2015. Data del rinnovo più recente: 13 agosto 2020.

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlanda Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Co. Armagh BT63 5UA Regno Unito (Northern Ireland) Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).