CYRAMZA

1. Denominazione del medicinale

Cyramza 10 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 50 mL contiene 500 mg di ramucirumab. Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0). Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio e 1 mg di polisorbato 80. Ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio e 5 mg di polisorbato 80. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Il concentrato ha un aspetto da limpido a leggermente opalescente e la soluzione da incolore a leggermente gialla, a pH 6.0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carcinoma gastrico Cyramza in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1). Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione con paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma del colon-retto Cyramza in associazione con FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina. Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule Cyramza in associazione con erlotinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore d

3 crescita dell’epidermide (EGFR) (si faccia riferimento alla sezione 5.1). Cyramza in associazione con docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino. Carcinoma epatocellulare Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ≥ 400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia. Posologia Carcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea Cyramza in associazione con paclitaxel La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell’infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m2 somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula ed un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati in Tabella 1. Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel Criteri Neutrofili Giorno 1: ≥ 1.5 per 109 /L Giorni 8 e 15: ≥ 1.0 per 109 /L Piastrine Giorno 1: ≥ 100 per 109 /L Giorni 8 e 15: ≥ 75 per 109 /L Bilirubina < 1.5 per il limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal - ULN) Aspartato aminotransferasi (AST)/Alanina aminotransferasi (ALT) Assenza di metastasi epatiche: ALT/AST ≤ 3 per ULN Metastasi epatiche: ALT/AST ≤ 5 per ULN Cyramza in monoterapia La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane. Carcinoma del colon-retto La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg ogni 2 settimane somministrati mediante infusione endovenosa, prima della somministrazione di FOLFIRI. Prima della chemioterapia, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico completo. I criteri che devono essere soddisfatti prima di somministrare FOLFIRI sono riportati in Tabella 2.

Tabella 2: criteri che devono essere soddisfatti prima della somministrazione di FOLFIRI Criteri Neutrofili ≥ 1.5 x 109 /L Piastrine ≥ 100 x 109 /L Chemioterapia correlata alla tossicità gastrointestinale ≤ Grado 1 [Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE)] Carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) Cyramza in associazione con erlotinib per il trattamento del NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR. La dose raccomandata di ramucirumab in associazione con erlotinib è 10 mg/kg ogni due settimane. Lo stato di mutazione dell’EGFR deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ramucirumab ed erlotinib usando un test convalidato. Per la posologia ed il modo di somministrazione di erlotinib si faccia riferimento alle informazioni di prescrizione. Cyramza in associazione con docetaxel per il trattamento del NSCLC dopo chemioterapia a base di platino La dose raccomandata di ramucirumab è 10 mg/kg da somministrare il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, prima dell’infusione di docetaxel. La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m2 somministrata mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. Per i pazienti dell’Est asiatico, deve essere considerata una dose iniziale ridotta di docetaxel di 60 mg/m2 somministrata il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. Vedere le informazioni sulla prescrizione di docetaxel per specifici consigli sulla dose. Carcinoma epatocellulare (HCC) La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane. Test dell’alfa-fetoproteina nell’epatocarcinoma (HCC) I pazienti con HCC devono essere selezionati sulla base della concentrazione sierica di AFP ≥ 400 ng/ml rilevata con un test per l’AFP validato prima del trattamento con ramucirumab (si veda sezione 5.1). Durata del trattamento Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile. Premedicazione Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (per esempio difenidramina) prima dell’infusione di ramucirumab. Se un paziente presenta una reazione correlata all’infusione (infusion-related reaction – IRR) di Grado 1 o 2, la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive. Se un paziente presenta una IRR di Grado 1 o 2 somministrare desametasone (o un medicinale equivalente); in seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicinali o altri equivalenti: un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per esempio difenidramina cloridrato), paracetamolo e desametasone. Vedere le informazioni sulla prescrizione di paclitaxel, dei componenti di FOLFIRI o di docetaxel, a seconda dei casi, per i requisiti della premedicazione ed ulteriori informazioni.

Modifiche della posologia di ramucirumab Reazioni correlate all’infusione La velocità di infusione di ramucirumab deve essere ridotta del 50 % per tutta la sua durata e per tutte le infusioni successive se il paziente ha presentato una IRR di Grado 1 o 2. La somministrazione di ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospesa in caso di IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione La pressione arteriosa dei pazienti deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di ramucirumab e trattata come indicato clinicamente. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa in caso di ipertensione grave, fino a quando sia controllata con terapia medica. In presenza di ipertensione clinicamente significativa che non può essere controllata in modo sicuro con la terapia antipertensiva, la terapia con ramucirumab deve essere sospesa definitivamente (vedere paragrafo 4.4). Proteinuria Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥ 2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥ 2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori < 2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (vedere Tabella 3). Si raccomanda una seconda riduzione della dose (vedere Tabella 3) se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica. Tabella 3: riduzioni della dose di ramucirumab in base alla proteinuria Dose iniziale di ramucirumab: Prima riduzione della dose a: Seconda riduzione della dose a: 8 mg/kg 6 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 8 mg/kg 6 mg/kg Chirurgia elettiva o compromissione della guarigione delle ferite La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva. Se ci sono complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.4). Sospensione permanente La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa in caso di: Gravi eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4). Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4). Gravi sanguinamenti: sanguinamenti di grado 3 o 4 secondo il NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4). Sviluppo spontaneo di fistole (vedere paragrafo 4.4). Encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.4). Modifiche della dose di paclitaxel Riduzioni della dose di paclitaxel possono essere attuate in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. In presenza di una tossicità ematologica di Grado 4 secondo il NCI CTCAE o di tossicità non-ematologica correlata a paclitaxel di Grado 3, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel entro i 10 mg/m2 per tutti i cicli successivi. Se queste tossicità persistono o si ripresentano si raccomanda una ulteriore riduzione di 10 mg/m2 .

Modifiche della dose di FOLFIRI Per tossicità specifiche possono essere attuate riduzioni della dose per i singoli componenti di FOLFIRI. Modifiche della dose di ogni componente di FOLFIRI devono essere effettuate in maniera indipendente, come indicato nella Tabella 4. La Tabella 5 fornisce i dettagli di riduzioni o ritardi nella somministrazione della dose dei componenti di FOLFIRI per il ciclo successivo in base al grado massimo di specifiche reazioni avverse al farmaco. Tabella 4: riduzioni della dose di FOLFIRI componentea di FOLFIRI Livello di dose Dose iniziale -1 -2 -3 Irinotecan 180 mg/m2 150 mg/m2 120 mg/m2 100 mg/m2 5-FU in bolo 400 mg/m2 200 mg/m2 0 mg/m2 0 mg/m2 5-FU in infusione 2.400 mg/m2 oltre le 46-48 ore 2.000 mg/m2 oltre le 46-48 ore 1.600 mg/m2 oltre le 46-48 ore 1.200 mg/m2 oltre le 46-48 ore a 5-FU = 5-fluorouracile. Tabella 5: modifica della dose dei componenti di FOLFIRI a causa della comparsa di specifiche reazioni avverse (Adverse Drug Reactions - ADRs) Reazione Avverse Grado NCI CTCAE Modifica della dose al giorno 1 del ciclo a seguito della comparsa di reazione avversa al farmaco Diarrea 2 Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Per una diarrea ricorrente di Grado 2, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. 3 Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. 4 Se la diarrea è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Se la diarrea di Grado 4 non migliora al Grado ≤1, sospendere il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1. Neutropenia o Trombocitopenia I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti 2 Nessuna modifica della dose. Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. 3 Ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 1 livello la dose di 5-FU e di irinotecan. 4 Ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Rinviare il 5-FU e l’irinotecan per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Stomatite/Mucosite 2 Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Per una stomatite ricorrente di Grado 2, ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. 3 Se la stomatite/mucosite è migliorata al Grado ≤1, ridurre di 1 livello la dose di 5-FU. Se la stomatite/mucosite di Grado 3 non migliora al Grado ≤1, rinviare il 5-FU per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU.

7 4 Sospendere il 5-FU per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU. Neutropenia febbrile I criteri ematologici riportati in Tabella 2 sono soddisfatti e la febbre è risolta I criteri ematologici riportati in Tabella 2 non sono soddisfatti e la febbre è risolta Ridurre di 2 livelli la dose di 5FU e di irinotecan. Rinviare il 5-FU e irinotecan per un massimo di 28⃰ giorni fino alla risoluzione al Grado ≤1, quindi ridurre di 2 livelli la dose di 5-FU e di irinotecan. Considerare l’uso di un fattore stimolante la colonia prima del ciclo successivo. *Il calcolo dei 28 giorni inizia il giorno 1 del ciclo successivo alla reazione avversa al farmaco. Modifiche della dose di docetaxel Possono essere fatte riduzioni della dose di docetaxel in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. Nei pazienti che durante il trattamento con docetaxel presentino neutropenia febbrile, una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 per oltre 1 settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, od altre tossicità non ematologiche di Grado 3 o 4, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione della tossicità. Si raccomanda di ridurre la dose di docetaxel entro i 10 mg/m2 per tutti i cicli successivi. Se queste tossicità persistono o si verificano di nuovo, si raccomanda una seconda riduzione di 15 mg/m2 . In questo caso, i pazienti dell’Est asiatico con una dose iniziale di 60 mg/m2 devono interrompere il trattamento con docetaxel (vedere Posologia). Particolari popolazioni Anziani Negli studi registrativi c’è una limitata evidenza che pazienti di 65 anni di età ed oltre sono a maggior rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Non sono raccomandate riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione renale. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione epatica. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cyramza nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia, a causa dei dati limitati. Non c'è un impiego rilevante di ramucirumab nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma gastrico avanzato o dell’adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, dell’adenocarcinoma del colonretto del carcinoma del polmone e del carcinoma epatocellulare.

Modo di somministrazione Cyramza è per uso endovenoso. Dopo diluizione, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minutes. Non deve essere somministrato mediante bolo endovenoso o infusione endovenosa rapida. Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di 25 mg/minuto, mentre la durata di infusione deve essere aumentata. Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato per la comparsa di segni di reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4) e deve essere assicurata la disponibilità di un’adeguata attrezzatura per la rianimazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Eventi tromboembolici arteriosi Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events - ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2). Perforazioni gastrointestinali Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2). Grave sanguinamento Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Per i pazienti con HCC con evidenza di ipertensione portale o precedente storia di sanguinamento da varici esofagee, lo screening ed il trattamento di varici esofagee dovrebbero essere effettuati secondo lo standard di cura prima di iniziare il trattamento con ramucirumab. Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione con paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione con FOLFIRI.

Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL. I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL nel NSCLC e i pazienti che ricevono una terapia cronica con medicinali antinfiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dagli studi clinici nel NSCLC, REVEL e RELAY. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Reazioni correlate all’infusione Reazioni correlate all'infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata. Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulterà controllata con terapia farmacologica. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile Casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), inclusi casi fatali, sono stati riportati raramente in pazienti che ricevevano ramucirumab. I sintomi da PRES possono includere convulsioni, mal di testa, nausea/vomito, cecità o coscienza alterata associata o meno a ipertensione. Una diagnosi di PRES può essere confermata da imaging cerebrali (per es. risonanza magnetica). Interrompere ramucirumab in pazienti che manifestano PRES. La sicurezza della ripresa della terapia con Ramucirumab in pazienti che sviluppano PRES e che guariscono, non è nota. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Cyramza, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Compromissione della guarigione delle ferite L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzar

10 negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita. Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di ChildPugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. I dati di efficacia e sicurezza in questi pazienti sono molto limitati. Ramucirumab, in questi pazienti, deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica. Nei pazienti con HCC, il tasso di encefalopatia epatica è risultato più alto nei pazienti trattati con Ramucirumab rispetto ai pazienti trattai con placebo (si veda la sezione 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni clinici e sintomi di encefalopatia epatica. Ramucirumab deve essere sospeso definitivamente in caso di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale (si veda sezione 4.2). Insufficienza cardiaca Nei dati aggregati provenienti dagli studi clinici con ramucirumab, è stata riportata insufficienza cardiaca con un’incidenza numericamente più elevata nei pazienti che hanno ricevuto ramucirumab in associazione con diversi regimi di chemioterapia o erlotinib, rispetto alla chemioterapia o erlotinib da solo. Questa maggiore incidenza non è stata osservata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo negli studi clinici con agente singolo. Nel contesto postmarketing, per ramucirumab è stata osservata insufficienza cardiaca, principalmente in associazione con paclitaxel. I pazienti, durante il trattamento, devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di insufficienza cardiaca e, qualora si sviluppino segni e sintomi di insufficienza cardiaca deve essere considerata la sospensione del trattamento. Si veda sezione 4.8. Fistole I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2). Proteinuria Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥ 2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥ 2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori < 2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥ 2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è > 3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2). Stomatite Un aumento dell'incidenza di stomatite è stato riportato nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione con chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia. Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico.

Compromissione renale Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti anziani con NSCLC Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età. Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). Per quanto concerne l’uso di ramucirumab in associazione con erlotinib per il trattamento di prima linea del NSCLC con mutazioni attivanti l’EGFR, i pazienti di età superiore o pari a 70 anni, hanno manifestato un’incidenza più elevata di eventi avversi di grado ≥3 e di eventi avversi seri di tutti i gradi, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 70 anni. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in ogni flaconcino da 10 mL cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene approssimativamente 85 mg di sodio in ogni flaconcino da 50 mL. Questo equivale approssimativamente al 4 % dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Polisorbato Questo medicinale contiene approssimativamente 1 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 10 mL e 5 mg di polisorbato 80 in ogni flaconcino da 50 mL.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione con ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione con paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione con ramucirumab. La farmacocinetica di docetaxel o erlotinib non è stata alterata quando somministrato in associazione con ramucirumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con Cyramza e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di ramucirumab. Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull’animale sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo somministrazione di ramucirumab può provocare eventi avversi sulla gravidanza, inclusi effetti sul feto. Cyramza deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischi

12 durante la gravidanza. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio per il mantenimento della gravidanza e del rischio per il feto. Cyramza non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte umano. Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale sia ridotto. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell’uomo. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cyramza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare o di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in associazione con chemioterapia citotossica) sono state: Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4) Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4) Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in monoterapia sono state: edema periferico, ipertensione, diarrea, dolore addominale, mal di testa, proteinuria e trombocitopenia. Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione con chemioterapia sono state: stanchezza/astenia, neutropenia, diarrea, epistassi e stomatite. Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione con erlotinib sono state: infezioni, diarrea, ipertensione, stomatite, proteinuria, alopecia ed epistassi. Tabella delle reazioni avverse Le tabelle 6 e 7 riportate di seguito elencano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) derivanti da studi clinici di fase III, controllati con placebo e associati a ramucirumab utilizzato sia in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico e dell’epatocarcinoma, sia in associazione con differenti regimi chemioterapici o con erlotinib, per il trattamento del carcinoma gastrico, colon-rettale e polmonare non a piccole cellule. Le ADRs sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi.

La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza per la tabella delle ADR: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1. 000) Molto raro (< 1/10. 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6: reazioni averse al medicinale riportate nei pazienti trattati con ramucirumab come monoterapia in studi clinici di fase 3 (REGARD, REACH 2 e REACH in pazienti con alfa fetoproteina ≥ 400 ng/ml) Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto Comune Comune Non Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeniaa Neutropeniaa Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipocaliemiaa,b Iposodiemiaa Ipoalbuminemiaa Patologie del sistema nervoso Mal di testa Encefalopatia epaticac Patologie vascolari Ipertensionea,d Eventi tromboembolici arteriosi a Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Patologie gastrointestinali Dolore addominalea,e Diarrea Ostruzione intestinalea Perforazione gastrointestinalea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rasha Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,f Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Reazione correlata all’infusionea a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrivono un concetto di tipo medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito. b Include: ipocaliemia e diminuzione del potassio nel sangue. c Basato sullo studio REACH-2 e REACH (ramucirumab agente singolo nell’HCC). Include encefalopatia epatica e coma epatico. d Include: aumento della pressione sanguigna e ipertensione. e Include: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico. f Include: un caso di sindrome nefrosic

Tabella 7: reazioni avverse al medicinale riportate in pazienti trattati con ramucirumab in associazione con chemioterapia o erlotinib in studi clinici di fase 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE e RELAY) Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Molto Comune Comune Non Comune Infezioni e infestazioni Infezionij,k Sepsia,b Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa Leucopeniaa,c Trombocitopeniaa Anemiaj Neutropenia febbriled Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoalbuminaemiaa Iponatraemiaa Patologie del sistema nervoso Mal di testaj Patologie cardiache Insufficienza cardiaca Patologie vascolari Ipertensionea,e Eventi tromboembolici arteriosia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Emorragia polmonarej,l Patologie gastrointestinali Stomatiti Diarrea Eventi di emorragia gastrointestinalea,f Perforazione gastrointestinalea Sanguinamento gengivalej Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopeciaj Eritrodisestesia palmare-plantareg Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,h Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Faticaa,i Infiammazione della mucosad Edema periferico a I termini rappresentano un gruppo di eventi che descrive un concetto medico piuttosto che un evento singolo o un termine preferito. b Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel). c Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel). Include: leucopenia e diminuzione della conta delle cellule bianche del sangue. d Basato sullo studio REVEL (ramucirumab più docetaxel). e Include: aumento della pressione sanguigna, ipertensione e cardiomiopatia ipertensiva. f Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel), sullo studio REVEL (ramucirumab più docetaxel)e sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI). Include: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidale, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore. g Basato sullo studio RAISE (ramucirumab più FOLFIRI). h Inclusi casi di sindrome nefrosica. i Basato sullo studio RAINBOW (ramucirumab più paclitaxel) e studio REVEL (ramucirumab più docetaxel). Include: fatica e astenia. j Basato sullo studio RELAY (ramucirumab più erlotinib). k Le infezioni includono tutti i termini preferiti che sono parte del Sistema di Classificazione Organica Infezioni e infestazioni. Le infezioni più comuni (≥ 1 %) di Grado ≥ 3, includono polmonite, cellulite, paronichia, infezione della pelle ed infezione del tratto urinario. l Include emottisi, emorragia laringea, emotorace (si è verificato un evento fatale) ed emorragia polmonare.

Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Carcinoma del colon-retto Ramucirumab in associazione con FOLFIRI Nello studio RAISE, nei pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l’ADR più frequente (≥ 1 %) che ha portato alla interruzione di ramucirumab è stata la proteinuria (1,5 %). Le ADR più frequenti (≥ 1 %) che hanno portato alla interruzione di uno o più componenti di FOLFIRI sono state: neutropenia (12,5 %), trombocitopenia (4,2 %), diarrea (2,3 %) e stomatite (2,3 %). Il componente di FOLFIRI più frequente ad essere interrotto è stato il 5-FU in bolo. Reazioni avverse da altre fonti Tabella 8: ADR associate a ramucirumab riportate negli studi clinici e attraverso segnalazioni postmarketing Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Comune Non comune Raro Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Emangioma Patologie del sistema emolinfopoietico Microangiopatia trombotica Patologie endocrine Ipotiroidismo Patologie del sistema nervoso Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Patologie cardiache Insufficienza cardiacaa Patologie vascolari Aneurismi e dissezioni arteriose Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia a Nel contesto post-marketing per ramucirumab è stata osservata insufficienza cardiaca principalmente in associazione con paclitaxel. Vedere paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Popolazione pediatrica Non sono stati individuati nuovi problemi di sicurezza nello studio I4T-MC-JVDA sulla base del numero limitato di pazienti pediatrici trattati con ramucirumab in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Un paziente i

16 questo studio ha avuto un progressivo allargamento della placca di crescita del femore distale. L’impatto di questa problematica sulla crescita non è noto. Non sono stati riportati nuovi problemi di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattati con ramucirumab in monoterapia negli studi J1S-MC-JV01 e J1S-MC-JV02 (vedere paragrafo 5.1).

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono dati sul sovradosaggio nell'uomo. Cyramza è stato somministrato in uno studio di fase 1 fino a 10 mg/kg ogni due settimane senza raggiungere una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio, deve essere utilizzata una terapia di supporto.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori del VEGF/VEGFR (fattore di crescita dell’endotelio vascolare), codice ATC: L01FG02. Meccanismo di azione Il recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) è il mediatore principale dell’angiogenesi VEGF-mediata. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest’ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l’attivazione ligando indotta e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi mitogeno-attivate p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotta dal legame del ligando al recettore. Efficacia clinica e sicurezza Carcinoma gastrico RAINBOW RAINBOW, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel, è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico [inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GastroEsophageal Junction - GEJ)] dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, con o senza antracicline. L’obbiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) e gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival - PFS) e il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate - ORR). I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. I pazienti erano randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel (n = 330) o placebo più paclitaxel (n = 335). La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, tempo alla progressione dall’inizio della terapia di prima linea (< 6 mesi verso ≥ 6 mesi) e misurabilità della malattia. Cyramza ad una dose di 8 mg/kg o placebo erano somministrati mediante infusione endovenosa ogni due settimane (nei giorni 1 e 15) di un ciclo di 28 giorni. Paclitaxel ad una dose di 80 mg/m2 era somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. La maggior parte dei pazienti randomizzati nello studio (75 %) aveva ricevuto precedentemente regimi chemioterapici di associazione a base di platino e fluoropirimidine senza antracicline. I restanti pazienti (25 %) avevano ricevuto precedentemente regimi di associazione contenenti fluoropirimidine e platino con antracicline. Due terzi dei pazienti aveva avuto una progressione di malattia durante la prima linea di trattamento (66,8 %). Le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia erano generalmente bilanciate tra i due bracci di trattamento: la mediana dell’età era di 61 anni; 71 % de

17 pazienti era di sesso maschile; 61 % erano Caucasici, 35 % Asiatici; l’ECOG PS era 0 nel 39 % dei pazienti e 1 per il 61 % dei pazienti; l’81 % dei pazienti aveva una malattia misurabile e il 79 % dei pazienti aveva un carcinoma gastrico; il 21 % aveva un adenocarcinoma della GEJ. La maggior parte dei pazienti (76 %) aveva presentato progressione di malattia entro 6 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Per i pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 19 settimane, e per i pazienti trattati con placebo più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 12 settimane. La mediana dell’intensità della dose relativa di Cyramza è stata del 98,6 % e del placebo del 99,6 %. La mediana dell’intensità della dose relativa di paclitaxel è stata di 87,7 % per il braccio di Cyramza plus paclitaxel e del 93,2 % per il braccio di paclitaxel più placebo. Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi: 12 % dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel contro l’11 % dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. Dopo l’interruzione del trattamento una terapia antineoplastica sistemica è stata somministrata al 47,9 % dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più paclitaxel e al 46,0 % dei pazienti che avevano ricevuto placebo più paclitaxel. La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.807; 95% IC: da 0.678 a 0.962; p = 0.0169). C’è stato un incremento nella mediana di OS di 2,3 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 9,63 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 7,36 mesi in quello placebo più paclitaxel. La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.635; 95 %IC: da 0.536 a 0.752; p < 0.0001). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,5 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 4,4 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 2,9 mesi in quello placebo più paclitaxel. L’ORR [risposta completa (RC) + risposta parziale (RP)] è stato aumentato in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (Odds ratio 2.140; 95 % IC: da 1.499 a 3.160; p = 0.0001). L’ORR nel braccio Cyramza più paclitaxel è stato del 27,9% mentre in quello placebo più paclitaxel è stato del 16,1 %. Incrementi nella OS e nella PFS sono stati osservati in maniera consistente nei sottogruppi pre-specificati basati su età, sesso, razza e nella maggior parte degli altri sottogruppi analogamente pre-specificati. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 9. Tabella 9: riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione Intent to Treat (ITT) Cyramza + paclitaxel N = 330 Placebo + paclitaxel N = 335 OS, mesi Mediana (95 % IC) 9,6 (8.5; 10,8) 7,4 (6,3; 8,4) HR (95 % IC) 0,807 (0,678; 0,962) Log-rank p-value stratificato 0,0169 PFS, mesi Mediana (95 % IC) 4,4 (4,2; 5,3) 2,9 (2,8: 3,0) HR (95 % IC) 0,635 (0,536; 0,752) Log-rank p-value stratificato < 0,0001 ORR (RC +RP) Tasso (95 % IC) 27,9 (23,3; 33.0) 16,1 (12,6; 20,4) Odds ratio 2,140 (1,449; 3,160) CMH p-value stratificato 0,0001 Abbreviazioni: IC= Intervallo di Confidenza, RC=Risposta Completa, RP= Risposta Parziale, CMH= Cochran-Mantel-Haensze

Figura 1: curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più paclitaxel verso placebo più paclitaxel nello studio RAINBOW Figura 2: curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più paclitaxel verso placebo più paclitaxel nello studio RAINBO

REGARD REGARD, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più BSC contro placebo più BSC, è stato condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (incluso l’adenocarcinoma della GEJ) dopo chemioterapia contenente platino o fluoropirimidine. L’obiettivo primario dello studio era la OS e i secondari comprendevano la PFS. I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea per malattia metastatica, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall’ultima somministrazione di quest’ultima, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una bilirubina totale ≤ 1,5mg/dL e AST e ALT ≤ 3 volte ULN, o ≤ 5 volte ULN se erano presenti metastasi epatiche. I pazienti erano randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere una infusione endovenosa di Cyramza 8 mg/kg (n = 238) o di placebo (n = 117) ogni 2 settimane. La randomizzazione era stratificata per calo ponderale nei 3 mesi precedenti (≥ 10 % verso < 10 %), regione geografica e sede del tumore primario (stomaco verso GEJ). Le caratteristiche demografiche iniziali e della malattia sono state bilanciate: l’ECOG PS era 1 per il 72% dei pazienti. Nello studio REGARD non sono stati arruolati pazienti con diagnosi di cirrosi epatica Child-Pugh B o C. L’11 % dei pazienti trattati con Cyramza e il 6 % dei pazienti nel braccio con placebo hanno interrotto la terapia per eventi avversi. La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo [hazard ratio (HR) 0,776; 95 %IC: da 0,603 a 0,998; p = 0,0473), corrispondente ad una riduzione del rischio di morte del 22 % e ad un incremento della mediana di sopravvivenza fino a 5,2 mesi per Cyramza rispetto ai 3,8 mesi del placebo. La PFS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR 0,483; 95 %IC: da 0,376 a 0,620; p < 0,0001), corrispondente ad una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte del 52 % e ad un incremento nella mediana di PFS fino a 2,1 mesi per Cyramza rispetto a 1,3 mesi del placebo. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 10. Tabella 10: riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT Cyramza N=238 Placebo N=117 OS, mesi Mediana (95 % IC) 5,2 (4,4; 5,7) 3,8 (2,8; 4,7) HR (95 % IC) 0,776 (0,603; 0,998) Log-rank p-value stratificato 0,0473 PFS, mesi Mediana (95 % IC) 2,1 (1,5; 2,7) 1,3 (1,3; 1,4) HR (95 % IC) 0,483 (0,376; 0,620) Log-rank p-value stratificato < 0,0001 Tasso di PFS a 12 settimane (95 % IC) 40,1 (33,6; 46,4) 15,8 (9,7; 23,3) Abbreviazioni: IC= Intervallo di Confidenz

Figura 3: curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza verso placebo nello studio REGARD In base a dati limitati su pazienti dello studio REGARD con carcinoma gastrico HER2-positivi o con adenocarcinoma della GEJ e pazienti precedentemente trattati con trastuzumab (nello studio RAINBOW), si ritiene improbabile che Cyramza abbia un effetto detrimentale o nessun effetto nei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivi. Le analisi post hoc del sottogruppo non stratificato dei pazienti dello studio RAINBOW precedentemente trattati con trastuzumab (n = 39) hanno suggerito in tali pazienti un beneficio nella OS (HR 0,679, 95 % IC 0,327, 1,419) e hanno dimostrato un beneficio nella PFS (HR 0,399, 95 % IC 0,194, 0,822). Carcinoma del colon-retto RAISE RAISE è stato uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più FOLFIRI contro placebo più FOLFIRI, in pazienti affetti da mCRC, che hanno avuto una progressione di malattia durante o dopo terapia di prima linea con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina. I pazienti dovevano avere un ECOG PS 0-1 ed una progressione di malattia entro i 6 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose della terapia di prima linea. I pazienti dovevano avere un’adeguata funzionalità epatica, renale e della coagulazione. Sono stati esclusi i pazienti con una storia di sanguinamento congenito o acquisito non controllabile o con disordini trombotici, con una storia recente di sanguinamento grave (di Grado ≥3) o che avevano sperimentato un evento trombotico arterioso (ATE) nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. Sono stati esclusi anche i pazienti se avevano avuto esperienza di uno qualsiasi tra: un ATE, ipertensione di Grado 4, proteinuria di Grado 3, un evento di sanguinamento di Grado 3-4, o una perforazione intestinale durante terapia di prima linea con bevacizumab. Un totale di 1.072 pazienti è stato randomizzato secondo un rapporto 1:1 a ricevere o Cyramza (n = 536) a 8 mg/kg o placebo (n = 536), in associazione con FOLFIRI. Tutti i medicinali sono stati somministrati per via endovenosa. Lo schema di trattamento con FOLFIRI era: irinotecan 180 mg/m2 somministrati in oltre 90 minuti e acido folinico 400 mg/m2 somministrato contemporaneamente in oltre 120 minuti; seguiti dalla somministrazione in bolo di 400 mg/m2 di 5-fluorouracile (5-FU) in 2-4 minuti; seguiti dalla somministrazione per infusione continua di 2.400 mg/m2 di 5-FU in 46-48 ore. I cicli di trattamento in entrambi i bracci sono stati ripetuti ogni due settimane. I pazienti che hanno interrotto uno o più componenti del trattamento a causa di un evento avverso sono stati autorizzati a continuare la terapia con l'altro (gli altri) componente(i) del trattamento fino alla comparsa di una progressione di malattia o di una tossicit

21 inaccettabile. L’obiettivo primario dello studio era la OS e quelli secondari comprendevano la PFS, il tasso di risposta complessivo (ORR) e l’indice QoL (Quality of Life – QoL) applicando il questionario EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30. La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, stato di KRAS del tumore (di tipo mutante o normale), tempo alla progressione di malattia (TTP) dall’inizio del trattamento di prima linea (< 6 mesi verso ≥ 6 mesi). Le caratteristiche basali e demografiche per la popolazione ITT sono state simili tra i due bracci di trattamento. La mediana dell’età era di 62 anni ed il 40 % dei pazienti erano ≥ 65 anni; il 57 % dei pazienti era di sesso maschile; il 76 % erano di razza bianca e il 20 % di etnia asiatica; il 49 % aveva avuto un ECOG PS 0; il 49 % dei pazienti aveva tumori KRAS mutati; e il 24 % dei pazienti aveva avuto un TTP < 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea. Una terapia antitumorale sistemica successiva alla sospensione è stata data al 54 % dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più FOLFIRI ed al 56 % dei pazienti che avevano ricevuto placebo più FOLFIRI. La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0,844; 95 % IC da 0,730 a 0,976; p = 0,0219). C’è stato un incremento nella mediana di sopravvivenza di 1,6 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 13,3 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 11,7 mesi in quello placebo più FOLFIRI. La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0,793; 95 % IC da 0,697 a 0,903; p = 0,0005). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,2 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 5,7 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 4,5 mesi in quello placebo più FOLFIRI. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 11 e nelle Figure 4 e 5. Analisi pre-specificate per la OS e la PFS sono state effettuate mediante fattori di stratificazione. L’HR della OS è stata 0,82 (95 % IC: da 0,67 a 1,0) nei pazienti con un tumore KRAS normale, e 0,89 (95 % IC: da 0,73 a 1,09) nei pazienti con un tumore KRAS mutato. L’HR della OS è stata 0,86 (95 % IC: 0,73 to 1,01) nei pazienti con TTP ≥ 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea, e 0,86 (95 % IC: da 0,64 a 1,13) nei pazienti con TTP < 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea. Analisi di sottogruppi pre-specificati per entrambe la OS e la PFS basati su età (< 65 e ≥ 65 anni), sesso, razza, ECOG PS (0 o ≥ 1), numero di organi interessati, presenza di sole metastasi epatiche, sede del tumore primario (colon o retto), valori dell’antigene carcinoembrionario (< 200μg/L, ≥ 200μg/L), tutti hanno mostrato un effetto del trattamento a favore di Cyramza più FOLFIRI rispetto al trattamento con placebo più FOLFIRI. In 32 dei 33 sottogruppi di analisi pre-specificati per la OS, l’HR è stato < 1.0. L’unico sottogruppo con HR > 1 è stato per i pazienti con progressione di malattia dall’inizio del trattamento di prima linea con bevacizumab inferiore ai 3 mesi [HR 1,02 (95 % IC: da 0,68 a 1,55)]. Questo sottogruppo è un gruppo che può essere considerato come avente una malattia aggressiva che è relativamente resistente al trattamento di prima linea. In entrambi i bracci di trattamento, i pazienti che avevano presentato neutropenia avevano avuto una OS mediana più lunga di quelli che non avevano presentato neutropenia. La OS mediana nei pazienti con qualsiasi grado di neutropenia è stata maggiore nel braccio di trattamento con ramucirumab (16,1 mesi) rispetto al braccio con placebo (12,6 mesi). La OS mediana nei pazienti che non avevano presentato neutropenia è stata di 10,7 mesi in entrambi i bracci di trattamento. Tabella 11: riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT Cyramza più FOLFIRI N = 536 Placebo più FOLFIRI N = 536 Sopravvivenza globale, mesi Mediana (95 % IC) 13,3 (12,4; 14,5) 11,7 (10,8; 12,7) HR (95 % IC) 0,84 (0,73; 0,98) Log-rank p-value stratificato 0,022 Sopravvivenza libera da progressione, mesi Mediana (95 % IC) 5,7 (5,5; 6.2) 4,5 (4,2; 5,4) HR (95 % IC) 0,79 (0,70; 0,90) Log-rank p-value stratificato < 0,001 Abbreviazioni: IC= Intervallo di Confidenz

Figura 4: curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più FOLFIRI verso placebo più FOLFIRI nello studio RAISE Figura 5: curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più FOLFIRI verso placebo più FOLFIRI nello studio RAISE L’ORR è stato simile in entrambi i bracci di trattamento (13,4 % vs. 12,5 %, rispettivamente con ramucirumab più FOLFIRI in confronto a placebo più FOLFIRI). Il tasso di controllo della malattia (risposta completa più risposta parziale più malattia stabile) è stato numericamente più alto nei pazienti del braccio ramucirumab più FOLFIRI in confronto al braccio placebo più FOLFIRI (rispettivamente, 74,1 % vs.

23 68,8 %). Per il questionario EORTC QLQ-C30, nella maggior parte delle scale di valutazione i pazienti nel braccio di trattamento con ramucirumab più FOLFIRI hanno riportato una transitoria diminuzione dell’indice QoL in confronto ai pazienti nel braccio di trattamento con placebo più FOLFIRI. Dopo il primo mese di trattamento sono state riportate poche differenze tra i due bracci di trattamento. NSCLC RELAY RELAY era uno studio clinico globale, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di Cyramza più erlotinib verso placebo più erlotinib che ha randomizzato (in rapporto 1:1) 449 pazienti precedentemente non trattati che presentavano all’entrata nello studio, carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con fattore di crescita per il recettore epidermico (EGFR) mutato per delezione dell’esone 19 o attivazione della mutazione dell’esone 21 (L858R). I pazienti eleggibili avevano ECOG PS 0 o 1. I pazienti con metastasi del SNC o con mutazione T790M dell’EGFR nota al basale sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, eventi cardiovascolari, inclusi quelli che avevano avuto un qualsiasi evento arterioso di tipo trombotico nei sei mesi precedenti l’arruolamento. Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Il 77 % dei pazienti erano asiatici ed il 22 % caucasici. I pazienti trattati con Cyramza più erlotinib hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto ai pazienti trattati con placebo più erlotinib (Tabella 12). Sono stati osservati risultati coerenti tra i vari sottogruppi che includevano delezione dell’esone 19 e sostituzione dell’esone 21 (L858R), età, razza (caucasica HR 0,618, HR asiatici: 0,638), fumatori e non fumatori. I dati di sopravvivenza globale erano immaturi (maturità del 17,6 %) al momento dell’analisi primaria di PFS. I risultati di efficacia dello studio RELAY sono visibili nella Tabella 12 e nella figura 6. Tabella 12: riassunto dei dati di efficacia nello studio RELAY - popolazione Intent to treat (ITT) Cyramza più erlotinib N = 224 Placebo più erlotinib N = 225 Sopravvivenza libera da progressione Numbero di eventi (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Mediana – mesi (95 % IC) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Hazard Ratio (95 % IC) 0,591 (0,461; 0,760) Log-rank p-value stratificato < 0,0001 Tasso di Risposta Obiettiva (Risposta Completa + Risposta Parziale) Tasso – percentuale (95 % IC) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3) RC, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) RP, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) Durata della Risposta N = 171 N = 168 Numero di eventi (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Mediana – mesi (95 % IC) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Hazard Ratio (95 % IC) 0,619 (0,477; 0,805) Log-rank p-value non stratificato 0,0003 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, NR= non raggiunto, RC = risposta completa, RP = risposta parziale. Gli endpoints erano alfa-protetti.

Figura 6: curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione per Cyramza più erlotinib verso placebo più erlotinib nello studio RELAY L’analisi finale dell'OS, per la quale lo studio non era potenziato, è stata eseguita a 297 eventi (maturità del 66,1 %). L'HR dell’OS stratificato è stato di 0,98 [IC 95 % 0,78 – 1,24, p = 0,864] con una OS mediana di 51,1 mesi [IC 95 % 44,85 - 57,26] per Cyramza più erlotinib vs 46,0 mesi [IC 95 % 43,56 - 53,03] per placebo più erlotinib. REVEL REVEL, uno studio randomizzato in doppio cieco di Cyramza più docetaxel contro placebo più docetaxel, è stato condotto su 1.253 pazienti con NSCLC ad istologia squamosa o non squamosa, localmente avanzato o metastatico, con progressione di malattia durante o dopo una terapia con platino. L’obiettivo primario dello studio era la OS. I pazienti erano stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più docetaxel (n = 628) o placebo più docetaxel (n = 625). La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, sesso, mantenimento precedente ed ECOG PS. Cyramza alla dose di 10 mg/kg oppure placebo e docetaxel alla dose di 75 mg/m2 sono stati somministrati entrambi in infusione endovenosa al giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. Nei centri situati nell’Est asiatico era somministrata una dose ridotta di docetaxel di 60 mg/m2 ogni 21 giorni. I pazienti con recente sanguinamento grave a livello polmonare, gastrointestinale, o post-operatorio, con evidenza di emorragia a livello del sistema nervoso centrale, con tumore con interessamento delle grosse vie aeree o dei grossi vasi sanguigni, con cavitazione intratumorale, e una storia di sanguinamento significativo o di disturbi trombotici incontrollati sono stati esclusi. Inoltre, i pazienti che ricevevano un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante e/o una terapia cronica con medicinali antinfiammatori non steroidei o anti-piastrinici o quelli con metastasi non trattate, clinicamente instabili a livello cerebrale/SNC sono stati esclusi. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4). Sono stati inclusi nello studio un numero limitato di pazienti di origine non Caucasica, specialmente di razza nera (2,6 %). Pertanto c’è un’esperienza limitata con l’associazione di ramucirumab e docetaxel in questi pazienti con NSCLC in stadio avanzato, così come nei pazienti con compromissione renale, malattia cardiovascolare ed obesità. Le caratteristiche demografiche basali e della patologia erano generalmente bilanciate tra i due bracci di trattamento: la mediana dell’età era di 62 anni; il 67 % dei pazienti era di sesso maschile; 82 % erano Caucasici, 13 % Asiatici; l’ECOG PS era 0 nel 32 % dei pazienti e 1 per il 67 % dei pazienti; 73 % dei pazienti presentava una istologia non squamosa ed il 26 % una istologia squamosa. Le più comuni terapie somministrate in precedenza includevano pemetrexed (38 %), gemcitabina (25 %), taxano (24 %) e bavacizumab (14 %); il 22 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia di mantenimento. L

25 durata mediana della terapia con docetaxel era di 14,1 settimane per il braccio con ramucirumab più docetaxel (con una mediana di 4,0 infusioni ricevute) e 12,0 settimane per il braccio con placebo più docetaxel (con una di mediana 4,0 infusioni ricevute). La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (HR 0,857; 95 % IC: da 0,751 a 0,979; p = 0,024). C’è stato un incremento nella mediana di OS di 1,4 mesi a favore del braccio Cyramza più docetaxel: 10,5 mesi nel braccio di Cyramza più docetaxel e 9,1 mesi in quello placebo più docetaxel. La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (HR 0,762; 95 % IC: da 0,677 a 0,859; p < 0,001). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,5 mesi a favore del braccio Cyramza più docetaxel: 4,5 mesi nel braccio di Cyramza più docetaxel e 3 mesi in quello placebo più docetaxel. L’ORR era aumentato in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (22,9 % vs. 13,6 %, p < 0,001). L’analisi primaria della QoL ha mostrato, in entrambi i bracci di trattamento, lo stesso tempo al deterioramento dei sintomi secondo la Lung Cancer Symptom Scale (LCSS). Un notevole miglioramento è stato osservato in importanti sottogruppi per la PFS e per la OS (ramucirumab più docetaxel vs. placebo più docetaxel). I risultati del sottogruppo per la OS includevano i seguenti valori: ad istologia non squamosa (HR 0,83; 95 % IC: da 0,71 a 0,97; mediana di OS [mOS]: 11,1 vs 9,7 mesi) e ad istologia squamosa (HR 0,88; 95 % IC: da 0,69 a 1,13; mOS: 9,5 vs 8,2 mesi); pazienti con terapia di mantenimento precedente (HR 0,69; 95 % IC: da 0,51 a 0,93; mOS: 14,4 vs 10,4 mesi); con tempo intercorso dall’inizio della precedente terapia < 9 mesi (HR 0,75; 95 % IC: da 0,64 a 0,88; mOS: 9,3 vs 7,0 mesi); pazienti di età < 65 anni (HR 0,74, 95 % IC: da 0,62 a 0,87; mOS: 11,3 vs 8,9 mesi). Nei pazienti che ricevono ramucirumab più docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato con progressione di malattia dopo chemioterapia con platino è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 5.1). Nei due bracci di trattamento non sono state osservate differenze di efficacia nei seguenti sottogruppi: pazienti di età ≥ 65 anni (OS HR 1,10; 95 % IC: da 0,89 a 1,36; mOS: 9,2 vs 9,3 mesi, vedere paragrafo 4.4); pazienti precedentemente trattati con taxani (HR 0,81; 95 % IC: da 0,62 a 1,07; mOS 10,8 vs 10,4 mesi) e pazienti con tempo intercorso dall’inizio della precedente terapia ≥ 9 mesi (HR 0,95; 95 % IC: da 0,75 a 1,2; mOS: 13,7 vs 13,3 mesi). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 13. Tabella 13: riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT Cyramza più docetaxel N = 628 Placebo più docetaxel N = 625 Sopravvivenza globale, mesi Mediana – mesi (95 % IC) 10,5 (9,5; 11,2) 9,1 (8,4; 10,0) Hazard ratio (95 % IC) 0,857 (0,751; 0,979) Log-rank p-value stratificato 0,024 Sopravvivenza libera da progressione, mesi Mediana (95 % IC) 4,5 (4,2; 5,4) 3,0 (2,8; 3,9) Hazard ratio (95 % IC) 0,762 (0,677; 0,859) Log-rank p-value stratificato < 0,001 Tasso di risposta complessivo (RC+RP) Tasso - percentuale (95 % IC) 22,9 (19,7; 26,4) 13,6 (11,0; 16,5) CMH p-value stratificato < 0,001 Abbreviazioni: IC=Intervallo di Confidenza; RC=Risposta Completa; RP=Risposta Parziale; CMH=Cochran-Mantel-Haensze

Figura 7: curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più docetaxel verso placebo più docetaxel nello studio REVEL Figura 8: curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più docetaxel verso placebo più docetaxel nello studio REVE

Carcinoma epatocellulare REACH-2 REACH-2, uno studio globale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, ha randomizzato 292 pazienti (rapporto 2:1) con HCC e livelli di AFP ≥ 400 ng/ml al momento dell’entrata nello studio. I pazienti arruolati nello studio erano andati in progressione durante o dopo trattamento con sorafenib oppure erano intolleranti al sorafenib. I pazienti eleggibili al trattamento erano Child Pugh A (punteggio< 7), avevano la clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, e presentavano un ECOG PS 0 o 1. In aggiunta, i pazienti potevano essere sia Barcellona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B e non più trattabili con terapia locoregionale sia BCLC di stadio C. Erano esclusi dallo studio pazienti con metastasi cerebrali, patologia leptomeningea, compressione incontrollata del midollo spinale, una storia di encefalopatia epatica in corso o ascite clinicamente significativa, sanguinamento delle varici di tipo severo nei 3 mesi precedenti il trattamento o varici gastriche o esofagee ad alto rischio di sanguinamento. L’endopoint primario era la sopravvivenza globale. La soglia di elevati livelli di AFP come requisito per entrare nello studio REACH-2 è stata definita in base ai risultati di sopravvivenza emersi da un’analisi esploratoria di un sottogruppo pre-pianificato dello studio REACH, precedente studio di fase 3 in cui 565 pazienti con HCC sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più BSC o placebo più BSC in seguito a progressione durante o dopo trattamento con Sorafenib. Nello studio REACH-2, i dati demografici dei pazienti al basale e le caratteristiche di patologia erano generalmente ben bilanciate tra i bracci, ad eccezione dei livelli di AFP, più bassi nel braccio placebo. La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 14). L’outcome di maggior efficacia nel REACH-2 era supportato anche da un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’effetto relativo del trattamento (valutato dall’HR) di Cyramza paragonato a placebo era generalmente consistente in tutti i sottogruppi che includevano età, razza, eziologia della malattia e ragione della sospensione di sorafenib (progressione di malattia vs intolleranza). Nel REACH-2 è stata osservata una rilevante associazione esposizione-efficacia per ramucirumab (si veda sezione 5.2). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 14 e Figura 9. Tabella 14: riassunto dei dati di efficacia nello studio REACH-2 – popolazione Intent to treat (ITT) Cyramza N = 197 Placebo N = 95 Sopravvivenza globale, mesi Mediana (95 % IC) 8,51 (7,00; 10,58) 7,29 (5,42; 9,07) Hazard ratio (95 % IC) 0,710 (0,531; 0,949) Log-rank p-value stratificato 0,0199 Sopravvivenza libera da progressione, mesi Mediana (95 % IC) 2,83 (2,76; 4,11) 1,61 (1,45; 2,69) Hazard ratio (95 % IC) 0,452 (0,339; 0,603) Log-rank p-value stratificato < 0,0001 Tasso di Risposta Obiettiva (RC + RP) ORR % (95 % IC) 4,6 (1,7; 7,5) 1,1 (0,0; 3.1) p-value 0,1697 Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, RC = risposta completa, ORR = tasso di risposta obiettiva, RP = risposta parzial

Figura 9: curva di Kaplan-Meier curva di sopravvivenza globale per Cyramza verso placebo nello studio REACH-2 Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≥2 I pazienti con punteggio ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi registrativi in tutte le indicazioni, quindi la sicurezza e l'efficacia di Cyramza in questa popolazione di pazienti è sconosciuta. Immunogenicità I pazienti nei due studi di fase 3, RAINBOW e REGARD, sono stati valutati in vari momenti del trattamento per la ricerca di anticorpi antifarmaco (Anti-Drug Antibodies –ADAs). I campioni sono stati esaminati su un numero di 956 pazienti: 527 pazienti trattati con ramucirumab e 429 trattati nel braccio di controllo. Undici (2,2%) dei pazienti trattati con ramucirumab e due (0,5%) dei pazienti nel braccio di controllo hanno sviluppato ADAs. Nessuno dei pazienti con ADAs ha avuto esperienza di una IRR. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti contro ramucirumab. Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti degli ADAs sull’efficacia o sulla sicurezza di ramucirumab. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicines Agency - EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di sottomettere i risultati degli studi con Cyramza in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma gastrico, nell’adenocarcinoma del colon-retto, nel carcinoma del polmone e nel carcinoma del fegato (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico). La sicurezza e la farmacocinetica (PK) di ramucirumab come agente singolo, sono state valutate nello studio I4T-MC-JVDA, uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1, in pazienti in età pediatrica e giovani adulti di età compresa tra 1 e 21 anni, per determinare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D). Lo studio consisteva di 2 parti. Nella parte A, ramucirumab è stato somministrato a 23 pazienti con tumori ricorrenti o refrattari non del SNC, alla dose di 8 mg/kg o 12 mg/kg per via endovenosa in 60 minuti ogni 2 settimane. Non è stata raggiunta una massima dose tollerata. La RP2D è stata determinata in 12 mg/kg somministrati ogni 2 settimane. Nella parte B, ramucirumab è stato somministrato alla RP2D a 6 pazienti con tumori del SNC recidivanti o refrattari, per la valutazione della tollerabilità in questa popolazione. Non è stata osservata risposta tumorale né nella parte A né nella B.

L'efficacia e la sicurezza di ramucirumab in associazione con ciclofosfamide e vinorelbina rispetto a ciclofosfamide e vinorelbina da sole sono state valutate in J1S-MCJV01 (JV01), uno studio randomizzato, multicentrico, globale, di fase 2 in 30 pazienti in età pediatrica e giovani adulti di età compresa tra 36 mesi e 29 anni, con tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde recidivante, ricorrente o refrattario (Desmoplastic Small Round Cell Tumour - DSRCT). La randomizzazione (2:1) era stratificata per stadiazione alla recidiva (malattia metastatica rispetto a malattia localmente avanzata). Lo studio JV01 non ha raggiunto il criterio di successo pre-specificato per lo studio, che richiedeva una probabilità a posteriori di superiorità del 99% (HR<1) per dichiarare il successo dell'intervento. All'analisi finale, secondo l'analisi frequentista, la PFS mediana era di 6,75 mesi nel braccio sperimentale e di 1,71 mesi nel braccio di controllo (HR 0,465 [IC 80%: 0,261, 0,827]). Nel braccio sperimentale sono state osservate una risposta parziale e una risposta completa. Nel braccio di controllo è stata osservata una risposta parziale e nessuna risposta completa. A causa delle dimensioni limitate di questo studio, non è possibile concludere che i benefici dell'uso superino i rischi. L'efficacia e la sicurezza di ramucirumab in associazione con gemcitabina e docetaxel rispetto a gemcitabina e docetaxel da soli sono state valutate nello studio J1S-MC-JV02 (JV02), uno studio randomizzato, multicentrico, globale, di fase 2, in 23 pazienti in età pediatrica e giovani adulti di età compresa tra 36 mesi e 29 anni con sarcoma sinoviale (SS) recidivante, ricorrente o progressivo. La randomizzazione (2:1) era stratificata per stadiazione alla recidiva (malattia metastatica rispetto a malattia localmente avanzata). Lo studio è terminato senza una valutazione formale dell'endpoint primario della PFS poiché all'analisi ad interim di futilità, lo studio JV02 non ha raggiunto la superiorità prespecificata di confidenza al 60% del trattamento (PFS HR inferiore a 1 per SS). Nel braccio sperimentale sono state osservate una risposta parziale e nessuna risposta completa. Non sono state osservate risposte, complete o parziali, nel braccio di controllo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni due settimane, le medie geometriche della Cmin nel siero di ramucirumab dato come agente singolo nel siero di pazienti con carcinoma gastrico avanzato, prima della quarta e della settima dose sono state, rispettivamente, di 49,5 μg/mL (range di 6,3-228 μg/mL) e di 74,4 μg/mL (range di 13,8-234 μg/mL). Nel siero prelevato da pazienti con HCC, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della somministrazione della seconda, quarta e settima dose erano rispettivamente 23,5 μg/ml (range di 2,9-76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (range di 4,2-137 μg/ml) e 60,2 μg/ml (range di 18,3-123 μg/ml). Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg di ramucirumab ogni 2 settimane in associazione con FOLFIRI, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 46,3 μg/mL (range di 7,7-119 μg/mL) e di 65,1 μg/mL (range di 14,5-205 μg/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da mCRC. Seguendo il dosaggio di 10 mg/kg di ramucirumab ogni 3 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab dato in associazione con docetaxel prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 28,3 μg/mL (range di 2,5-108 μg/mL) e di 38,4 μg/mL (range di 3,1-128 μg/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC. Seguendo il dosaggio di 10 mg/kg di ramucirumab ogni 2 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab dato in associazione con erlotinib prima della somministrazione della quarta e settima dose sono state rispettivamente 68,5 μg/ml (range di 20,3-142 μg/ml) e 85,7 μg/ml (range di 36,0-197 μg/ml), nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC. Assorbimento Cyramza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati condotti altri studi con altre modalità di somministrazione.

Distribuzione Basato su un approccio farmacocinetico della popolazione (PopPK), il volume medio di distribuzione [coefficiente di variazione % (CV%)] allo stato stazionario per ramucirumab è stato 5,4 L (15 %). Biotrasformazione Il metabolismo di ramucirumab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente dalle reazioni cataboliche. Eliminazione Basato sul PopPK, la clearance media (CV%) di ramucirumab è stata 0,015 L/ora (30 %) e l’emivita media è stata 14 giorni (20 %). Tempoe dose-dipendenza Non c’è stata alcuna chiara deviazione dalla proporzionalità tra la dose e la farmacocinetica di ramucirumab dai 6 mg/kg ai 20 mg/kg. Un tasso di accumulo di 1,5 è stato osservato per ramucirumab quando somministrato ogni due settimane. Sulla base delle simulazioni fatte utilizzando il modello PopPK, lo stato stazionario sarebbe stato raggiunto a partire dalla sesta dose. Anziani Sulla base del modello di PopPK, non sono state osservate differenze significative nell’esposizione a ramucirumab nei pazienti con età ≥ 65 anni con rispetto a quelli di età < 65 anni. Compromissione renale Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione renale di grado lieve [clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 a < 90 mL/min], di grado moderato (CrCl ≥ 30 a <60 mL/min) o con compromissione renale grave (CrCl 1529 mL/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 90 mL/min). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione epatica di grado lieve [bilirubina totale ≥ 1,0-1,5 il limite superiore di normalità (ULN) e qualunque valore di AST o di bilirubina totale ≤ 1,0 ULN e AST > ULN] o con compromissione epatica di grado moderato (bilirubina totale > 1,5-3,0 ULN e qualunque valore di AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ≤ ULN). Ramucirumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3,0 ULN e qualunque valore di AST). Popolazione pediatrica La concentrazione media di picco è stata di 165 μg/mL dopo 8 mg/kg (studio JVDA), 231 μg/mL dopo 9 mg/kg (studio JV02), 238 μg/mL (CV%=35) dopo 12 mg/kg (studio JV01) e 285 μg/mL (CV%=26) dopo 12 mg/kg (studio JVDA), rispettivamente. Il Ctrough era di 41,6 (CV%=57) e 48,3 μg/mL (CV%=41) al giorno 15 ciclo 1 (n=19) nello studio JV01 e nello studio JVDA, rispettivamente. L’esposizione a ramucirumab in pazienti pediatrici e giovani adulti (bambini > 12 mesi e < 21 anni) con tumori solidi refrattari, inclusi tumori del SNC dopo una dose singola o dosi multiple da 8 mg/kg o 12 mg/kg era simile all’esposizione ottenuta nei pazienti adulti. Inoltre, l’esposizione a ramucirumab dopo la dose di 12 mg/kg era simile nella fascia di età da > 12 mesi a < 21 anni.

Altre popolazioni speciali Sulla base del modello di PopPK, per le seguenti covariate non è stato riscontrato un impatto sulla distribuzione di ramucirumab: età, sesso, etnia, livelli sierici di albumina. Questi ed altri fattori esaminati avevano un effetto inferiore al 20 % sulla disponibilità di ramucirumab. Il peso corporeo è considerato una significativa co-variata della farmacocinetica di ramucirumab a supporto del dosaggio basato sul peso corporeo. Correlazione tra esposizione e risposta: Efficacia Mediante studi registrativi l’analisi della correlazione tra esposizione e risposta ha indicato che l’efficacia era correlata con l’esposizione a ramucirumab. L’efficacia, misurata dall’incremento in OS era associata ad un intervallo crescente di esposizione a ramucirumab determinato da un dosaggio di ramucirumab pari a 8 mg/kg ogni 2 settimane e pari a 10 mg/kg ogni 3 settimane. Nel carcinoma gastrico avanzato, nel NSCLC con progressione di malattia dopo chemioterapia a base di platino e nel mCRC ad un incremento di esposizione a ramucirumab era associato anche un miglioramento della PFS. Nello studio REACH-2 per l’HCC, è stata osservata un’associazione esposizione-efficacia rilevante per ramucirumab mostrando che solo pazienti con esposizione sopra la mediana manifestavano un miglioramento dell’OS in confronto al placebo e, queste relazioni di esposizione efficacia si mantenevano anche dopo tentativi di aggiustamento di altri fattori prognostici. È stato osservato un effetto del trattamento sulla PFS per tutti i livelli di esposizione per ramucirumab 8 mg/kg somministrato ogni 2 settimane. Un tale tipo di relazione non è stato osservato nello studio RELAY per il NSCLC con ramucirumab alla dose di 10 mg/kg più erlotinib somministrato ogni 2 settimane. Sicurezza Nello studio RAINBOW, le incidenze di ipertensione, neutropenia e leucopenia di Grado ≥ 3 sono risultate aumentate con una maggiore esposizione a ramucirumab. Nello studio RAISE, l’incidenza di neutropenia di Grado ≥ 3 era aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab. Nello studio RELAY, non è stata identificata una relazione tra sicurezza ed esposizione per gli endpoints di sicurezza selezionati, includendo ipertensione di Grado ≥ 3, diarrea, proteinuria e dermatite acneiforme. Nello studio REVEL, l’incidenza di neutropenia febbrile e di ipertensione di Grado ≥ 3 è risultata aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab. Nei dati aggregati degli studi REACH-2 e REACH (pazienti con alfa fetoproteina ≥ 400 ng/ml), l’incidenza dell’ipertensione di Grado ≥ 3 era aumentata con una più alta esposizione a ramucirumab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicità genetica di ramucirumab. Gli organi bersaglio identificati in studi di tossicità su scimmie cynomolgus sottoposte a dosi ripetute erano rene (glomerulonefriti), osso (ispessimento e anormale ossificazione endocondrale della cartilagine di accrescimento epifisaria) e organi riproduttivi femminili (riduzione del peso delle ovaie e dell'utero). Un grado minimo di infiammazione e/o infiltrazione di cellule mononucleate è stato riscontrato in diversi organi. Non sono stati condotti studi per la valutazione della tossicità riproduttiva legata ramucirumab, tuttavia,

32 modelli animali collegano angiogenesi, VEGF e VEGF Recettore 2 agli aspetti critici della riproduzione femminile, sviluppo embrio-fetale, e lo sviluppo postnatale. Sulla base del meccanismo d'azione di ramucirumab, è probabile che quest’ultimo inibisca l'angiogenesi e provochi reazioni avverse sulla fertilità (ovulazione), lo sviluppo della placenta, feti in via di sviluppo e lo sviluppo postnatale in modelli animali. Una singola dose di ramucirumab non ha compromesso la cicatrizzazione delle ferite nelle scimmie su cui era stata seguita una modalità incisionale a tutto spessore.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Istidina monocloridrato Sodio cloruro Glicina (E 640) Polisorbato 80 (E 433) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Cyramza non deve essere somministrato o miscelato con soluzioni di destrosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni. Dopo diluizione Se preparate come indicato, le soluzioni per infusione di Cyramza non contengono conservanti antimicrobici. La stabilità chimica e fisica durante l’uso di Cyramza è stata dimostrata per 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C o per 4 ore a 25°C in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima e durante l’uso che normalmente non devono superare le 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 ml di soluzione contenuti in un flaconcino (vetro Tipo I) con chiusura in gomma clorobutilica, un sigillo in alluminio ed un cappuccio in polipropilene. 50 ml di soluzione contenuti in un flaconcino (vetro Tipo I) con chiusura in gomma clorobutilica, un sigillo in alluminio ed un cappuccio in polipropilene.

Confezione da 1 flaconcino da 10 mL. Confezione da 2 flaconcini da 10 mL. Confezione da 1 flaconcino da 50 mL. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non agitare il flaconcino. Preparare la soluzione per infusione usando una tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione preparata. Ogni flaconcino è solo monouso. Prima della diluizione, controllare il contenuto dei flaconcini per la presenza di particolato e segni di un’alterazione del colore (il concentrato per soluzione per infusione deve apparire da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, senza la presenza di particelle visibili). Se viene identificata la presenza di particelle o di un’alterazione del colore, gettare via il flaconcino. Calcolare la dose e il volume di ramucirumab necessari per preparare la soluzione per infusione. I flaconcini contengono sia 100 mg o 500 mg come soluzione di ramucirumab da 10 mg/mL. Usare solo il sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile come diluente. In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa preriempito In base al volume calcolato di ramucirumab, togliere il volume corrispondente della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) dal contenitore per infusione endovenosa preriempito da 250 mL. Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab al contenitore per infusione endovenosa. Il volume totale finale nel contenitore deve essere di 250 mL. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare una adeguata miscelazione. Non congelare o agitare la soluzione per infusione. Non diluire con altre soluzioni o co-somministrare per infusione con altri elettroliti o medicinali. In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa vuoto Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab in un contenitore per infusione endovenosa vuoto. Aggiungere una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) al contenitore per rendere il volume totale di 250 mL. Il contenitore deve essere capovolto delicatamente per assicurare una adeguata miscelazione. Non congelare o agitare la soluzione per infusione. Non diluire con altre soluzioni o co-somministrare per infusione con altri elettroliti o medicinali. I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato prima della somministrazione. Se viene identificata la presenza di particolato, gettare via la soluzione per infusione. Gettare via qualsiasi porzione non utilizzata di ramucirumab rimasta nel flaconcino, in quanto il medicinale non contiene conservanti antimicrobici. Somministrare mediante pompa per infusione. Deve essere usata una linea di infusione separata con un filtro “protein sparing” di 0,22 micron e la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) al termine dell'infusione. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 10003528 BD Utrecht Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/14/957/001 EU/1/14/957/002 EU/1/14/957/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Dicembre 2014 Data dell’ultimo rinnovo: 26 Settembre 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del principio attivo biologico ImClone Systems LLC 33 ImClone Drive, Branchburg New Jersey NJ 08876 STATI UNITI Eli Lilly Kinsale Limited Dunderrow Kinsale County Cork Irlanda Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Lilly, S.A. Avda de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid Spagna Lilly France Fegersheim 2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della Direttiv

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).