DAURISMO

1. Denominazione del medicinale

Daurismo 25 mg compresse rivestite con film Daurismo 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

+ Daurismo 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene glasdegib maleato equivalente a 25 mg di glasdegib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 1,3 mg di lattosio monoidrato. Daurismo 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene glasdegib maleato equivalente a 100 mg di glasdegib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Daurismo 25 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di 7 mm, di colore giallo, con la scritta “Pfizer” su un lato e “GLS 25” sul lato opposto. Daurismo 100 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma rotonda, di 11 mm, di colore arancione chiaro, con la scritta “Pfizer” su un lato e “GLS 100” sul lato opposto.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Daurismo è indicato, in associazione a citarabina a basse dosi, per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi de novo oppure secondaria, in pazienti adulti non candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Daurismo deve essere prescritto soltanto da un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici o sotto la sua supervisione.

Posologia La dose raccomandata è di 100 mg di glasdegib una volta al giorno, in associazione a citarabina a basse dosi (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con glasdegib deve proseguire fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico. Dosi di glasdegib ritardate o saltate In caso di vomito, non deve essere somministrata una dose sostitutiva; i pazienti devono attendere fino alla successiva assunzione programmata. Se una dose viene dimenticata o non è stata assunta alla solita ora, deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, a meno che non siano trascorse più di 10 ore dall’orario di somministrazione previsto, nel qual caso il paziente non deve assumere la dose dimenticata. I pazienti non devono assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. Modifiche della dose Sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuali, potrebbero essere necessarie modifiche del dosaggio. Se risultasse necessaria una riduzione del dosaggio, la dose di glasdegib dovrà essere ridotta a 50 mg assunti per via orale una volta al giorno. In caso di reazioni avverse specifiche, le indicazioni su modifica e gestione della dose sono riportate nelle tabelle 1, 2, 3 e 4. Sulla base di età, etnia, sesso o peso corporeo del paziente, non sono necessarie modifiche del dosaggio iniziale (vedere paragrafo 5.2). Valutazione dei valori di laboratorio e delle anomalie del QT prima di iniziare il trattamento Prima dell’inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana per il primo mese, è necessario valutare la conta ematica completa, gli elettroliti, la funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4). I livelli di creatinchinasi (CK) sierica devono essere ottenuti prima di iniziare la terapia e, successivamente, secondo le indicazioni cliniche (ad es., se sono stati segnalati segni e sintomi muscolari; vedere paragrafo 4.4). Prima dell’inizio del trattamento devono essere monitorati gli elettrocardiogrammi (ECG), quindi circa una settimana dopo l’inizio, e successivamente una volta al mese per i successivi due mesi, per valutare il QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca (QTc) (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1. Modifica e gestione del dosaggio in caso di reazioni avverse - Intervallo QT prolungato (prolungato intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) in almeno 2 elettrocardiogrammi (ECG) separati) Reazione avversa: QT prolungato dell’ECG Raccomandazioni su modifica e gestione del dosaggio Intervallo QT corretto compreso tra 480 msec e 500 msec Valutazione dei livelli di elettroliti e loro integrazione come clinicamente indicato. Riesame e adattamento dei medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio degli ECG almeno una volta alla settimana per 2 settimane dopo la risoluzione dell’intervallo QT prolungato, fino a raggiungere un valore inferiore o uguale a 480 msec.

Intervallo QT corretto maggiore di 500 msec Valutazione dei livelli di elettroliti e loro integrazione come clinicamente indicato. Riesame e adattamento dei medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Interrompere l’assunzione di Daurismo. Quando l’intervallo QT corretto ritorna ad un valore entro i 30 msec rispetto al valore basale o ad un valore inferiore o uguale a 480 msec, riprendere il trattamento con Daurismo a una dose ridotta di 50 mg una volta al giorno. Dopo la risoluzione del QT prolungato, monitorare gli ECG almeno una volta alla settimana per 2 settimane. Se è possibile identificare una diversa eziologia per il QT prolungato, considerare la possibilità di riaumentare la dose di Daurismo a 100 mg al giorno. Intervallo QT corretto prolungato e aritmia potenzialmente fatale Interrompere definitivamente l’assunzione di Daurismo. Tabella 2. Modifica e gestione del dosaggio in caso di aumenti dei valori di CK ed eventi avversi a carico dei muscoli Reazione avversa: severità dell’aumento dei valori di CK Raccomandazioni sulla modifica e gestione del dosaggio Grado 1 [Aumento di CK > ULN - 2,5 x ULN] Continuare il trattamento con Daurismo alla stessa dose e monitorare i livelli di CK settimanalmente fino al recupero del valore basale e successivamente con cadenza mensile. Monitorare i sintomi muscolari per eventuali cambiamenti fino al recupero del valore basale. Controllare regolarmente la funzionalità renale (creatinina sierica) e assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato. Grado 2 senza compromissione renale (Cr sierica ≤ULN) [Aumento di CK > 2,5 x ULN - 5 x ULN] Interrompere il trattamento con Daurismo e monitorare i livelli di CK con cadenza settimanale fino al recupero del valore basale. Monitorare i sintomi muscolari per individuare eventuali cambiamenti fino al recupero del valore basale. Dopo il recupero, riprendere il trattamento con Daurismo con lo stesso dosaggio e successivamente misurare la CK con cadenza mensile. Controllare regolarmente la funzionalità renale (creatinina sierica) e assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato. Se i sintomi si ripresentano, interrompere il trattamento con Daurismo fino al recupero del valore basale. Reintrodurre il trattamento con Daurismo a 50 mg al giorno e seguire le stesse raccomandazioni in materia di monitoraggio. Se i sintomi persistono, prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Daurismo. Grado 3 o 4 senza compromissione renale (Cr sierica ≤ULN) [Grado 3 (aumento di CK > 5 x ULN - 10 x ULN)] Interrompere il trattamento con Daurismo e monitorare i livelli di CK con cadenza settimanale fino al recupero del valore basale. Monitorare i sintomi muscolari per individuare eventuali cambiamenti fino al recupero del valore basale.

Reazione avversa: severità dell’aumento dei valori di CK Raccomandazioni sulla modifica e gestione del dosaggio [Grado 4 (aumento di CK > 10 x ULN)] Controllare regolarmente la funzionalità renale (creatinina sierica) e assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato. In presenza di funzionalità renale non compromessa e di recupero della CK al valore basale, prendere in considerazione la ripresa del trattamento con Daurismo con 50 mg al giorno. I livelli di CK devono essere misurati settimanalmente per 2 mesi dopo la risomministrazione di Daurismo e successivamente con cadenza mensile. Grado 2, 3 o 4 con compromissione renale (Cr sierica >ULN secondo CTCAE 4.0) In presenza di funzionalità renale compromessa, interrompere il trattamento con Daurismo e assicurarsi che il paziente sia adeguatamente idratato, oltre a valutare altre cause secondarie di compromissione renale. Monitorare settimanalmente i livelli di CK e creatinina sierica fino al recupero del valore basale. Monitorare i sintomi muscolari per individuare eventuali cambiamenti fino al recupero del valore basale. Se i livelli di CK e creatinina sierica tornano ai valori basali, prendere in considerazione la ripresa del trattamento con Daurismo con 50 mg al giorno e misurazione dei livelli di CK settimanalmente per 2 mesi e, successivamente, con cadenza mensile; in caso contrario, interrompere definitivamente il trattamento. Abbreviazioni: CK=creatinchinasi; Cr=creatinina; ULN=limite superiore di normalità; CTCAE= Criteri Comuni per la Terminologia degli Eventi Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Tabella 3. Modifica e gestione del dosaggio in caso di reazioni avverse - Tossicità ematologica Reazione avversa: tossicità ematologica Raccomandazioni sulla modifica e gestione del dosaggio Piastrine inferiori a 10 x 109 /L per oltre 42 giorni in assenza di malattia Interrompere definitivamente il trattamento con Daurismo e citarabina a basse dosi. Conta dei neutrofili inferiore a 0,5 x 109 /L per oltre 42 giorni in assenza di malattia Interrompere definitivamente il trattamento con Daurismo e citarabina a basse dosi.

Tabella 4. Modifica e gestione del dosaggio in caso di reazioni avverse - Tossicità non ematologica Reazione avversa: tossicità non ematologica Raccomandazioni sulla modifica e gestione del dosaggio Se una reazione avversa è attribuita alla citarabina a basse dosi e non a Daurismo, è possibile modificare la citarabina a basse dosi mentre la somministrazione di Daurismo deve continuare. Grado 3* Interrompere l’assunzione di Daurismo e/o citarabina a basse dosi fino al miglioramento dei sintomi al Grado ≤1 o fino al recupero ai valori basali. Riprendere l’assunzione di Daurismo con la stessa dose o con una dose ridotta da 50 mg. Riprendere l’assunzione di citarabina a basse dosi, con la stessa dose o con una dose ridotta da 15 mg o 10 mg. Se la tossicità si ripresenta, interrompere definitivamente l’assunzione di Daurismo e/o citarabina a basse dosi† . Grado 4* Sospendere l’assunzione di Daurismo fino al miglioramento dei sintomi al Grado ≤1 o fino al recupero ai valori basali. Quando il paziente si sarà ristabilito, riprendere Daurismo alla dose di 50 mg o interrompere definitivamente il trattamento, a discrezione del medico prescrittore. * Classificazione secondo CTCAE 4.0: Grado 1 è lieve, Grado 2 è moderato, Grado 3 è severo, Grado 4 è potenzialmente fatale. † Se viene presa la decisione di interrompere definitivamente la citarabina a basse dosi, anche Daurismo deve essere interrotto, a meno che il singolo paziente non tragga beneficio clinico e tolleri il trattamento con solo Daurismo. Abbreviazioni: CTCAE= Criteri Comuni per la Terminologia degli Eventi Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Modifica della dose in caso di assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4 Deve essere evitata l’assunzione concomitante di Daurismo con induttori moderati del CYP3A4. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, la dose di Daurismo deve essere aumentata in base alla tollerabilità come illustrato nella Tabella 5. Dopo aver sospeso l’induttore moderato del CYP3A4 per 7 giorni, deve essere ripresa la dose di Daurismo assunta prima di iniziare il trattamento con l’induttore moderato del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tabella 5. Raccomandazioni sulla modifica e gestione del dosaggio di Daurismo se assunto in concomitanza con induttori moderati del CYP3A4 Dose normale Dose modificata 100 mg una volta al giorno per via orale 200 mg una volta al giorno per via orale 50 mg una volta al giorno per via orale 100 mg una volta al giorno per via orale Popolazioni speciali Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, moderato o severo, non sono necessarie modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o severo, non sono necessarie modifiche del dosaggio. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (≥ 65 anni) Nei pazienti anziani, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Daurismo nella popolazione pediatrica (< 18 anni di età) non sono state stabilite. Daurismo non deve essere usato nella popolazione pediatrica poiché non sono previsti benefici terapeutici significativi rispetto ai trattamenti esistenti per i pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Daurismo è per uso orale. Può essere assunto con o senza cibo. I pazienti devono essere invitati ad assumere la dose ogni giorno all’incirca alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità embrio-fetale Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sulla tossicità dello sviluppo embriofetale negli animali, se somministrato a donne in stato di gravidanza Daurismo può causare morte embrio-fetale o gravi difetti alla nascita. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate dei potenziali rischi per il feto (vedere paragrafo 4.6). Daurismo non deve essere usato in gravidanza e in donne in età fertile che non usino adeguate misure contraccettive. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, le pazienti in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate circa la necessità di usare sempre misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Pazienti di sesso maschile Glasdegib può essere presente nel liquido seminale. Gli uomini con partner di sesso femminile devono essere informati del potenziale rischio di esposizione attraverso il liquido seminale nonché della necessità di usare sempre misure contraccettive efficaci, incluso un preservativo (con spermicida, se disponibile), anche in seguito a vasectomia, per evitare l’esposizione di una partner in gravidanza o di partner di sesso femminile in età fertile durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Se durante il trattamento con Daurismo o nei 30 giorni successivi all’ultima dose, una paziente o un partner di sesso femminile di paziente di sesso maschile inizia una gravidanza o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il medico (vedere paragrafo 4.6). Sulla base di studi preclinici di sicurezza, glasdegib potrebbe compromettere la fertilità nei pazienti di sesso maschile. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, gli uomini dovranno informarsi su come preservare la fertilità in modo efficace (vedere paragrafo 4.6). Intervallo QT prolungato In uno studio randomizzato (Studio 1) condotto su pazienti con LMA e SMD (sindrome mielodisplastica) ad alto rischio, trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi rispetto a citarabina a basse dosi in monoterapia, è stato segnalato il QT dell’ECG prolungato di grado 3/4 nel 3,5% de

8 pazienti trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi, rispetto al 2,4% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia. Prima dell’inizio del trattamento con Daurismo, devono essere controllati gli elettroliti, almeno una volta alla settimana per il primo mese e, successivamente, una volta al mese per tutta la durata della terapia. Le alterazioni elettrolitiche devono essere corrette. L’assunzione concomitante di altri medicinali deve essere valutata. Devono essere prese in considerazione alternative ai medicinali che hanno effetti noti sull’intervallo QT prolungato e/o sono potenziali forti inibitori del CYP3A4. Gli ECG devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con Daurismo e, successivamente, circa una settimana dopo l’inizio del trattamento e una volta al mese, per i successivi due mesi, per valutare l’intervallo QTc prolungato. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o in coloro che assumono medicinali con effetti noti di intervallo QT prolungato, si raccomanda un monitoraggio mediante ECG più frequente. In presenza di anomalie, l’ECG deve essere ripetuto. Le anomalie devono essere gestite tempestivamente e devono essere considerate modifiche del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Monitoraggio di conta ematica completa e funzionalità epatica Prima dell’inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana per il primo mese, è necessario valutare la conta ematica completa e la funzionalità epatica. Successivamente, la funzionalità epatica e la conta ematica completa devono essere monitorate secondo le indicazioni cliniche, ma almeno una volta al mese. In caso di tossicità epatica o ematologica, potrebbero essere necessarie modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Eventi avversi a carico dei muscoli Nello Studio 1, sono stati osservati spasmi muscolari nel 22,6% dei pazienti trattati con Daurismo e con citarabina a basse dosi rispetto al 4,8% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Daurismo devono essere informati del rischio di eventi avversi a carico dei muscoli. Devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili, che si verificano durante il trattamento con Daurismo o se i sintomi persistono dopo la sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, devono essere determinati i livelli sierici di CK e, successivamente, secondo le indicazioni cliniche (ad es., se sono stati riferiti segni e sintomi muscolari). Si raccomanda di gestire un eventuale incremento di alto grado dei livelli di CK sulla base all’attuale pratica medica standard e secondo le appropriate linee guida su tale trattamento. Attenersi alle raccomandazioni su modifica o gestione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale I pazienti con compromissione renale preesistente o fattori di rischio per disfunzione renale devono essere attentamente monitorati. Prima dell’inizio della terapia con Daurismo deve essere valutata la funzionalità renale e, successivamente, almeno una volta alla settimana per il primo mese di terapia. Elettroliti e funzionalità renale devono essere monitorati una volta al mese per tutta la durata della terapia (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti Intolleranza al lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di glasdegib In vitro, CYP3A4 è responsabile della maggior parte della deplezione di glasdegib e contribuisce alla formazione di altri metaboliti ossidativi minori, mentre invece CYP2C8 e UGT1A9 svolgono un ruolo secondario nel metabolismo di glasdegib. Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di glasdegib Inibitori del CYP3A4 In soggetti sani, il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni ha aumentato l’area sotto la curva (AUCinf) media di ~2,4 volte e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del 40% di una singola dose orale di 200 mg di glasdegib. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir, pompelmo o succo di pompelmo), poiché può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di glasdegib. Se possibile, si consiglia un medicinale concomitante alternativo che non abbia o abbia un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che alterano il pH gastrico In condizioni di digiuno, la somministrazione concomitante di una singola dose di glasdegib da 100 mg con dosi multiple dell’inibitore di pompa protonica (PPI) rabeprazolo, non ha comportato variazioni nell’esposizione plasmatica di glasdegib (rapporto AUCinf: 100,6%). È consentita la somministrazione concomitante di glasdegib con agenti antiacidi (inclusi PPI, antagonisti del recettore H2 e antiacidi che agiscono a livello locale). Sostanze che possono ridurre la concentrazione plasmatica di glasdegib Induttori del CYP3A4 In soggetti sani, la rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 600 mg una volta al giorno per 11 giorni, ha ridotto l’AUCinf media del 70% e la Cmax del 35% di una singola dose di 100 mg di glasdegib. Deve essere evitata l’assunzione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni), poiché è probabile che si riducano le concentrazioni plasmatiche di glasdegib. Le simulazioni che usano modelli di farmacocinetica su base fisiologica suggeriscono che la somministrazione concomitante di efavirenz (un induttore moderato del CYP3A4) con glasdegib ha ridotto l’AUCinf di glasdegib del 55% e la sua Cmax del 25%. L’assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4 (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitata poiché possono anch’essi ridurre le concentrazioni plasmatiche di glasdegib (vedere paragrafo 4.4). Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, la dose di Daurismo deve essere aumentata (vedere paragrafo 4.2). Effetto di glasdegib sulla farmacocinetica di altri medicinali Interazioni farmacodinamiche Medicinali noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT Glasdegib può prolungare l’intervallo QT. Pertanto, deve essere attentamente valutata l’assunzione concomitante di glasdegib con altri medicinali noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QT o di indurre la torsione di punta (come amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, sotalolo, chinidina, droperidolo, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, pimozide) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Interazioni farmacocinetiche Trasportatori di farmaci Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire il trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp, tratto gastrointestinale [GI]) e dalla proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP, sistemica e nel tratto gastrointestinale). Pertanto, i substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (ad es., digossina) o della BCRP devono essere usati con cautela in associazione a glasdegib. Studi in vitro sull’inibizione dei trasportatori Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire (MATE)1 e MATE2K.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Se Daurismo viene somministrato a donne in età fertile, queste devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza. Prima di iniziare il trattamento, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza. Se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Daurismo, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sullo sviluppo embrio-fetale negli animali, Daurismo può provocare danni al feto, quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne in età fertile che assumono il medicinale devono adottare sempre misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose. Se durante il trattamento con Daurismo, o nei 30 giorni successivi all’ultima dose, una paziente inizia una gravidanza o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.4). Uomini Glasdegib può essere presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile non devono donare il liquido seminale durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose. Durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose, gli uomini con partner di sesso femminile devono essere informati del potenziale rischio di esposizione attraverso il liquido seminale, nonché della necessità di usare sempre misure contraccettive efficaci, incluso il preservativo (con spermicida, se disponibile), anche in seguito a vasectomia, per evitare l’esposizione di una partner in gravidanza o in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono informare immediatamente il proprio medico se la loro partner inizia una gravidanza durante il trattamento con Daurismo o nei 30 giorni successivi all’ultima dose (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di Daurismo in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati conseguiti negli studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale negli animali, glasdegib può provocare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Daurismo non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non sono stati condotti studi sull’uomo per valutare l’effetto di glasdegib sulla produzione di latte, la sua presenza nel latte materno o i suoi effetti nel bambino allattato al seno. Non è noto se glasdegib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dato il potenziale di gravi reazioni avverse da glasdegib nei bambini allattati con latte materno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Daurismo e per almeno una settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità Sulla base dei risultati preclinici di sicurezza, glasdegib potrebbe compromettere la fertilità maschile. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, gli uomini dovranno informarsi su come preservare la fertilità in modo efficace. Sulla base del suo meccanismo d’azione, Daurismo può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Daurismo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che durante l’assunzione di Daurismo manifestassero stanchezza o altri sintomi (ad es., crampi muscolari, dolore, nausea) che influiscono sulla capacità di reagire normalmente, devono prestare attenzione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Daurismo si basa sui dati degli studi clinici, compreso lo Studio 1 eseguito su 84 pazienti con LMA (N=75) e SMD ad alto rischio (N=9). Nell’insieme dei dati, l’esposizione mediana a Daurismo era pari a 75,5 giorni. Nei pazienti in trattamento con Daurismo, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state: anemia (45,2%), emorragia (45,2%), neutropenia febbrile (35,7%), nausea (35,7%), appetito ridotto (33,3%), stanchezza (30,9%), spasmi muscolari (30,9%), trombocitopenia (30,9%), piressia (29,7%), diarrea (28,5%), infezione polmonare (28,5), disgeusia (26,1%), edema periferico (26,1%), stipsi (25%), dolore addominale (25%), eruzione cutanea (25%), dispnea (25%), vomito (21,4%) e peso diminuito (20,2%). Nei pazienti in trattamento con Daurismo, le reazioni avverse segnalate che con maggiore frequenza hanno portato a riduzioni della dose sono state: spasmi muscolari (4,7%), stanchezza (3,5%), neutropenia febbrile (3,5%), anemia (2,3%), trombocitopenia (2,3%) e QT dell’elettrocardiogramma prolungato (2,3%). Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento con Daurismo sono state infezione polmonare (5,9%), neutropenia febbrile (3,5%) e nausea (2,3%). Tabella delle reazioni avverse La tabella 6 presenta le reazioni avverse segnalate con Daurismo. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di ogni grado di frequenza.

Tabella 6. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici (N=84) Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Ogni grado Frequenza Ogni grado (%) Grado ≥ 3 (%) Infezioni ed infestazioni Infezione polmonare Sepsi Infezioni delle vie urinarie Molto comune Comune Comune 28,5 5,9 5,9 23,8 5,9 1,1 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Neutropenia febbrile Trombocitopenia Neutropenia Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune 45,2 35,7 30,9 15,4 41,6 35,7 30,9 11,9 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Molto comune 33,3 3,5 Patologie del sistema nervoso Disgeusiaa Molto comune 26,1 0 Patologie cardiache QT dell’elettrocardiogramma prolungatob Fibrillazione atriale Comune Comune 8,3 7,1 3,5 2,3 Patologie vascolari Emorragiac Molto comune 45,2 11,9 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Molto comune 25 7,1 Patologie gastrointestinali Nausea Diarrea Stipsi Dolore addominaled Vomito Stomatite Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Comune 35,7 28,5 25 25 21,4 4,7 2,3 4,7 1,1 0 2,3 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutaneae Alopecia Molto comune Molto comune 25 10,7 2,3 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolarif Artralgia Molto comune Molto comune 30,9 11,9 5,9 0 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Peso diminuito Piressia Edema periferico Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune 30,9 20,2 29,7 26,1 14,2 2,3 2,3 0 Esami diagnostici Conta delle piastrine diminuita Conta dei leucociti diminuita Conta dei neutrofili diminuita Molto comune Molto comune Molto comune 16,6 15,4 13 16,6 13 13 a. Disgeusia include i seguenti termini preferiti: disgeusia, ageusia. b. QT dell’elettrocardiogramma prolungato include i seguenti termini preferiti: QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia ventricolare. c. Emorragia include i seguenti termini preferiti: petecchie, epistassi, contusione, ematoma, emorragia intracranica, porpora, emorragia rettale, emorragia anale, ecchimosi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia, emorragia dalla bocca, emorragia cerebrale, emorragia della congiuntiva, contusione dell’occhio, emorragia dell’occhio, emorragia gastrica, ematemesi, emottisi, emorragia dell

13 emorroidi, ematoma in sede di impianto, lividura in sede di iniezione, ematoma retroperitoneale, emorragia subaracnoidea, porpora trombotica trombocitopenica, emorragia della trachea, emorragia uretrale. d. Dolore addominale include i seguenti termini preferiti: dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore. e. Eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti: eritema, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa. f. Spasmi muscolari include i seguenti termini preferiti: contrazioni muscolari involontarie, spasmi muscolari, tensione muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Spasmi muscolari Nello Studio 1 sono stati segnalati spasmi muscolari (di ogni grado) nel 22,6% dei pazienti nel braccio Daurismo con citarabina a basse dosi rispetto al 4,8% nel braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia. Sono stati segnalati spasmi muscolari di grado 3 e 4 nel 4,7% dei pazienti nel braccio Daurismo con citarabina a basse dosi rispetto a nessun paziente nel braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per Daurismo. La gestione del sovradosaggio di Daurismo deve consistere nel trattamento sintomatico e nel monitoraggio mediante ECG. In studi clinici, glasdegib è stato somministrato fino a una dose di 640 mg/die. Le tossicità doselimitanti segnalate sono state nausea, vomito, disidratazione, ipotensione, stanchezza, capogiri, ipossia, versamento della pleura ed edema periferico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XJ03. Meccanismo d’azione Glasdegib è un inibitore della via di trasduzione del segnale di Hedgehog (Hh) che legandosi alla Smoothened (SMO), una proteina transmembrana, provoca una riduzione dell’attività del fattore di trascrizione dell’oncogene associato al glioma (Glioma-Associated Oncogene - GLI) e del segnale a valle. La via del segnale di Hh è necessaria per il mantenimento di una popolazione di cellule staminali leucemiche (CSL), pertanto il legame di glasdegib alla SMO e l’inibizione della stessa riduce i livelli di GLI1 nelle cellule di LMA e l’iniziale potenziale leucemico delle cellule LMA. La via del segnale di Hh è inoltre coinvolta nella resistenza alla chemioterapia e nella terapia mirata. In un modello preclinico di LMA, glasdegib in combinazione con citarabina a basse dosi ha inibito gli aumenti delle dimensioni del tumore in misura maggiore rispetto a glasdegib o citarabina a basse dosi, in monoterapia. Tuttavia, il meccanismo d’azione della combinazione non è ancora pienamente compreso.

Elettrofisiologia del cuore In pazienti trattati con Daurismo, a una dose superiore a quella terapeutica di > 270 mg, è stato osservato per la frequenza cardiaca un intervallo QT corretto (QTc) prolungato. Su 36 soggetti sani, l’effetto della somministrazione di glasdegib sull’intervallo QT corretto è stato valutato in uno studio randomizzato, a dose singola, in doppio cieco, con crossover a 4 vie, controllato con placebo e moxifloxacina in aperto. A concentrazioni plasmatiche terapeutiche (raggiunte con una dose singola da 150 mg), la maggiore variazione dell’intervallo QT corretto, aggiustata per il placebo e per il valore basale, è stata di 8,03 msec (IC 90%: 5,85; 10,22 msec). A circa il doppio della concentrazione terapeutica (raggiunta con una dose singola di 300 mg), la variazione del QTc era di 13,43 msec (IC 95%: 11,25; 15,61 msec). La moxifloxacina (400 mg), impiegata come controllo positivo, ha mostrato una variazione media del QTc di 13,87 msec, rispetto al basale. Dopo aver assunto il trattamento, nessuno dei soggetti ha soddisfatto il categorico criterio dell’intervallo QT corretto assoluto di ≥480 msec o un aumento rispetto al valore basale dell’intervallo QT corretto ≥30 msec. Nessuna delle alterazioni dell’ECG è stata considerata clinicamente significativa o segnalata come evento avverso dallo sperimentatore (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in 70 pazienti con carcinoma avanzato, sono stati raccolti ECG seriati, triplicati, a seguito di dosi singole e multiple per valutare l’effetto di glasdegib in monoterapia sull’intervallo QT corretto (da 5 mg a 640 mg una volta al giorno). Sulla base dell’analisi della risposta all’esposizione, la variazione media stimata del QTc, rispetto al valore basale, è stata pari a 5,30 msec (IC 95%: 4,40; 6,24 msec) rispetto alla Cmax media osservata allo stato stazionario (steady state) dopo la somministrazione alla dose raccomandata di glasdegib pari a 100 mg una volta al giorno. Efficacia clinica e sicurezza Daurismo in associazione a citarabina a basse dosi è stato studiato in uno studio di fase 2 multicentrico, randomizzato, in aperto (Studio 1), su un totale di 132 pazienti, tra cui 116 pazienti con LMA de novo oppure secondaria, non trattata in precedenza, non idonei a ricevere la chemioterapia intensiva, come indicato dalla sussistenza di almeno uno dei seguenti criteri: a) età ≥ 75 anni, b) cardiopatia severa, c) performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con valore basale pari a 2, oppure d) valore basale di creatinina sierica >1,3 mg/dL. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere Daurismo (100 mg per via orale una volta al giorno) con citarabina a basse dosi (20 mg s.c. due volte al giorno nei giorni da 1 a 10 del ciclo di 28 giorni) (n = 78) o citarabina a basse dosi in monoterapia (n = 38) in cicli di 28 giorni, fino al manifestarsi di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile. I pazienti sono stati stratificati alla randomizzazione sulla base del fattore di rischio prognostico (buono/intermedio o scarso) su base citogenetica. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale sono illustrate nella Tabella 7. Al basale, i due bracci di trattamento erano in generale bilanciati riguardo alle caratteristiche demografiche e alla malattia. In entrambi i bracci, il 40% dei pazienti con LMA presentava un rischio citogenetico sfavorevole mentre il 60% presentava un rischio citogenetico favorevole/intermedio. Nel braccio Daurismo con citarabina a basse dosi, l’efficacia veniva stabilita sulla base del miglioramento della sopravvivenza globale (OS definita dalla data di randomizzazione alla morte per qualsiasi causa), rispetto al braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia. A seguito di controlli successivi (follow-up) di durata mediana di circa 20 mesi con l’81% di decessi osservati, nei pazienti con LMA il braccio Daurismo con citarabina a basse dosi è risultato superiore a quello con citarabina a basse dosi in monoterapia (Figura 1). I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 8.

Tabella 7. Caratteristiche demografiche e della malattia al basale nei pazienti con LMA Caratteristiche demografiche e della malattia Daurismo con citarabina a basse dosi (N=78) Citarabina a basse dosi in monoterapia (N=38) Dati demografici Età Mediana (min, max) (anni) ≥75 anni N (%) 77 (64; 92) 48 (62) 76 (58; 83) 23 (61) Sesso, N (%) Maschio Femmina 59 (76) 19 (24) 23 (61) 15 (39) Etnia, N (%) Bianchi Neri o afroamericani Asiatici 75 (96) 1 (1) 2 (3) 38 (100) 0 (0) 0 (0) Caratteristiche della malattia Anamnesi, N (%) LMA de novo LMA secondaria 38 (49) 40 (51) 18 (47) 20 (53) Precedente uso di agente ipometilante (decitabina o azacitidina), N (%) 11 (14) 6 (16) PS ECOGa , N (%) da 0 a 1 2 36 (46) 41 (53) 20 (53) 18 (47) Condizione di rischio citogenetico, N (%) Favorevole/Intermedio Sfavorevole o avverso 49 (63) 29 (37) 21 (55) 17 (45) Cardiopatia severa al basale, N (%) 52 (67) 20 (53) Creatinina sierica al basale >1,3 mg/dL, N (%) 15 (19) 5 (13) Abbreviazioni: LMA = leucemia mieloide acuta; PS ECOG = Performance Status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status); N = numero di pazienti. a Il PS ECOG al basale non è stato riportato per un paziente del braccio Daurismo con citarabina a basse dosi. Tabella 8. Risultati di efficacia per LMA ottenuti dallo Studio 1 Obiettivo clinico (Endpoint)/Popolazione dello studio Daurismo con citarabina a basse dosi Citarabina a basse dosi in monoterapia OS nella popolazione dello studio con LMA N=78 N=38 Sopravvivenza mediana espressa in mesi (IC 95%) 8,3 (4,7; 12,2) 4,3 (1,9; 5,7) Hazard Ratio (IC 95%)a 0,463 (0,299; 0,717) Valore-pb (p-value) 0,0002 OS nella popolazione dello studio con LMA de novo N=38 N=18 Sopravvivenza mediana espressa in mesi (IC 95%) 6,6 (3,7; 12,4) 4,3 (1,3; 10,7) Hazard Ratio (IC 95%)a 0,670 (0,362; 1,239) Valore-pb (p-value) 0,0991

Obiettivo clinico (Endpoint)/Popolazione dello studio Daurismo con citarabina a basse dosi Citarabina a basse dosi in monoterapia OS nella popolazione dello studio con LMA secondaria N=40 N=20 Sopravvivenza mediana espressa in mesi (IC 95%) 9,1 (4,4; 16,5) 4,1 (1,5; 6,4) Hazard Ratio (IC 95%)a 0,287 (0,151; 0,548) Valore-pb (p-value) < 0,0001 Gruppo con rischio citogenetico buono/intermedio N=49 N=21 Sopravvivenza mediana espressa in mesi (IC 95%) 11,1 (7,1; 14,9) 4,4 (1,8; 8,7) Hazard Ratio (IC 95%)a 0,417 (0,233; 0,744) Valore-pb (p-value) 0,0011 Gruppo con rischio citogenetico scarso N=29 N=17 Sopravvivenza mediana espressa in mesi (IC 95%) 4,4 (3,4; 9,1) 3,1 (1,1; 6,4) Hazard Ratio (IC 95%)a 0,528 (0,273; 1,022) Valore-pb (p-value) 0,0269 Abbreviazioni: LMA = leucemia mieloide acuta; IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; OS = sopravvivenza globale (OS = Overall Survival). a. Hazard Ratio (Daurismo con citarabina a basse dosi/citarabina a basse dosi in monoterapia), basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox (regressione di Cox), stratificato per strato di prognosi. b. Valore-p (p-value) a 1 coda derivante dal test dei ranghi logaritmici stratificato basato sul rischio citogenetico. Figura 1. Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per i pazienti con LMA Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; LDAC=citarabina a basse dosi; OS=sopravvivenza globale (Overall survival). Il miglioramento di OS è risultato coerente tra i sottogruppi predefiniti per rischio citogenetico. Sulla base della risposta rilevata dallo sperimentatore, è stato ottenuto un tasso di risposta completa (CR) (definita come conta assoluta dei neutrofili ≥ 1 000/μL, conta delle piastrine ≥ 100 000/μL, < 5% di blasti nel midollo osseo, indipendenza dalle trasfusioni e assenza di malattia extramidollare), 0 5 10 15 20 25 30 35 40 38 14 6 2 2 0 Numero a rischio: Daurismo 100 mg - LDAC: LDAC in monoterapia: Tempo di sopravvivenza (mesi) Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Gruppo di trattamento: Daurismo 100 mg + LDAC OS mediana (IC 95%): Daurismo 100 mg - citarabina a basse dosi: 8,3 mesi [4,7; 12,2] Citarabina a basse dosi in monoterapia: 4,3 mesi [1,9; 5,7] Hazard Ratio (IC 95%): 0,463 [0,299-0,717] Valore-p (p-value): 0,0002 Censorizzato LDAC in monoterapia 78 45 30 20 11 5 1 0

17 numericamente superiore per pazienti con LMA nel braccio con Daurismo in associazione a citarabina a basse dosi (17,9% [IC 95%: 9,4%, 26,5%]), rispetto al braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia (2,6% [IC 95%: 0,0%, 7,7%]). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Daurismo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della LMA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito della somministrazione di una singola dose da 100 mg di glasdegib, il picco della concentrazione plasmatica viene rapidamente raggiunto con una Tmax mediana di 2 ore. A seguito della somministrazione ripetuta di 100 mg una volta al giorno, allo stato stazionario (steady state), la Tmax mediana di glasdegib variava da circa 1,3 ore a 1,8 ore. Effetto del cibo Dopo somministrazione orale di compresse di glasdegib, la biodisponibilità assoluta media è del 77,1% rispetto alla somministrazione endovenosa. La somministrazione di glasdegib con un pasto ipercalorico e ad alto contenuto di grassi ha causato un’esposizione inferiore del 16% (AUCinf), rispetto al digiuno notturno. L’impatto del cibo sulla farmacocinetica di glasdegib non è considerato clinicamente rilevante. Glasdegib può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Dopo una dose di glasdegib di 100 mg una volta al giorno, la media (coefficiente di variazione, %CV) della Cmax di glasdegib era pari a 1 252 ng/mL (44%) e l’AUCtau era pari a 17 210 ng•h/mL (54%) in pazienti con cancro. Distribuzione In vitro, glasdegib è legato per il 91% alle proteine plasmatiche umane. In pazienti con neoplasie ematologiche, a seguito della somministrazione di una singola dose da 100 mg di glasdegib la media (%CV) del volume apparente di distribuzione (Vz/F) era pari a 188 (20) L. Biotrasformazione Per glasdegib, le vie metaboliche primarie sono costituite da N-demetilazione, glucuronidazione, ossidazione e deidrogenazione. Nel plasma, i metaboliti N-desmetil e N-glucuronide di glasdegib hanno rappresentato, rispettivamente, il 7,9% e il 7,2% della radioattività in circolo. Altri metaboliti nel plasma hanno rappresentato individualmente <5% della radioattività in circolo. Studi delle interazioni in vitro Inibizione e induzione in vitro del CYP Studi in vitro indicano che glasdegib è influenzato dagli inibitori e dagli induttori del CYP3A4. Per ulteriori informazioni sugli induttori del CYP3A4 moderati, vedere il paragrafo 4.5. Un forte inibitore del CYP3A4 ha aumentato l’area media sotto la curva (AUCinf) di circa 2,4 volte e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) del 40% di una singola dose orale da 200 mg di glasdegib in soggetti sani. Un forte induttore del CYP3A4, ha ridotto l’AUCinf media del 70% e la Cmax del 35% di una singola dose da 100 mg di glasdegib in soggetti sani. L’uso di glasdegib con potenti induttori va evitato; si raccomanda cautela quando si somministra contemporaneamente glasdegib con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione Nei pazienti, dopo una singola dose di 100 mg di glasdegib, l’emivita plasmatica media ( DS) di glasdegib era pari a 17,4  3,7 ore . Dopo dosi multiple, la media geometrica della clearance orale era pari a 6,45 L/ora. In soggetti sani, a seguito della somministrazione orale di una dose radiomarcata di glasdegib di 100 mg, una media del 48,9% e del 41,7% della radioattività somministrata è stata recuperata, rispettivamente, nelle urine e nelle feci. Il bilancio di massa medio complessivo della radioattività somministrata negli escreti era pari al 90,6%. Il glasdegib immodificato era il componente principale nel plasma umano, rappresentando il 69,4% del materiale totale correlato al farmaco. Il glasdegib immodificato recuperato nelle urine e nelle feci ha rappresentato, rispettivamente, il 17,2% e il 19,5% della dose. Linearità/Non linearità Allo stato stazionario (steady state), l’esposizione sistemica a glasdegib (Cmax e AUCtau) è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 mg a 600 mg una volta al giorno. Popolazioni speciali Compromissione epatica I dati di uno studio di farmacocinetica dedicato hanno evidenziato che, per glasdegib, il totale delle esposizioni plasmatiche (AUCinf e Cmax) erano simili tra soggetti con funzionalità epatica normale e soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B di Child-Pugh), mentre per i soggetti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh), la media geometrica dei valori di AUCinf e Cmax era più bassa, rispettivamente, del 24% e del 42%, rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. L’esposizione alla frazione non legata di glasdegib (AUCinf non legata) è aumentata, rispettivamente, del 18% e del 16% nei soggetti con compromissione moderata e severa, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. L’esposizione massima alla frazione di glasdegib non legata (Cmax non legata) è aumentata dell’1% per compromissione epatica moderata ed è diminuita dell’11% per compromissione epatica severa, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Compromissione renale In soggetti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, i dati di uno studio dedicato di farmacocinetica indicano che l’esposizione totale a glasdegib (AUCinf) è aumentata, rispettivamente, del 105% e del 102% con compromissione renale moderata (30 mL/min ≤eGFR <60 mL/min) e severa (eGFR <30 mL/min), rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 mL/min). L’esposizione massima a glasdegib (Cmax) è aumentata, rispettivamente, del 37% e del 20% per i soggetti con compromissione renale moderata e severa, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti. Anziani Nei pazienti assegnati al trattamento con Daurismo in associazione a citarabina a basse dosi (n = 88; Studio 1), il 97,7% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 60,2% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Lo Studio 1 non includeva un numero sufficiente di pazienti di età inferiore ai 65 anni per determinare le differenze nelle reazioni avverse riportate da pazienti di età superiore ai 65 anni. Età, etnia, sesso e peso corporeo Per i pazienti di età inferiore a 65 anni, i dati disponibili sono limitati. In pazienti adulti (n = 269), le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che non vi sono effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di glasdegib, da età, sesso, etnia, peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

A seguito di somministrazione orale a dosi ripetute di glasdegib, nei ratti e nei cani, per una durata, rispettivamente, fino a 26 e 39 settimane, i risultati principali su organi bersaglio includevano ren

19 (degenerazione/necrosi) nel ratto e nel cane, fegato (necrosi/infiammazione) solo nel cane e testicolo (degenerazione), crescita degli incisivi (necrosi/rottura), crescita ossea (parziale o completa chiusura dell’epifisi) e nervi periferici (degenerazione assonale) solo nel ratto. In entrambe le specie sono state osservate ulteriori manifestazioni cliniche di alopecia, calo ponderale e tremori/contrazione muscolari, noti effetti di classe degli inibitori delle SMO. Queste tossicità sistemiche erano generalmente dosedipendenti e osservate a esposizioni che variavano da circa < 0,03 a 8 volte l’esposizione clinicamente rilevante basata sul confronto da non clinico a clinico dell’AUC non legata, osservata alla dose clinica raccomandata di 100 mg una volta al giorno. È stata dimostrata completa reversibilità delle tossicità a carico del rene (degenerazione/necrosi), dei nervi periferici (degenerazione assonale), dei tubuli seminiferi (degenerazione testicolare) e osservazioni cliniche di tremori/contrazione muscolari dopo un recupero di 16 settimane, mentre un recupero parziale è stato dimostrato per il fegato (necrosi/infiammazione). Non è stato osservato recupero per alopecia, effetti a carico di ossa e denti e ipospermatogenesi testicolare. Inoltre, nei cani telemetrizzati, è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con esposizioni di Cmax del farmaco non legato circa 4 volte l’esposizione di Cmax del farmaco non legato osservata alla dose clinica raccomandata di 100 mg una volta al giorno. In vitro, glasdegib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e non è risultato clastogenico, in vitro, nel test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani. Glasdegib non è risultato clastogenico o aneugenico nel test del micronucleo nel ratto. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con glasdegib. Nei ratti, in studi di tossicità a dosi ripetute, nell’apparato riproduttivo maschile i risultati ottenuti con glasdegib a dosi 50 mg/kg/die includevano modificazioni testicolari consistenti in ipospermatogenesi di grado da minimo a severo, caratterizzata da perdita, parziale o totale, di spermatogoni, spermatociti e spermatidi e degenerazione testicolare. Non è stata osservata reversibilità dell’ipospermatogenesi, mentre la degenerazione testicolare si è risolta. Nei ratti maschi, la dose alla quale sono stati osservati effetti testicolari avversi è stata identificata in 50 mg/kg/die con corrispondenti esposizioni sistemiche che erano circa 8 volte quelle associate all’esposizione umana osservata alla dose di 100 mg una volta al giorno (sulla base dell’AUC del farmaco non legato nelle rispettive specie). Il margine di sicurezza per NOAEL (10 mg/kg/die) è 0,6, quindi inferiore a quello clinicamente rilevante. Negli studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, glasdegib si è rivelato fortemente tossico per il concepito, come dimostrano il completo riassorbimento e/o i feti abortiti e gli effetti teratogeni a livelli di dosaggio inferiori. Gli effetti teratogeni includevano malformazioni cranio-facciali, malformazioni ad arti, zampe/dita, tronco e coda, dilatazione cerebrale, occhi malposizionati/malformati, testa deforme, lingua piccola, palato, denti e visceri assenti, ernia diaframmatica, edema, tronco arterioso persistente, difetti cardiaci, assenza del polmone, assenza della trachea, anomalie costali e vertebrali e strutture malformate o assenti nello scheletro appendicolare (in particolare le ossa lunghe). Sono state osservate gravi malformazioni dello sviluppo ad esposizioni materne sistemiche inferiori all’esposizione umana rilevante alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Sodio amido glicolato Cellulosa microcristallina (E460(i)) Calcio fosfato dibasico (anidro) (E341ii) Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Triacetina (E1518) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) (solo compresse da 100 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC (polivinilcloruro) sigillato con un foglio di alluminio contenente 10 compresse rivestite con film o flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene contenente 30 o 60 compresse rivestite con film. Daurismo 25 mg compresse rivestite con film Una scatola contiene 60 compresse rivestite con film in 6 blister. Una scatola contiene 60 compresse rivestite con film in un flacone in HDPE. Daurismo 100 mg compresse rivestite con film Una scatola contiene 30 compresse rivestite con film in 3 blister. Una scatola contiene 30 compresse rivestite con film in un flacone in HDPE. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgi

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Daurismo 25 mg compresse rivestite con film EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002 Daurismo 100 mg compresse rivestite con film EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 giugno 2020

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).  Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovrà assicurarsi che in ciascuno Stato membro in cui Daurismo è commercializzato, tutti i pazienti di sesso maschile ricevano una Scheda di Allerta per il Paziente (Patient Alert Card) dal medico prescrittore. La Scheda di Allerta per il Paziente deve contenere le seguenti informazioni chiave:  glasdegib può essere presente nel liquido seminale e rappresentare un potenziale rischio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo;  a causa del potenziale rischio di esposizione a glasdegib attraverso il liquido seminale di pazienti uomini, per i soggetti di sesso femminile devono essere adottate efficaci misur

24 contraccettive (preservativo con spermicida, se disponibile), anche dopo intervento di vasectomia e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose;  l’importanza di informare gli operatori sanitari appena si sospetti una gravidanza, sia per pazienti di sesso femminile sia per partner di sesso femminile di pazienti uomini;  un richiamo a non donare il liquido seminale durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose;  la raccomandazione ai pazienti di sesso maschile di informarsi su come preservare la loro fertilità in modo efficace prima di iniziare il trattamento con glasdegib.