CYSTADROPS

1. Denominazione del medicinale

Cystadrops 3,8 mg/mL collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun mL contiene mercaptamina cloridrato equivalente a 3,8 mg di mercaptamina (cisteamina). Eccipiente con effetti noti: Ciascun mL di collirio, soluzione contiene 0,1 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione viscosa, limpida.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cystadrops è indicato per il trattamento dei depositi di cristalli di cistina nella cornea in adulti e bambini da 6 mesi di età affetti da cistinosi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Cystadrops deve essere avviato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della cistinosi. Posologia La dose raccomandata è pari a una goccia in ciascun occhio per 4 volte al giorno, nelle ore diurne. L'intervallo raccomandato tra le instillazioni è 4 ore. La dose può essere diminuita progressivamente (fino ad una dose giornaliera minima di 1 goccia in ciascun occhio) in base ai risultati dell'esame oftalmologico (come i depositi di cristalli di cistina nella cornea, fotofobia). Se il paziente dimentica un’instillazione, il trattamento deve continuare normalmente con l’instillazione successiva. La dose non deve superare le 4 gocce al giorno in ciascun occhio. L'accumulo di cristalli di cistina nella cornea aumenta se si interrompe Cystadrops. Il trattamento non deve essere interrotto. Popolazione pediatrica Cystadrops può essere usato nei pazienti pediatrici a partire da 6 mesi di età alla stessa dose degli adulti (vedere paragrafo 5.1). La sicurezza e l'efficacia di Cystadrops nei bambini al di sotto di 6 mesi di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso oftalmico.

Prima della prima somministrazione, per facilitare la somministrazione, il paziente deve riportare Cystadrops a temperatura ambiente. Dopo la prima apertura, il paziente deve mantenere il flaconcino contagocce a temperatura ambiente. Per evitare di avere le palpebre incollate al risveglio, il paziente deve essere informato di applicare l'ultima goccia della giornata almeno 30 minuti prima di andare a letto. Al fine di prevenire la contaminazione della punta contagocce e della soluzione, prestare particolare attenzione a non toccare le palpebre, le zone circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flaconcino contagocce. Eliminare il flaconcino contagocce dopo 7 giorni di utilizzo. In caso di terapia concomitante con altri medicinali topici oculari, deve intercorrere un intervallo di almeno dieci minuti tra un'applicazione e quella successiva. Gli unguenti oculari devono essere somministrati per ultimi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Lenti a contatto Il benzalconio cloruro causa scolorimento delle lenti a contatto morbide. Evitare l’instillazione del collirio mentre si indossano lenti a contatto morbide. I pazienti devono togliere le lenti a contatto prima della somministrazione del collirio e devono attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione prima di indossarle di nuovo. Eccipiente(nadi) con effetti noti Cystadrops contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare. Il benzalconio cloruro, comunemente utilizzato come conservante nei prodotti oftalmici, può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia tossico ulcerativa. È richiesto un attento monitoraggio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Poiché la dose giornaliera totale raccomandata di cisteamina base non supera lo 0,4% circa della dose orale massima raccomandata per qualunque fascia di età, non si prevedono interazioni con medicinali somministrati per via orale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

La dose giornaliera totale raccomandata di cisteamina per uso oculare non è superiore allo 0,4% circa della dose massima raccomandata di cisteamina orale per qualunque fascia di età. Di conseguenza, l'esposizione sistemica alla cisteamina a seguito di somministrazione oculare è inferiore rispetto alla somministrazione orale. Sebbene sia prevedibile che non ci sono effetti durante la gravidanza e l'allattamento, poiché l'esposizione sistemica alla cisteamina è trascurabile, devono essere prese precauzioni durante l'uso concomitante di medicinali orali contenenti cisteamina. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di cisteamina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, teratogenesi compresa (vedere paragrafo 5.3). I

4 rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Di conseguenza, la cisteamina orale non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità. Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogenico della cisteamina. Allattamento Non è noto se la cisteamina venga escreta nel latte umano. Tuttavia, in base ai risultati degli studi sugli animali condotti su madri che allattano e sui neonati (vedere paragrafo 5.3), le donne che assumono cisteamina orale non devono allattare. Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto della cisteamina sulla fertilità degli esseri umani. In studi condotti su animali è stata osservata una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cystadrops altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Un offuscamento transitorio (in media meno di 1 minuto) della vista o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se dovesse manifestarsi un offuscamento della dopo l’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono dolore all'occhio, iperanemia oculare, prurito all'occhio, lacrimazione aumentata, visione offuscata e irritazione all'occhio. La maggior parte di queste reazioni avverse sono transitorie e per lo più di grado da lieve a moderato. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e il programma NPU francese con Cystadrops. Le reazioni avverse riferite dai pazienti sono di seguito elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell'occhio Molto comune: dolore oculare, visione offuscata, irritazione oculare iperanemia, prurito oculare, aumento della lacrimazione, depositi oculari Comune: sensazione anomala agli occhi, occhio secco, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, edema palpebrale, disturbo della visione, orzaiolo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: fastidio nella sede di instillazione (principalmente palpebre "incollate" e ciglia "appiccicate") Comune: dolore nella sede d'instillazion

Popolazione pediatrica La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono attese essere le stesse riscontrate negli adulti. 74 pazienti pediatrici sono stati osservati nel corso di studi clinici e del programma NPU francese. 5 pazienti avevano meno di 2 anni, il più giovane aveva 13 mesi, 19 pazienti avevano meno di 6 anni, 21 un'età compresa tra 6 e 12 anni e 29 tra 12 e 18 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

È poco probabile che in seguito a somministrazione oculare si verifichi un sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale, deve essere effettuato un attento monitoraggio del paziente e il trattamento dei sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri oftalmologici, codice ATC: S01XA21. Meccanismo d'azione La cisteamina riduce l'accumulo di cristalli di cistina nella cornea rimuovendo la cistina tramite la conversione della cistina in cisteina e disulfidi misti cisteina-cistamina. Efficacia e sicurezza clinica Sono stati condotti tre studi clinici con Cystadrops: • uno studio a braccio singolo su 8 bambini e adulti (studio OCT-1) • uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo (studio CHOC) su 32 pazienti • uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico (CYT-C2-001) condotto su 5 pazienti con meno di 2 anni di età. Studio OCT-1 Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Cystadrops a 5 anni. In base ai risultati degli esami oftalmologici sono state effettuate correzioni del dosaggio. Nessun paziente ha interrotto il trattamento durante i 5 anni di follow-up. L'efficacia è stata stabilita in base al punteggio totale alla microscopia confocale in vivo (punteggio IVCM), che quantifica i cristalli di cistina nei 7 strati corneali. Dopo 30 giorni di trattamento a una frequenza media di 4 istillazioni al giorno è stata osservata una diminuzione media del 30% del punteggio totale IVCM. 7 degli 8 pazienti hanno mantenuto un livello medio di depositi di cristalli di cistina nella cornea più basso del 30% rispetto al basale, con un regime posologico medio di 3 gocce al giorno in ciascun occhio (intervallo 1-3 gocce). La fotofobia ha mostrato una tendenza al miglioramento con il passare del tempo. Studio CHOC Studio randomizzato, controllato, mirato a valutare il profilo di efficacia e sicurezza di Cystadrops dopo 90 giorni di trattamento a un dosaggio di 4 gocce al giorno in ciascun occhio. L'endpoint primario di efficacia era il punteggio totale IVCM. 15 pazienti sono stati trattati con Cystadrops. In 11 pazienti è stato calcolato il punteggio totale IVCM. Al giorno 30 Cystadrops ha fatto registrare un

6 tendenza alla diminuzione del punteggio totale IVCM. Dopo 90 giorni è stata confermata una diminuzione media del 40% con Cystadrops. Cystadrops era superiore rispetto al braccio di controllo (cisteamina cloridrato 0,10%) IC 95% p<0,0001 (2,11; 5,58). Cystadrops si è dimostrato superiore rispetto al braccio di controllo (cisteamina cloridrato 0,10%) anche per quanto riguarda la fotofobia valutata dallo sperimentatore: IC 95% p=0,0048 (0,23; 1,14). Popolazione pediatrica Dati clinici sulla sicurezza e l'efficacia sono stati raccolti nel corso di tre studi clinici (OCT-1, CHOC e CYT-C2-001). Un totale di 20 pazienti pediatrici è stato esposto a Cystadrops e di questi 5 soggetti avevano meno di 2 anni di età. Il paziente più giovane arruolato aveva 13 mesi. I risultati relativi all'efficacia e alla sicurezza delle popolazioni pediatrica e adulta erano sovrapponibili.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nell'uomo dopo la somministrazione oculare di Cystadrops. Come per altri farmaci per uso topico oculare, è probabile che si verifichi un assorbimento sistemico. Tuttavia, bisogna tenere presente che la dose giornaliera raccomandata di cisteamina collirio non supera lo 0,4% circa della dose giornaliera raccomandata di cisteamina orale per qualunque fascia di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Si prevede che l'esposizione sistemica successiva alla somministrazione oculare sia bassa. In caso di uso concomitante di altri medicinali oculari e orali contenenti cisteamina, il rischio sistemico della somministrazione oculare è trascurabile. Dati preclinici sulla cisteamina orale: Sono stati eseguiti studi sulla genotossicità: nonostante in alcuni studi che prevedevano l’uso di cisteamina sia stata segnalata l’induzione di aberrazioni cromosomiche in linee cellulari eucariotiche in coltura, studi specifici con cisteamina non hanno mostrato effetti mutageni nel test Ames, né effetti clastogeni nel test micronucleare nei topi. Studi di riproduzione su animali da laboratorio hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimento e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina. Effetti teratogeni sono stati descritti nei ratti quando viene somministrata cisteamina nel periodo di organogenesi alla dose di 100 mg/kg/giorno. Questa dose è equivalente a 0,6 g/m2 /giorno nel ratto, cioè meno della metà della dose clinica di mantenimento consigliata per la cisteamina, vale a dire 1,30 g/m2 /giorno. È stata anche osservata una diminuzione della fertilità alla dose di 375 mg/kg/giorno, dose alla quale l’aumento ponderale veniva ritardato. A questa dose, anche l’aumento ponderale e la sopravvivenza della prole durante l’allattamento sono risultati inferiori. Dosi elevate di cisteamina riducono la capacità delle madri di allattare al seno i loro piccoli. Singole dosi del medicinale inibiscono la secrezione di prolattina negli animali. La somministrazione di cisteamina nei ratti neonati ha causato cataratta. Forti dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non nelle scimmie. La somministrazione sperimentale di questo medicinale produce forte diminuzione di somatostatina in molte specie animali. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni in situazioni di uso clinico del medicinale non sono note. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con cisteamina.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Disodio edetato Sodio carmelloso Acido citrico monoidrato Sodio idrossido (regolatore di pH) Acido cloridrico (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6 mesi Dopo la prima apertura: 7 giorni. Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare. Tenere il flaconcino contagocce ben chiuso nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura: Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 mL di soluzione in un flaconcino di vetro ambrato con capacità 10 mL chiuso con tappo in gomma bromobutilica e sigillato con cappuccio a strappo in alluminio. Ogni scatola contiene un applicatore contagocce in PVC con chiusura in HDPE confezionato separatamente. Ogni scatola contiene 1 flaconcino e 1 applicatore contagocce. Confezione da 1 scatola o multipack contenente 4 scatole. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il paziente deve essere informato di seguire le seguenti istruzioni prima di aprire il flaconcino e inserire l'applicatore contagocce: • Lavarsi bene le mani per evitare che il contenuto del flaconcino venga contaminato da batteri. • Rimuovere il tappo protettivo verde (figura 1). • Rimuovere il sigillo in metallo (figura 2). • Rimuovere il tappo grigio (figura 3) dal flaconcino. • Non toccare l'apertura del flaconcino dopo aver rimosso il tappo grigio.

8 • Estrarre il contagocce dalla sua bustina senza toccare l'estremità da inserire sul flaconcino, inserirlo sul flaconcino (figura 4) e non rimuoverlo. • Assicurarsi di non perdere il tappino bianco (figura 5) che copre la punta contagocce. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/15/1049/001 EU/1/15/1049/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2007 Data del rinnovo più recente: 15 settembre 2021 rimuovere rimuovere rimuovere sigillo in metallo flaconcino tappo protettivo verde flaconcino flaconcino contagocce contagocce tappino bianco ruotare e premere per inserirlo tappino bianco tappo grigi

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10. Data di revisione del testo

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F - 92800 Puteaux Francia Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30, rue des Peupliers F-92000 Nanterre Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).