DAUNOBLASTINA

1. Denominazione del medicinale

DAUNOBLASTINA 20 mg/10 ml Polvere e Solvente per Soluzione Iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene: daunorubicina cloridrato 20 mg. Eccipienti con effetto noto: Daunoblastina 20 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene 35,45 mg di sodio in ogni fiala di solvente da 10 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Leucemia acuta mieloblastica: Daunoblastina da sola o in associazione con altri farmaci antiblastici è indicata per il trattamento di tutti gli stadi di questa malattia. Daunoblastina trova inoltre una indicazione elettiva in quella varietà particolare di leucemia acuta rappresentata dalla leucemia a promielociti. Leucemia linfoblastica acuta:Daunoblastina è molto attiva nell'indurre la remissione di questa condizione patologica, ma dati i suoi effetti collaterali e la disponibilità di altre forme di trattamento, il suo uso è fondamentalmente indicato solo in quei casi che si sono dimostrati resistenti ad altri farmaci. Tuttavia, la somministrazione combinata di Daunoblastina,prednisone e vincristina, è stata effettuata con successo nella fase di attacco della malattia. Altri tumori - Risultati positivi sono stati osservati con Daunoblastina nel neuroblastoma e nel rabdomiosarcoma. Daunoblastina, come parte di un regime di combinazione, è indicata per il trattamento della leucemia linfocitica acuta e della leucemia mieloide acuta nei bambini.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose singola può variare da 0,5 a 3 mg/kg. Le dosi di 0,5-1 mg/kg possono essere ripetute ad intervalli di 1 o più giorni; le dosi di 2 mg/kg dovrebbero essere spaziate di 4 o più giorni; le dosi di 2,5-3 mg/kg, benché raramente impiegate, dovrebbero essere somministrate solo a intervalli di 7-14 giorni. Il numero di iniezioni richieste varia ampiamente da paziente a paziente e deve essere fissato per ciascun caso secondo la risposta e la tollerabilità, con particolare riferimento al quadro ematologico e midollare e l'eventuale associazione con altri antiblastici. Sia nell'adulto che nel bambino si raccomanda di non superare la dose totale di 20 mg/kg (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatic

Il dosaggio di Daunoblastina deve essere ridotto in quei pazienti che presentano compromissione della funzionalità epatica onde evitare un aumento della tossicità globale. Si raccomandano riduzioni della dose in pazienti con i seguenti parametri chimici nel siero: Non somministrare la daunorubicina cloridrato a pazienti con grave compromissione epatica (ChildPugh Grado C [punteggio totale 10-15] - vedere paragrafo 4.3) Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh Grado A [punteggio totale 5-6] e B [punteggio totale 7-9]), le riduzioni delle dosi sono raccomandate in base ai seguenti valori di bilirubina sierica: Bilirubina da 1,2 a 3 mg/dl: metà della dose iniziale raccomandata. Bilirubina >3 mg/dl: un quarto della dose iniziale raccomandata. Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale moderata, velocità di filtrazione glomerulare (VFR) compresa fra 10-20 ml/min o creatinina sierica compresa fra circa 3,4-7,9 mg/dl, ridurre a metà la dose di daunorubicina cloridrato (vedere paragrafo Errore. L'origine riferimento non è stata trovata.). Modo di somministrazione Daunoblastina non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale. La somministrazione viene fatta solo per iniezione endovenosa; è opportuno eseguirla attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l'ago sia perfettamente in vena. Questa tecnica riduce il pericolo della fuoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della vena al termine della somministrazione. Daunoblastina non deve essere mescolata con eparina in quanto questi farmaci presentano incompatibilità chimica ed in certe proporzioni formano un precipitato. Popolazione pediatrica Il dosaggio di Daunoblastina nei pazienti pediatrici (di età superiore ai 2 anni) è di solito calcolato in base all’area di superficie corporea e aggiustato per rispondere ai requisiti individuali di ogni paziente, sulla base della risposta clinica e dello status ematologico del paziente. I cicli possono essere ripetuti dopo 3-6 settimane. Per il regime di trattamento appropriato devono essere consultati i protocolli correnti specializzati e le linee guida. Per i pazienti pediatrici di età superiore a 2 anni la dose cumulativa massima è 300 mg/m2 . Per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni (o con area di superficie corporea inferiore a 0,5 m2 ), la dose cumulativa massima è 10 mg/Kg.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - ipersensibilità alle antracicline; - mielosoppressione persistente; - gravi infezioni in atto; - grave insufficienza epatica (Child-Pugh Grado C (punteggio totale 10-15)) o renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFR) <10 ml/min o creatinina sierica >7,9 mg/dl); - insufficienza miocardica; - infarto miocardico recente; - grave aritmia. La daunorubicina cloridrato non deve essere utilizzata se la sua dose massima cumulativa (500-600 mg/m² negli adulti, 300 mg/m² nei pazienti pediatrici di età maggiore ai 2 anni, 10 mg/kg di pes

3 corporeo nei pazienti pediatrici sotto i 2 anni) o se un’altra antraciclina cardiotossica è già stata somministrata in precedenza, perché altrimenti il pericolo di un danno cardiaco aumenta notevolmente. Le donne non devono allattare durante il trattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il contatto con la pelle e le mucose deve essere evitato durante la manipolazione di daunorubicina cloridrato. Maggiori precauzioni di sicurezza devono essere osservate dai medici e dal personale infermieristico a causa della possibile azione mutagena e cancerogena di daunorubicina cloridrato. É consigliabile usare particolare cautela se si viene a contatto con escrementi e vomito dei pazienti in quanto possono contenere daunorubicina cloridrato o un suo metabolita attivo. Il personale in stato di gravidanza non deve entrare in contatto con i farmaci citostatici. Controindicazioni relative sono la pancitopenia grave o leucocitopenia o trombocitopenia isolate. Ulteriori controindicazioni relative sono le gravi aritmie cardiache, in particolare le tachicardie ventricolari o le aritmie con effetti emodinamici clinicamente rilevanti, l’insufficienza cardiaca clinicamente manifesta (anche all’anamnesi), l’infarto del miocardio, i gravi disturbi dei reni e del fegato, la gravidanza e le scarse condizioni generali del paziente. Il medico curante deve valutare i rischi e i benefici e decidere il trattamento su base individuale. A causa dei suoi effetti immunosoppressivi, dopo il trattamento con daunorubicina cloridrato possono svilupparsi infezioni incontrollate, in particolare malattie virali (Herpes zoster), che possono peggiorare il quadro clinico del paziente fino a comportare un pericolo di vita. Particolare cautela deve essere usata in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o per i quali la radioterapia è in corso o è stata pianificata. Questi pazienti hanno un rischio maggiore di reazioni localizzate nella zona di radiazione (fenomeni di richiamo) durante il trattamento con daunorubicina cloridrato. Una radiazione precedente del mediastino aumenta la cardiotossicità di daunorubicina cloridrato. Prima di iniziare il trattamento con daunorubicina cloridrato i pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta dovuta al precedente trattamento citotossico (come stomatiti, neutropenia, trombocitopenia, infezioni generalizzate). Sistema ematopoietico Una mielosoppressione si verifica in tutti i pazienti dopo la somministrazione di una dose terapeutica. Una soppressione reversibile del midollo osseo si sviluppa in base alla dose di farmaco utilizzata e consiste principalmente in leucopenia, granulocitopenia (neutropenia) e trombocitopenia. L’anemia si manifesta più raramente. Il nadir si ottiene dopo 8 – 10 giorni dall’inizio della terapia. Il recupero avviene generalmente dopo 2 – 3 settimane dall’ultima iniezione. Per evitare complicanze mielotossiche è necessario un attento monitoraggio della conta ematica prima e durante il trattamento, facendo particolare attenzione ai leucociti, granulociti, piastrine ed eritrociti. Come conseguenza della mielosoppressione possono verificarsi febbre, infezioni, sepsi, shock settico, emorragie e ipossia tissutale che possono portare anche alla morte. Si deve garantire che gravi infezioni e/o episodi di emorragia vengano trattati in modo rapido ed efficace. La mielosoppressione può richiedere un trattamento di terapia intensiva. Leucemia secondaria:sono statiriportaticasidi leucemia secondaria,con o senza fase pre-leucemica, nei pazienti trattaticon antracicline (inclusa la daunorubicina). La leucemia secondaria è più comune quando questi medicinali vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati co

4 farmacicitotossici,o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni. Cardiotossicità Il danno del miocardio è uno dei maggiori rischi del trattamento con daunorubicina cloridrato. Il danno al miocardio causato dalla daunorubicina cloridrato può avvenire in due forme. La forma acuta dose-indipendente si manifesta con aritmie sopraventricolari (tachicardia sinusale, contrazioni ventricolari premature, blocco AV) e/o anomalie non specifiche all’ECG (alterazioni del tratto ST-T, complessi QRS a bassa frequenza, onde T). Sono stati riportati angina pectoris, infarto del miocardio, fibrosi endomiocardica, pericardite/miocardite. La forma ritardata può manifestarsi con cardiomiopatia congestizia, soprattutto dopo la somministrazione di alte dosi cumulative di daunorubicina cloridrato. A volte questo si verifica durante la terapia, ma spesso anche solo mesi o anni dopo aver completato il trattamento e si manifesta clinicamente con insufficienza cardiaca globale, che talvolta causa la morte attraverso l'insufficienza cardiaca acuta. La gravità e la frequenza di questi effetti collaterali dipendono dalla dose cumulativa di daunorubicina cloridrato. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca prima, durante e dopo il trattamento al fine di individuare il rischio di complicanze cardiache il più presto possibile. Per il controllo di routine i mezzi più idonei sono l’ECG e la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (UCG, MUGA scan). La dose massima tollerata per adulti è di circa 550 mg/m², per i pazienti pediatrici oltre i due anni è di circa 300 mg/m² e per i pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni è di circa 10 mg/kg di peso corporeo. I fattori di rischio per la tossicità cardiaca includono anche malattie cardiovascolari in atto o silenti, precedente o concomitante radioterapia del mediastino/zona pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni, e l'uso concomitante di farmaci che riducono la contrattilità cardiaca, o di farmaci cardiotossici (ad esempio, trastuzumab). Le antracicline inclusa la daunorubicina non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotossici a meno che la funzione cardiaca del paziente sia attentamente monitorata. In pazienti in trattamento con le antracicline dopo l'interruzione del trattamento con altri farmaci cardiotossici, soprattutto quelli con una lunga emivita come trastuzumab (emivita variabile; periodo di washout fino a 7 mesi), il rischio di sviluppare cardiotossicità può aumentare. Pertanto, si raccomanda di evitare una terapia a base di antracicline fino a quando l’esposizione ai precedenti agenti cardiotossici non sia trascurabile. Se ciò non è possibile, la funzione cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata. In queste condizioni, una dose cumulativa totale di 400 mg/m² negli adulti deve essere superata con estrema cautela. I pazienti anziani, i pazienti con storia di malattia cardiaca o che hanno manifestato ipertensione arteriosa o hanno subito irradiazione toracica sono maggiormente esposti, come lo sono anche i bambini. In questi casi, una dose cumulativa totale di 400 mg /m² negli adulti non deve essere superata. A causa di maggiore rischio di danno del miocardio nei bambini e negli adolescenti, si consiglia un follow-up cardiologico a lungo termine. Diversi studi a lungo termine nei bambini suggeriscono inoltre che dopo il trattamento con antracicline si può verificare una cardiomiopatia congestizia progressiva con una latenza di molti anni ed un progressivo peggioramento. In confronto agli adulti, nei bambini l’assunzione di dosi cumulative totali più basse porta probabilmente a disfunzioni cardiache clinicamente rilevanti. Una pubblicazione di Steinherz et al. (JAMA, 25 Sett. 1991 - Vol. 266, no. 12) descrive gli effetti cardiotossici collaterali a lungo termine di doxorubicina e daunorubicina cloridrato in 201 bambini trattati. I pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa totale di doxorubicina e/o daunorubicina cloridrato tra 200 e 1275 mg/m² (mediana 450 mg/m²), e in parte anche radiazioni del mediastino. I trattamenti hanno avuto luogo dai 4 ai 20 anni fa (mediana 7 anni). Era stato supposto che la cardiotossicità della doxorubicina potesse essere paragonabile a quella della daunorubicina cloridrato.

Fu osservata un’insufficienza cardiaca di pompaggio se la frazione di accorciamento dell’ecocardiogramma era stata fissata a <29% o se la frazione di eiezione risultante dalla ventricolografia del radionuclide era <50% o se si osservava una riduzione dopo esercizio fisico. L'incidenza della funzionalità cardiaca compromessa è stata dell’11% quando la dose cumulativa di antraciclina era inferiore a 400 mg/m², del 28% con una dose compresa fra 400 mg e 599 mg/m², del 47% con una dose tra 600 e 799 mg/m² e del 100% in sette pazienti che avevano ricevuto più di 800 mg/m². Ulteriori radiazioni hanno aumentato l'incidenza di disfunzione cardiaca ad ogni dose. Inoltre, 9 pazienti su 201 esaminati hanno manifestato sintomi cardiaci quali insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione e aritmia. In 4 dei 9 pazienti, i sintomi si sono verificati per la prima volta 12 -18 anni dopo la fine della chemioterapia. Compromissione epatica Daunorubicina cloridrato è metabolizzata principalmente nel fegato e viene escreta attraverso la bile. Per evitare complicazioni, si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica prima di iniziare il trattamento con daunorubicina cloridrato. La compromissione della funzionalità epatica richiede una riduzione della dose, che si basa sul livello di bilirubina sierica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono ricevere la daunorubicina cloridrato (vedere paragrafo Errore. L'origine riferimento non è stata trovata.). Compromissione renale L’insufficienza renale può anche indurre un aumento della tossicità. Quindi la funzionalità renale deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). Si possono verificare iperuricemia e nefropatia da acido urico come conseguenza della morte massiva delle cellule leucemiche con possibile alterazione della funzionalità renale, specialmente in presenza di valori elevati di globuli bianchi in fase di pre-trattamento. L'entità dipende dalla massa tumorale totale. La terapia profilattica con allopurinolo è necessaria per il trattamento della leucemia acuta (primo ciclo) al fine di evitare danni ai tubuli biliari con conseguente insufficienza renale. Lo sviluppo di una sindrome nefrosica può essere indotto. Dopo il trattamento iniziale devono essere valutati i livelli di acido urico nel sangue, di potassio, di fosfato di calcio e di creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale. Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapiciinclusa la daunorubicina, possono determinare infezioni gravio fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata neipazientiche assumono daunorubicina cloridrato. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Patologie gastrointestinali Daunorubicina cloridrato può indurre nausea e vomito. Nausea e vomito gravi possono determinare disidratazione. Si possono prevenire o alleviare nausea e vomito mediante la somministrazione di un’appropriata terapia antiemetica. Una mucosite (principalmente stomatite,più raramente esofagite) può comparire in pazienti in trattamento con daunorubicina cloridrato. Mucositi/stomatiti di solito compaiono immediatamente dopo l’inizio del trattamento e, se gravi, possono progredire in pochi giorni ad ulcerazioni della mucosa. Il recupero da questi eventi avversi avviene per la maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di terapia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dopo somministrazione paravasale si può manifestare irritazione e, a seconda della quantità, cellulite grave, ulcerazioni dolorose e necrosi tissutale. In alcune circostanze essi possono richiedere un intervento chirurgico. É possibile che si verifichi un danno tissutale irreversibile. Si possono verificare anche flebiti locali, tromboflebiti e/o sclerosi venosa/flebosclerosi, soprattutto se la daunorubicin

6 cloridrato viene iniettata in piccoli vasi o più volte nella stessa vena. Il rischio di flebite/tromboflebite può essere ridotto seguendo le modalità di somministrazione consigliate (vedere paragrafo 4.2). Se durante la somministrazione endovenosa di daunorubicina cloridrato dovessero comparire segni o sintomi di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia. L’alopecia totale si verifica quasi sempre con la dose intera di daunorubicina cloridrato e interessa la barba, i capelli, le ascelle ed il pube. Questo effetto collaterale può provocare ansia nel paziente ma è generalmente reversibile; la ricrescita solitamente riprende dopo 2-3 mesi dall’interruzione del trattamento. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Daunorubicina cloridrato può causare genotossicità ed inibire la fertilità. Possono verificarsi amenorrea e azoospermia. La gravità è dose-dipendente. Sono possibili disturbi irreversibili della fertilità. Sia gli uomini che le donne devono far uso di metodi contraccettiviefficacidurante iltrattamento con daunorubicina e per un determinato periodo dopo aver completato il trattamento. Se appropriato e possibile, ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento della terapia deve essere consigliato di ottenere una consulenza genetica (vedere paragrafi 4.6 e 5.3) Patologie neurologiche Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES) Sono stati riportati casi di PRES con daunorubicina usata in chemioterapia di combinazione. La PRES è un disturbo neurologico che può presentarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente ipertensione da moderata a severa. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. In pazienti con PRES si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con daunorubicina. Daunoblastina 20 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene 35,45 mg di sodio in ogni fiala di solvente da 10 ml equivalente a 1,78% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la daunorubicina cloridrato viene utilizzata in molti casi in associazione con altri farmaci citostatici, la tossicità totale può essere potenziata in particolare per quanto riguarda la mielosoppressione e la tossicità gastrointestinale. L’uso concomitante di daunorubicina cloridrato e di altre sostanze cardiotossiche o di radioterapia del mediastino aumentano la cardiotossicità di daunorubicina cloridrato. Pertanto, è necessario un monitoraggio particolarmente attento, come con la somministrazione concomitante di altre sostanze cardioattive (p.es. calcio-antagonisti). Se i pazienti sono stati pre-trattati o sono in trattamento con farmaci che influenzano la funzionalità del midollo osseo (p. es. citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell'amidopirina, agenti antiretrovirali) deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una marcata patologia ematopoietica. Se necessario la dose di daunorubicina cloridrato deve essere modificata. Se associata a farmaci citostatici (p.es. citarabina, ciclofosfamide), gli effetti tossici della terapia con daunorubicina cloridrato possono essere potenziati. Daunorubicina cloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato; i farmaci in associazione che influenzano la funzionalità epatica possono anche influenzare il metabolismo o la farmacocinetica di daunorubicina cloridrato e di conseguenza possono influenzare la sua efficacia e/o la sua tossicità. La combinazione di daunorubicina cloridrato con medicinali potenzialmente epatotossici (p.es. metotrexato) può portare ad un aumento della tossicità della sostanza attraverso la compromissione del metabolismo epatico e/o alla escrezione biliare di daunorubicina cloridrato. Questo può comportare un’esacerbazione degli effetti collaterali. Dopo la somministrazione concomitante con altri citostatic

7 aumenta il rischio d’incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali. I medicinali che provocano una lenta escrezione di acido urico (ad esempio sulfamidici, alcuni diuretici) possono portare ad una grave iperuricemia dopo l’uso concomitante di daunorubicina cloridrato. Si deve tener conto che l'assunzione e l’assorbimento dei farmaci orali utilizzati in associazione possono essere notevolmente influenzati da una mucosite orale e gastrointestinale che si manifestano frequentemente in associazione ad una chemioterapia intensiva a base di daunorubicina cloridrato. Nel trattamento dei pazienti trombocitopenici deve essere prevista un maggiore tendenza al sanguinamento correlata all'assunzione concomitante di sostanze che inibiscono l’aggregazione dei trombociti (p.es. acido acetilsalicilico). Le vaccinazioni con agenti patogeni vitali non devono essere effettuate durante la terapia con daunorubicina cloridrato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come la maggior parte dei farmaci antitumorali, la daunorubicina ha mostrato un potenziale embriotossico, teratogeno, mutageno e cancerogeno negli animali. I dati sull’uso di daunorubicina cloridrato in donne in gravidanza non sono disponibili o sono limitati, sebbene alcune donne che hanno assunto daunorubicina cloridrato durante ilsecondo e il terzo trimestre di gravidanza hanno partorito neonati normali. Secondo dati sperimentali il farmaco deve essere considerato come fonte potenziale di malformazioni fetali quando somministrato in donne in gravidanza. Daunorubicina cloridrato non deve essere somministrata in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente non richiedano il trattamento con daunorubicina cloridrato e giustifichino il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile che devono sottoporsi al trattamento con daunorubicina cloridrato, devono essere informate del rischio potenziale per il feto e sideve raccomandare loro dievitare di rimanere incinta durante il trattamento. Se il farmaco è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione del farmaco, deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Ci si deve avvalere anche di una consulenza genetica. In ogni caso, si raccomanda di eseguire esami cardiologici e una conta ematica dei feti e neonati nati da madri sottoposte a un trattamento con daunorubicina cloridrato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se daunorubicina cloridrato o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno; altre antracicline vengono escrete nel latte materno. Poiché molti medicinali, incluse le altre antracicline, sono escreti nel latte materno e a causa delle potenziali gravi reazioni avverse nei lattanti dovute alla daunorubicina, l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Le donne che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante il trattamento con daunorubicina e per almeno 6 giorni dopo l’ultima dose. Fertilità Daunoblastina può determinare un danno cromosomiale negli spermatozoi umani. Gli uomini devono ricevere una consulenza genetica ed essere informati in materia di conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con daunorubicina cloridrato dato il possibile rischio di infertilità irreversibile. Per le donne in età fertile che, dopo il trattamento con daunorubicina cloridrato, desiderano una gravidanza, è raccomandata una consulenza genetica e un consulto sulle metodiche di preservazione della fertilità prima di iniziare il trattamento. Contraccezione maschile e femminil

Gli uomini in terapia con daunorubicina cloridrato devono fare uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 14 settimane dopo la dose finale. Durante il trattamento con daunorubicina cloridrato le donne in età fertile devono fare uso di metodi contraccettivi efficacie per almeno 27 settimane dopo la dose finale. Per le donne che desiderano una gravidanza dopo aver completato il trattamento con daunorubicina cloridrato è raccomandata una consulenza genetica.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Daunoblastina può causare episodidi nausea e vomito,che possono compromettere la capacità di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse descritte secondo la classificazione MedDRA. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 e <1/10); Non comune (≥1/1.000 e <1/100); Raro (≥1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi o organi Frequenza Effetti indesiderati Infezioni ed infestazioni Molto comune Sepsi/setticemia* ,Infezioni* Non nota Shock settico* Tumori benigni, maligni e non specificati(cistie polipi compresi) Non comune Leucemia mieloide acuta Non nota Sindrome mielodisplastica Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Molto comune Granulocitopenia (neutropenia) Molto comune Leucopenia Molto comune Insufficienza midollare Molto comune Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Anafilassi/reazionianafilattoidi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Disidratazione Non nota Iperuricemia acuta (con possibile compromissione della funzionalità renale specialmente in caso dilivelli elevatidi globuli bianchi in fase di pre-trattamento) Patologie cardiache Molto comuni Cardiomiopatia (clinicamente si manifesta con dispnea, cianosi, edema periferico dipendente, ascite, versamento pleurico e insufficienza cardiaca congestizia conclamata) Non nota Fibrosi endomiocardica Non nota Ischemia miocardica (angina) Non comune Infarto del miocardio Non nota Pericardite/miocardite Non nota Tachiaritmie sopraventricolari Patologie vascolari Non nota Vampat

Molto comune Emorragia Non nota Shock Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Ipossia tissutale Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale Molto comune Diarrea Molto comune Esofagite Molto comune Mucosite/stomatite Molto comune Nausea/vomito Non nota Colite Patologie epatobiliari Non nota Epatite Non nota Insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia Non nota Dermatite da contatto Molto comune Eritema Non nota Ipersensibilità deltessuto irradiato (“reazione di richiamo su aree irradiate”) Non nota Prurito Molto comune Rash cutaneo Non nota Iperpigmentazione della cute e delle unghie Non nota Orticaria Patologie renali e urinarie Non nota Colorazione rossa delle urine per 1 o 2 giorni dalla somministrazione Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota Amenorrea Non nota Azoospermia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Brividi Molto comune Febbre Molto comune Dolore Non nota Decesso Non nota Iperpiressia fulminante Non nota Stravaso perivenoso Comune Flebiti localizzate Non nota Sclerosivenosa Non nota Tromboflebiti Non nota Flebosclerosi Esami diagnostici Comune Anomalie dell’ECG Molto comune Aumento transitorio delle concentrazionidi bilirubina sierica Molto comune Aumento transitorio della aspartato aminotransferrasi Molto comune Aumento transitorio della fosfatasi alcalina * a volte fatali. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sovradosaggio e intossicazione Dosi singole molto elevate di daunorubicina cloridrato possono causare degenerazione miocardica acuta entro 24 ore e grave mielosoppressione entro 10-14 giorni. É stato riportato un danno cardiaco fino a diversi mesi dopo un sovradosaggio da antracicline. Trattamento dell’intossicazione Non è noto se esista un antidoto specifico per la daunorubicina cloridrato. In caso di debolezza del miocardio si deve consultare un cardiologo e il trattamento con daunorubicina cloridrato deve essere interrotto. In presenza di marcata mielosoppressione deve essere iniziato un trattamento di supporto idoneo, a seconda di quale sistema mielopoietico è stato maggiormente colpito, per esempio il trasferimento del paziente in una stanza asettica o la trasfusione di cellule mancanti. Stravaso L’iniezione paravenosa porta a necrosi locale e a tromboflebite. Se si sviluppa una sensazione di bruciore nella zona di infusione, ciò sta ad indicare una somministrazione paravenosa. Trattamento in caso di stravaso In caso di stravaso, l'infusione o iniezione deve essere immediatamente interrotta. L'ago deve essere inizialmente lasciato nel sito di iniezione e poi rimosso in seguito ad aspirazione breve. Si raccomanda di applicare dimetilsolfossido 99% (DMSO 99%) a livello locale su una superficie due volte più estesa della zona interessata (4 gocce per 10 cm² di superficie della pelle) e ciò dovrebbe essere ripetuto tre volte al giorno per un periodo di almeno 14 giorni. Se necessario, deve anche essere preso in considerazione lo sbrigliamento. A causa del meccanismo controverso, il raffreddamento della zona, ad esempio, per ridurre il dolore, deve avvenire in modo sequenziale con l'applicazione di DMSO (vasocostrizione rispetto a vasodilatazione). Altre misure descritte in letteratura sono controverse e non hanno valore univoco.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antibiotici citotossici – antracicline; codice ATC:L01DB02 Pur essendo noto che le antracicline possono interferire con diverse funzioni biochimiche e biologiche delle cellule eucariotiche, i precisi meccanismi delle proprietà citotossiche e/o antiproliferative della daunorubicina cloridrato non sono statiinteramente chiariti. Il farmaco sembra inibire la sintesi del DNA e dell’RNA DNA-dipendente mediante la formazione di un complesso molecolare con lo stesso DNA: ossia l’intercalazione degli anelli planari del farmaco fra le paia di basi nucleotidiche, con srotolamento dell’elica e impedimento dell’attività di stampo del DNA. La daunorubicina cloridrato può anche interferire con l’attività polimerasica, modificare la regolazione dell’espressione genica, e coinvolgere le reazioni ossidoriduttive con formazione di radicali liberi altamente reattivi o altamente tossici. L’attività antiproliferativa e citotossica della daunorubicina cloridrato potrebbe essere dovuta a uno o più dei meccanismi appena citati; e potrebbero essercene degli altri. La daunorubicina cloridrato esplica la sua massima citotossicità nella fase S, ma non è un farmaco cicloo fase-specifico. Non sono stati condotti studi pediatrici controllati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Daunorubicina cloridrato non viene assorbita dal tratto gastrointestinale. Essendo estremamente irritante per i tessuti, essa deve essere somministrata per via endovenosa. In tali condizioni l’assorbimento è completo. Distribuzione Con la somministrazione endovenosa daunorubicina cloridrato si distribuisce largamente nei tessuti, con livelli massimi nella milza, reni, fegato, polmoni e cuore. Non risulta che daunorubicina cloridrato attraversi la barriera ematoencefalica; sembra invece che attraversi la placenta. Biotrasformazione Daunorubicina cloridrato è metabolizzata a fondo nel fegato e in altri tessutia opera dialdo-cheto riduttasi citoplasmatiche. A un’ora dalla somministrazione la specie predominante nel plasma è il metabolita attivo daunorubicinolo (13-OH daunorubicina). Ulteriori processi metabolici per clivaggio riduttivo del legame glicosidico producono diversi agliconi con poca o nessuna attività citotossica, a loro volta soggetti a demetilazione e coniugazione a solfato e glucuronato a opera di enzimi microsomiali. Eliminazione Dopo somministrazione per iniezione endovenosa rapida, le concentrazioni plasmatiche di daunorubicina cloridrato e deisuoi metaboliti declinano in maniera trifasica,mentre quelle della daunorubicina cloridrato immodificata declinano in maniera bifasica. L’emivita plasmatica media di daunorubicina cloridrato è dell’ordine di 45 minuti per la fase iniziale e di 18 ore per la fase terminale. L’emivita terminale mediale del daunorubicinolo è di oltre 24 ore. Daunorubicina cloridrato e i suoi metaboliti si eliminano con l’urina e la bile. Il 40% della dose viene eliminato per escrezione biliare. L’escrezione urinaria del farmaco e dei suoi metaboliti varia dal 14 al 23% della dose somministrata, la maggior parte nei primi tre giorni. Dopo le prime 24 ore il farmaco viene escreto nelle urine principalmente come daunorubicinolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 di daunorubicina cloridrato è risultata di 17,3-20,0 mg/kg nel topo e 13,0-15,0 mg/kg nel ratto; circa 5,0 mg/kg nel cane. I principali organi bersaglio di dosi uniche erano il sistema emolinfopoietico e (specialmente nel cane) il tratto gastrointestinale. Gli effetti tossici di dosi ripetute sono stati studiati in conigli, cani e scimmie. In tali specie animali i principali bersagli del farmaco erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, il rene, il fegato e gli organi riproduttivi maschili e femminili. Per quanto riguarda il cuore, gli studi della tossicità subacuta e cardiaca indicano che daunorubicina cloridrato è cardiotossica in tutte le specie esaminate. Daunorubicina cloridrato siè rilevata genotossica in quasi tutti i test eseguiti in vitro e in vivo; il farmaco risultava tossico per gli organi riproduttivi, embriotossico nel ratto e nel coniglio, e teratogeno nel ratto. Non si hanno dati sulla somministrazione di daunorubicina cloridrato negli animali nei periodi perinatali e postnatali; né si sa se il farmaco venga escreto nel latte materno. Come altri composti antraciclinici e farmaci citotossici, daunorubicina cloridrato è risultata cancerogena nel ratto. Negli studi di tossicità si è accertato che lo stravaso del farmaco fuori vena è causa di necrosi dei tessuti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

 Mannitolo  Solvente: soluzione fisiologica salina.

6.2 Incompatibilità

Daunoblastina non deve essere mescolata con eparina per incompatibilità chimica che, in certe proporzioni, dà luogo alla formazione di un precipitato.

12

6.3 Periodo di validità

2 anni La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente, protetta dalla luce, e per 48 ore conservata in frigorifero (2°-8° C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro neutro con tappo in gomma butilica. Fiala in vetro neutro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione incommercio

Pfizer Italia S.r.l. – Via Isonzo 71, 04100 Latina

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

021035023 – 20 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente 10 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 giugno 1968 Data del rinnovo più recente: 31 maggio 2010

10. Data di revisione del testo