DECAPEPTYL

1. Denominazione del medicinale:

Decapeptyl 0,1 mg / ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa:

Ogni flaconcino di polvere contiene 0,1 mg di Triptorelina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Uso sottocutaneo.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'infertilità nella donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell'ovulazione, nell'ambito della fecondazione in vitro seguita da trasferimento dell'embrione (F.I.V.E.T.) e nelle altre tecniche per la procreazione assistita.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Protocollo corto: somministrare 1 fiala di Decapeptyl 0,1 mg al giorno per via sottocutanea a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale (in concomitanza con l'inizio della stimolazione ovarica) fino al giorno precedente la somministrazione di hCG, per una durata media di 10-12 giorni. Protocollo lungo: somministrare 1 fiala di Decapeptyl 0,1 mg al giorno per via sottocutanea, a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale. Dopo il conseguimento della desensibilizzazione ipofisaria (concentrazione plasmatica di estrogeni inferiore a 50 pg/ml solitamente intorno al 15° giorno di trattamento), iniziare la stimolazione con gonadotropine contemporaneamente con Decapeptyl 0,1 mg fino al giorno precedente la somministrazione di hCG. Il farmaco si somministra per via sottocutanea dopo preparazione estemporanea. Prelevare il contenuto della fiala con la siringa e trasferire il liquido della fiala nel flaconcino. Agitare il flaconcino dolcemente al fine di garantire una soluzione omogenea, senza capovolgerlo. Procedere immediatamente all'iniezione. N.B.: E' importante che l'iniezione sia eseguita rispettando rigorosamente le modalità d'uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al GnRH, ai suoi analoghi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza ed allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Raramente il trattamento con agonisti del GnRH può rivelare la presenza di un pre-esistente, non noto, adenoma pituitario delle cellule gonadotrope. Questi pazienti possono presentare apoplessia pituitaria caratterizzata da improvviso mal di testa, vomito, alterazione della vista e oftalmoplegia. Sono stati riportati alterazioni dell’umore, inclusa la depressione. Vi è un aumentato rischio dell’ incidenza di depressione (che può essere severa) in pazienti sottoposti a trattamento con agonisti del GnRH, come la Triptorelina. I pazienti devono essere informati a riguardo e trattati in modo appropriato nel caso di comparsa dei sintomi. E’ necessario, durante la terapia, monitorare attentamente i pazienti con depressione nota. Sono state riportate convulsioni con gli analoghi del GnRH, soprattutto nelle donne. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le convulsioni (come un'anamnesi di epilessia, tumori intracranici o co-medicazione con farmaci noti per il rischio di reazioni convulsive). Sono state riportate convulsioni anche in pazienti in assenza di tali fattori di rischio. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Decapeptyl 0,1 mg i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Donne Riduzione della densità minerale ossea L’uso degli agonisti al GnRH è verosimile che causi, in media, una riduzione della densità minerale ossea dell’1% / per mese durante un periodo di trattamento di 6 mesi. Ogni 10% di riduzione della densità minerale ossea si ha un aumento di 2-3 volte del rischio di fratture. Non sono disponibili dati specifici per pazienti con osteoporosi confermata o con fattori di rischio per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatrici, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione, ad esempio anoressia nervosa). Poiché è probabile che la riduzione della densità minerale ossea risulti più dannosa in queste pazienti, il trattamento con triptorelina deve essere preso in considerazione su base individuale ed iniziato, dopo una valutazione molto accurata, solo se i benefici del trattamento sono maggiori dei rischi. E’ necessario prendere in considerazione misure aggiuntive per contrastare la perdita di densità minerale ossea. Infertilità femminil

Prima di prescrivere la triptorelina 0,1mg, è necessaria la verifica dello stato di non gravidanza della paziente. La stimolazione follicolare, indotta dall’uso di GnRH analoghi e gonadotropine, può essere notevolmente aumentata in una minoranza di pazienti predisposte, in particolare in caso di Sindrome dell’Ovaio Policistico. La risposta ovarica all'associazione Decapeptyl - gonadotropina può variare, pur con lo stesso dosaggio, da una paziente all'altra e, in alcuni casi, da un ciclo all'altro, nella stessa paziente. Precauzioni per l’uso L’ovulazione deve essere strettamente monitorata con regolari controlli clinici e biologici: esami ultrasonografici e valutazione degli estrogeni plasmatici. Come con altri analoghi del GnRH, ci sono state segnalazioni di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) associata all’uso di triptorelina in combinazione con gonadotropine. In caso di iper-risposta ovarica che può verificarsi in pazienti predisposte o in caso di malattia policistica dell'ovaio, si raccomanda la sospensione della somministrazione di gonadotropine, mentre la somministrazione di Decapeptyl 0,1 mg viene continuata per alcuni giorni al fine di evitare un eventuale picco spontaneo di LH. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, la triptorelina ha un'emivita terminale media di 7-8 ore rispetto alle 3-5 ore dei soggetti sani. Nonostante questa esposizione prolungata, non si prevede che la triptorelina sia presente in circolazione al momento del trasferimento dell'embrione. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

E’ necessario prestare attenzione quando la triptorelina viene somministrata in concomitanza ad altri farmaci che hanno effetti sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine ed è raccomandato che venga monitorata la situazione ormonale della paziente. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Decapeptyl 0,1 mg con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza La triptorelina non deve essere utilizzata durante la gravidanza poiché l’uso concomitante degli agonisti del GnRH è associato ad un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali. E’ necessario, prima di iniziare il trattamento, esaminare con cura donne potenzialmente fertili per escluder

lo stato di gravidanza. Metodi di contraccezione non ormonali devono essere utilizzati durante la terapia fino a quando non ricompare il ciclo mestruale. Allattamento La triptorelina non deve essere utilizzata durante l’allattamento al seno. Fertilità Lo stato di gravidanza deve essere escluso prima di utilizzare la triptorelina per il trattamento dell’infertilità. Quando triptorelina è utilizzata in questo ambito, non c’è evidenza clinica che suggerisca una correlazione causale tra la triptorelina e qualsiasi successiva anomalia nello sviluppo dell’ovocito, nella gravidanza o nell’esito della gravidanza

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, considerando il profilo farmacologico della triptorelina, è verosimile che triptorelina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

L’aumento della conta linfocitaria è stato segnalato in pazienti in trattamento con gli analoghi del GnRH. Questa linfocitosi secondaria è apparentemente correlata alla castrazione indotta dagli analoghi del GnRH e sembra indicare che gli ormoni gonadici sono coinvolti nell’involuzione timica. Con altri prodotti a base di triptorelina, sono state segnalate dopo l'iniezione sottocutanea una insolita sensazione di sensibilità all’infiltrazione al sito di iniezione. Esperienza in studi clinici La popolazione adulta arruolata in studi clinici e trattata con triptorelina, formulazione a rilascio immediato, includeva 127 uomini affetti da carcinoma prostatico, trattati quotidianamente per 3 mesi e circa 1.000 donne sottoposte a protocolli di fertilizzazione in vitro. E’ stata inclusa anche la dettagliata esperienza sulla sicurezza ottenuta durante gli studi clinici eseguiti, in uomini e donne, con le formulazioni di triptorelina 3,75 mg ed 11,25 mg. L’analisi complessiva dell’esperienza di sicurezza ricavata dagli studi clinici includeva le reazioni avverse legate alla classe farmacologica, come risultato dell’ipogonadismo ipogonadotropo o, occasionalmente, iniziale stimolazione pituitaria-gonadica. La frequenza delle reazioni avverse viene classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Molto rara (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tollerabilità generale negli adult

Molto comune: vampate di calore di intensità da lieve a severa che abitualmente non richiedono l’interruzione della terapia. Comune: disordini psichiatrici (cambiamenti d’umore, depressione)* Non comune: disordini psichiatrici (cambiamenti d’umore, depressione)** Non nota: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) *Uso a lungo termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH **Uso a breve termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH Tollerabilità generale nelle donne Come conseguenza della diminuzione dei livelli di estrogeni, gli eventi avversi più comunemente riportati (attesi nel 10% o più delle donne), sono stati: mal di testa, diminuzione della libido, disordini del sonno, alterazione dell’umore, dispareunia, dismenorrea, emorragia genitale, sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, dolore addominale, secchezza vulvovaginale, iperidrosi, vampate di calore e astenia. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse, per le quali la correlazione con il trattamento con triptorelina è considerata almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100, < 1/10 Non comuni ≥1/1000, < 1/100 Frequenza non nota Patologie cardiache Palpitazioni Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria*** Patologie dell'occhio Occhi secchi Alterazione della vista Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Dolore addominale Disturbo addominale Nausea Distensione addominale Bocca secca Flatulenza Diarre

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100, < 1/10 Non comuni ≥1/1000, < 1/100 Frequenza non nota Ulcerazione della bocca Vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso dolore, gonfiore, eritema ed infiammazione) Edema periferico Piressia Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Esami diagnostici Aumento di peso Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento della pressione del sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Ritenzione di fluidi Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia Spasmi muscolari Dolore alle estremità Dolore alla schiena Mialgia Debolezza muscolare Patologie del sistema nervoso Mal di testa Vertigini Disgeusia Ipoestesia Sincope Diminuzione della memoria Disturbi nell’attenzione Parestesia Tremore Convulsioni**** Disturbi psichiatrici Diminuzione della libido Cambiamenti d’umore Depressione* Nervosismo Labilità emotiva Ansietà Depressione** Disorientamento Stato confusional

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100, < 1/10 Non comuni ≥1/1000, < 1/100 Frequenza non nota Disordini del sonno (inclusa insonnia) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi al seno Dispareunia Sanguinamento genitale (incluso sanguinamento vaginale, emorragia da sospensione) Sindrome da iperstimolazione ovarica Ipertrofia ovarica Dolore pelvico Secchezza vulvovaginale Dolore al seno Sanguinamento coitale Cistocele Disordini mestruali (inclusa dismenorrea, metrorragia e menorragia) Cisti ovarica Perdite vaginali Amenorrea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Iperidrosi Seborrea Alopecia Pelle secca Irsutismo Onicoclasi Prurito Rash Edema angioneurotico Orticaria Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione *Uso a lungo termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH **Uso a breve termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH *** Riportato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisario **** Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina. All’inizio del trattamento i sintomi dell’endometriosi, inclusi dolore pelvico e dismenorrea, possono essere esacerbati molto comunemente (≥ 10%) durante l’aumento transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo. Questi sintomi sono transitori e abitualmente scompaiono in 1-2 settimane. L’emorragia genitale, inclusa menorragia e metrorragia, può verificarsi nel mese successivo alla prima iniezione.

Quando utilizzata per trattare l’infertilità, la combinazione con gonadotropine può provocare sindrome da iperstimolazione ovarica. Possono verificarsi ipertrofia ovarica, dolore pelvico e/o addominale. Tollerabilità locale con formulazione 0,1mg Molto rara: dolore, eritema e infiammazione al sito di iniezione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell'eventualità di sovradosaggio viene consigliato un trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: terapia endocrina; analoghi dell’ormone liberatore delle gonadotropine Codice ATC: L02AE04 La triptorelina è un decapeptide sintetico (D-Trp-6-LHRH), analogo del peptide naturale. La sostituzione della glicina in posizione 6 con il D-triptofano conferisce un notevole potere agonista e una più marcata resistenza alla degradazione enzimatica. La triptorelina ha infatti mostrato, in diversi studi in vitro ed in vivo, una potenza variabile, a seconda del modello sperimentale, fino a 100 volte maggiore rispetto al neuropeptide naturale. Gli studi condotti sugli animali e nella donna hanno dimostrato che la somministrazione di triptorelina, dopo una breve fase di stimolazione della secrezione di gonadotropine [(FSH e LH) - con conseguente secrezione di estradiolo - della durata di circa una settimana] esercita un effetto inibitore con soppressione della funzionalità ovarica. La Triptorelina assicura soppressione di picchi intercorrenti di LH, permettendo un miglior controllo della follicologenesi indotta dalle gonadotropine. Questo si traduce in un incremento del reclutamento follicolare, nonchè in un aumento del numero di embrioni generati e di gravidanze per ciclo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nel volontario sano: dopo somministrazione sottocutanea la triptorelina (0,1 mg) viene assorbita rapidamente (il picco plasmatico, pari a 1.85 + 0.23 ng/ml viene raggiunto dopo 0.63 + 0.26 ore). Segue la fase di distribuzione della durata di 3-4 ore, con conseguimento di un volume di distribuzione equivalente a 1562.7 + 158.8 ml/kg. L'eliminazione avviene con un'emivita biologica pari 7.6 + 1.6 ore e la clearance plasmatica totale è di 161.7 + 28.6 ml/min.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata valutata nel ratto e nel topo per via intraperitoneale e sottocutanea. Per quanto riguarda la via intraperitoneale la DL 50 è molto bassa e nel ratto è pari a 100 mg/kg, mentre nel topo è pari a 160-200 mg/kg. A seguito di somministrazione sottocutanea, in entrambe le specie la DL50 non è misurabile a dosi notevolmente superiori (150.000 volte nel ratto e 250.000 volte nel topo) rispetto all'usuale dose terapeutica. Gli studi di tossicità cronica hanno mostrato che le ripetute somministrazioni non inducono modificazioni a carico di organi ed apparati diversi da quello riproduttivo. Studi condotti sugli animali non hanno messo in evidenza effetti teratogeni. La triptorelina non è mutagena in vitro o in vivo. Nei topi non è stato dimostrato alcun effetto oncogenico con triptorelina a dosi fino a 6000 µg/kg dopo 18 mesi di trattamento. Uno studio di cancerogenicità di 23 mesi nei ratti ha mostrato un'incidenza quasi del 100% di tumori ipofisari benigni a ciascun livello di dose, portando a morte prematura. L'aumento dell'incidenza dei tumori ipofisari nei ratti è un effetto comune associato al trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questo non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilita'

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validita'

24 mesi a confezionamento integro.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 7 flaconcini di polvere e 7 fiale solvente da 1ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e e per la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO IPSEN S.p.A.

Via Vittor Pisani n. 22 20124 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

026999045 - "0,1 MG/ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 7 FLACONCINI DI POLVERE + 7 FIALE SOLVENTE

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 maggio1996 Data del rinnovo più recente: 1 dicembre 2009

10. Data di revisione del testo

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. Denominazione del medicinale

DECAPEPTYL 3,75 mg / 2ml polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene 3,75 mg di triptorelina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Uso intramuscolare.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone; - Carcinoma della mammella in donne in pree perimenopausa in cui risulta indicato il trattamento ormonale; - Endometriosi genitale ed extragenitale (stadi I-IV); - Fibromi uterini;

- Trattamento della Pubertà Precoce Centrale, prima degli 8 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel bambino; - Terapia prechirurgica – della durata di tre mesi – degli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica; trattamento pre-chirurgico – della durata di un mese – degli interventi di ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica; - Trattamento della infertilità nella donna in associazione alle gonadotropine (HMG, HCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

- Nel carcinoma della prostata e nel carcinoma della mammella effettuare un'iniezione tassativamente ogni 4 settimane. Non interrompere il trattamento senza consultare il medico curante. - Nell'endometriosi e nel fibroma uterino non operabile il trattamento deve iniziare nei primi 5 giorni del ciclo. La frequenza delle iniezioni è di una ogni 4 settimane per 6 mesi - Nelle pazienti in trattamento per l’endometriosi con analoghi del GnRH, l’introduzione di una Terapia Aggiuntiva (ABT - un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e i sintomi vasomotori. Pertanto, se appropriato, l'ABT dovrebbe essere cosomministrata con l'analogo del GnRH tenendo conto dei rischi e dei benefici di ciascun trattamento. - Nella terapia pre-chirurgica del fibromioma uterino inoperabile degli interventi di miomectomia, isterectomia, ablazione endometriale e resezione di setti uterini, il trattamento deve iniziare nei primi 5 giorni del ciclo. Il ritmo delle iniezioni è di una ogni 4 settimane per 3 mesi. - Nell'infertilità femminile si consiglia la somministrazione di una fiala di Decapeptyl 3,75 mg il secondo giorno del ciclo mestruale; la stimolazione con le gonadotropine può essere iniziata quando la concentrazione plasmatica degli estrogeni è inferiore a 50 pg/ml (solitamente intorno al 15° giorno del ciclo). - Nella pubertà precoce centrale il trattamento con triptorelina deve essere effettuato sotto la generale supervisione di un endocrinologo pediatra o di un pediatra o di un endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce centrale. - Bambini con peso superiore ai 30Kg: somministrare una iniezione intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni) - Bambini con peso compreso tra i 20Kg ed i 30Kg: somministrare due-terzi della dose tramite iniezione intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni) (somministrare due-terzi del volume della sospensione ricostituita) - Bambini con peso inferiore ai 20Kg: somministrare metà dose tramite iniezione intramuscolare ogni 4 settimane (28 giorni) (somministrare metà del volume della sospensione ricostituita). Il trattamento deve essere interrotto intorno all'età fisiologica della pubertà nei ragazzi e nelle ragazze e si raccomanda di non continuare il trattamento nelle ragazze con maturazione ossea superiore a 12-13 anni. Sono disponibili dati limitati nei ragazzi relativi al momento ottimale per interrompere i

trattamento in base all'età ossea, tuttavia si consiglia di interrompere il trattamento nei ragazzi con un'età di maturazione ossea compresa tra 13 e 14 anni Nelle donne una somministrazione protratta oltre i 6 mesi deve essere attentamente valutata dal medico specialista affinché il beneficio atteso sia superiore ai possibili effetti collaterali conseguenti alla soppressione estrogenica prolungata, specie a livello osseo. Attenersi rigorosamente alla prescrizione del medico; non interrompere il trattamento senza il parere del medico. Il farmaco si somministra per via intramuscolare dopo preparazione estemporanea. N.B.: E' importante che l'iniezione sia eseguita in rigoroso accordo con le modalità d'uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al GnRH, ai suoi analoghi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza ed allattamento. Interrompere il trattamento in caso di insorgenza fortuita di gravidanza (vedere 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso degli agonisti del GnRH può causare riduzione della densità minerale ossea. Nell’uomo dati preliminari suggeriscono che l’utilizzo di un bifosfonato in combinazione con un agonista del GnRH possa ridurre la perdita minerale ossea. E’ necessario prestare particolare attenzione nel caso di pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatori, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione). Può rendersi necessario un aggiustamento della terapia anti-ipertensiva nei pazienti sottoposti a terapia con analoghi del GnRH. Raramente il trattamento con agonisti del GnRH può rivelare la presenza di un pre-esistente, non noto, adenoma pituitario delle cellule gonadotrope. Questi pazienti possono presentare apoplessia pituitaria caratterizzata da improvviso mal di testa, vomito, alterazione della vista e oftalmoplegia. Sono stati riportati alterazioni dell’umore, inclusa la depressione. Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, come la Triptorelina. I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi. E’ necessario, durante la terapia, monitorare attentamente i pazienti con depressione nota. Sono state riportate convulsioni con gli analoghi del GnRH, soprattutto nelle donne e nei bambini. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le convulsioni (come un'anamnesi d

epilessia, tumori intracranici o co-medicazione con farmaci noti per il rischio di reazioni convulsive). Sono state riportate convulsioni anche in pazienti in assenza di tali fattori di rischio. Carcinoma della prostata La triptorelina, come altri agonisti del GnRH, inizialmente causa un aumento transitorio dei livelli sierici di testosterone. Come conseguenza possono occasionalmente verificarsi, durante le prime settimane di trattamento, casi isolati di temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico. Durante la fase iniziale del trattamento, può essere preso in considerazione l’utilizzo anche di un antiandrogeno adatto a contrastare l’iniziale aumento dei livelli sierici di testosterone ed il peggioramento dei sintomi clinici. Un piccolo numero di pazienti può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale) ed un temporaneo aumento del dolore correlato al tumore (dolore metastatico) che possono essere gestiti a livello di sintomi. Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati casi isolati di compressione midollare (parestesie e senso di debolezza agli arti inferiori) o di ostruzione uretrale ed ematuria. Tali complicazioni regrediscono spontaneamente quando la testosteronemia raggiunge i livelli di castrazione (solitamente entro 20 giorni dalla prima somministrazione). Se si verificano compressione midollare o alterazione renale, devono essere intrapresi i trattamenti standard per queste complicazioni e, in casi estremi, deve essere presa in considerazione una orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). Durante le prime settimane di trattamento è indicato un attento monitoraggio, soprattutto dei pazienti che soffrono di metastasi vertebrali, a rischio di compressione midollare e di quelli con ostruzione del tratto urinario. Dopo castrazione chirurgica, la triptorelina non induce nessuna ulteriore diminuzione dei livelli sierici di testosterone. La deprivazione androgenica a lungo termine, tramite orchiectomia bilaterale o tramite somministrazione degli analoghi del GnRH, è associata ad un aumentato rischio di perdita ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Decapeptyl 3,75mg i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta. E’ stato osservato inoltre, sulla base di dati epidemiologici, che i pazienti, durante la terapia di deprivazione androgenica, possono manifestare modifiche metaboliche (es. intolleranza al glucosio, fegato grasso) od un aumentato rischio cardiovascolare. Comunque dati prospettici non hanno confermato un legame tra il trattamento con analoghi del GnRH ed un aumento nella mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio per malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere valutati con attenzione prima di iniziare il trattamento ed adeguatamente monitorati durante la terapia di deprivazione androgenica.

La somministrazione di triptorelina a dosi terapeutiche provoca soppressione del sistema pituitario gonadico. La normale funzionalità viene normalmente rispristinata dopo l’interruzione del trattamento. Test diagnostici sulla funzionalità pituitaria gonadica condotti durante il trattamento e dopo l’interruzione della terapia con gli analoghi del GnRH possono quindi essere fuorvianti. L'efficacia del trattamento può essere monitorata misurando i livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico. A causa della deprivazione androgenica, il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia. Questo rischio deve essere valutato nei pazienti trattati e monitorato in modo appropriato. Donne Prima di prescrivere triptorelina, è necessaria la verifica dello stato di non gravidanza della paziente. L’uso degli agonisti del GnRH è verosimile che causi, in media, una riduzione della densità minerale ossea dell’1% / mese durante un periodo di trattamento di 6 mesi. Ad ogni 10% di riduzione della densità minerale ossea si ha un aumento di circa 2-3 volte del rischio di fratture. Non sono disponibili dati specifici per pazienti con osteoporosi confermata o con fattori di rischio per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatrici, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione, ad esempio anoressia nervosa). Poiché è probabile che la riduzione della densità minerale ossea risulti più dannosa in queste pazienti, il trattamento con triptorelina deve essere preso in considerazione su base individuale ed iniziato, dopo una valutazione molto accurata, solo se i benefici del trattamento sono maggiori dei rischi. E’ necessario prendere in considerazione misure aggiuntive per contrastare la perdita di densità minerale ossea. Endometriosi e trattamento preoperatorio dei fibromiomi uterini L'agonista del GnRH non è raccomandato nelle pazienti minori di 18 anni. Prestare particolare attenzione alle adolescenti e alle giovani donne (specialmente di età inferiore ai 16 anni) che potrebbero non aver raggiunto la densità ossea massima. Nelle pazienti trattate per l’endometriosi con GnRH, l’introduzione di ABT (un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e i sintomi vasomotori (vedere sezione 4.2 “Posologia e Modo di somministrazione” per maggiori informazioni). Utilizzata alle dosi raccomandate, la triptorelina causa amenorrea ipogonadotropa costante. Se si verifica emorragia genitale dopo il primo mese, è necessario controllare i livelli plasmatici di estradiolo e se i livelli sono inferiori a 50pg/ml, è necessario verificare la possibile presenza di lesioni organiche. Dopo l’interruzione del trattamento, la funzionalità ovarica è ripristinata e l’ovulazione compare circa due mesi dopo l’ultima iniezione. Un metodo di contraccezione non ormonale deve essere usato durante il trattamento e per un mese dopo l’ultima iniezione. Poiché le mestruazioni devono essere bloccate durante il trattamento con la triptorelina, è necessario istruire le pazienti in modo che informino il medico se persistono mestruazioni regolari durante il trattamento.

Durante il trattamento dei fibroidi uterini, si raccomanda di monitorare regolarmente la dimensione del fibroide. Ci sono state rare segnalazioni di sanguinamento in pazienti con fibroide sottomucoso in trattamento con un analogo del GnRH. Generalmente il sanguinamento si è verificato 6-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Infertilità femminile La stimolazione follicolare, indotta dall’uso di GnRH analoghi e gonadotropine, può essere notevolmente aumentata in una minoranza di pazienti predisposte, in particolare in caso di Sindrome dell’Ovaio Policistico. La risposta ovarica all’associazione triptorelina-gonadotropina, può variare da una paziente all’altra pur con lo stesso dosaggio e in alcuni casi da un ciclo all’altro nella stessa paziente. L’ovulazione indotta deve essere monitorata sotto stretta supervisione medica con rigorosi e regolari controlli biologici e clinici. Come con altri analoghi del GnRH, ci sono state segnalazioni di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) associata all’uso di triptorelina in combinazione con gonadotropine. Se la risposta ovarica è eccessiva, si raccomanda di interrompere il ciclo di stimolazione interrompendo le iniezioni di gonadotropina. Nelle pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica la triptorelina ha un’emivita media terminale di 7-8 ore, mentre nei soggetti sani è di 3-5 ore. Nonostante questa prolungata esposizione, non ci si aspetta che la triptorelina sia presente in circolo al momento del trasferimento embrionale. Carcinoma della mammella Nelle pazienti con carcinoma della mammella il trattamento con Decapeptyl 3,75 mg può essere utile nei casi in cui le altre terapie non hanno determinato una risposta clinica o hanno perso efficacia; qualora utilizzato come farmaco di prima scelta, non riduce l’efficacia delle altre terapie, ove richieste. Pubertà precoce centrale E’ necessario effettuare un’approfondita ed individuale valutazione dei rischi e dei benefici prima di iniziare il trattamento di bambini con tumore del cervello in progressione. E’ necessario escludere la pubertà pseudo-precoce (tumore o iperplasia gonadica o surrenalica) e la pubertà precoce gonadotropine-indipendente (tossicosi testicolare, iperplasia familiare delle cellule di Leyding). Nelle bambine la stimolazione ovarica iniziale, seguita dalla deprivazione estrogenica indotta dal trattamento, può provocare, nel primo mese, sanguinamento vaginale di intensità da lieve a moderata. Dopo l’interruzione del trattamento, si avrà lo sviluppo delle caratteristiche puberali. Informazioni relative alla futura fertilità sono ancora limitate. Nella maggior parte delle bambine regolari mestruazioni inizieranno circa un anno dopo l’interruzione della terapia. La densità minerale ossea (BMD) può diminuire durante la terapia con GnRH per pubertà precoce centrale. Dopo la cessazione della terapia, comunque, viene preservato il successivo accrescimento della massa ossea ed il trattamento non sembra avere effetti sul picco di massa ossea nella tarda adolescenza. Dopo l’interruzione del trattamento con GnRH può verificarsi slittamento della testa del femore. La teoria sostenuta è che basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con gli agonisti del GnRH indeboliscano la placca epifisaria. L’aumento della velocità di crescita dopo l’interruzione del trattamento di conseguenza esita in una riduzione della forza di taglio necessaria alla dislocazione dell’epifisi. Ipertensione endocranica idiopatic

È stata segnalata ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) in pazienti pediatrici che ricevevano triptorelina. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di comparsa di segni e sintomi di ipertensione endocranica idiopatica, tra cui cefalea severa o ricorrente, disturbi della vista e tinnito. Se si verifica ipertensione endocranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di triptorelina. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

E’ necessario prestare attenzione quando la triptorelina viene somministrata in concomitanza ad altri farmaci che hanno effetti sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine ed è raccomandato che venga monitorata la situazione ormonale del paziente. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Decapeptyl 3,75mg con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La triptorelina non deve essere utilizzata durante la gravidanza poiché l’uso concomitante degli agonisti del GnRH è associato ad un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali. E’ necessario, prima di iniziare il trattamento, esaminare con cura donne potenzialmente fertili per escludere lo stato di gravidanza. Metodi di contraccezione non ormonali devono essere utilizzati durante la terapia fino a quando non ricompare il ciclo mestruale. Allattamento La triptorelina non deve essere utilizzata durante l’allattamento al seno. Fertilità Lo stato di gravidanza deve essere escluso prima di utilizzare la triptorelina per il trattamento dell’infertilità. Quando la triptorelina è utilizzata in questo ambito, non c’è evidenza clinica che suggerisca una correlazione causale tra la triptorelina e qualsiasi successiva anomalia nello sviluppo dell’ovocito, nella gravidanza o nell’esito della gravidanza.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati eseguiti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può tuttavia essere alterata nel caso in cui il paziente presenti vertigini, sonnolenza e disturbi visivi che possono essere possibili effetti indesiderati del trattamento o come conseguenza della malattia.

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza da studi clinici Tollerabilità generale negli uomini Poiché i pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico ormone dipendente sono generalmente anziani e presentano altre patologie frequentemente presenti in questo tipo di popolazione, più del 90% dei pazienti inclusi negli studi clinici hanno riportato eventi avversi per i quali spesso è difficile stabilire un nesso di causalità. Come osservato anche con terapie con altri analoghi del GnRH o dopo castrazione chirurgica, gli eventi avversi più comunemente osservati, correlati al trattamento con triptorelina, erano dovuti ai suoi attesi effetti farmacologici. Questi effetti includevano vampate di calore e diminuzione della libido. Ad eccezione delle reazioni immuno-allergiche (rare) e delle reazioni al sito di iniezione (< 5 %), tutti gli eventi avversi sono noti per essere correlati alle modifiche nei livelli di testosterone. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse il cui nesso di causalità con triptorelina è considerato almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse viene classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100- <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitosi Anemia Patologie cardiache Palpitazioni Prolungamen to dell’intervall o QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Vertigini Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria**

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie dell'occhio Alterazione della vista Sensazione anomala negli occhi Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Nausea Bocca secca Dolore addominale Costipazione Diarrea Vomito Distensione addominale Disgeusia Flatulenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso eritema, infiammazione e dolore) Edema Letargia Edema periferico Dolore Rigidità Sonnolenza Dolore al torace Distasia Malattia simile all’influenza Piressia Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattica Shock anafilattico Infezioni ed infestazioni Rinofaringit

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Esami diagnostici Aumento di peso Aumento dell’ alanina aminotransfer asi Aumento dell’ aspartato aminotransfer asi Aumento della creatinina nel sangue Aumento della pressione del sangue Aumento dell’urea nel sangue Aumento della gammaglutamil transferasi Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Diabete mellito Gotta Iperlipidemia Aumento dell’appetito Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Dolore alla schiena Dolore muscoloscheletrico Dolore alle estremità Artralgia Dolore osseo Crampi muscolari Debolezza muscolare Mialgia Rigidità delle articolazioni Gonfiore delle articolazioni Rigidità muscoloscheletrica Osteoartrite Patologie del sistema nervoso 1. Parestesia agli arti inferiori Vertigini Mal di testa Parestesia Compromiss ione della memori

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Disturbi psichiatrici Diminuzione della libido Perdita della libido Depressione* Cambiamenti d’umore* Insonnia Irritabilità Stato confusionale Diminuzione dell’attività Euforia Ansietà Patologie renali e urinarie Nicturia Ritenzione urinaria Incontinenza urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile (inclusa mancanza di eiaculazione, disturbi nell’eiaculazion e) Dolore pelvico Ginecomastia Dolore al seno Atrofia testicolare Dolore testicolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Ortopnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Acne Alopecia Eritema Prurito Rash Orticaria Vescicola Porpora Edema angioneuroti co Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione Ipotensione * Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH ** Riportato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisario Triptorelina causa un aumento transitorio dei livelli circolanti di testosterone entro la prima settimana dopo l’iniezione iniziale della formulazione a rilascio prolungato. Con questo iniziale aumento dei livelli circolanti di testosterone, una piccola percentuale di pazienti (≤ 5%) può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale), che di solito si manifesta con un aumento dei sintomi urinari (< 2%) inclusi disuria ed ematuria e dolore metastatico (5%), che possono essere gestiti a livello di sintomi. Questi sintomi sono transitori e di solito scompaiono in 1-2 settimane. Si sono verificati casi isolati di esacerbazione dei sintomi della malattia, ostruzione uretrale o compressione midollare da metastasi. I pazienti con lesioni vertebrali da metastasi e/o con ostruzion

del tratto urinario superiore o inferiore devono quindi essere monitorati con attenzione durante le prime settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli agonisti del GnRH per il trattamento del carcinoma prostatico può essere associato ad un aumento della perdita ossea e possono portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di frattura ossea. Questo può anche portare ad una diagnosi non corretta di metastasi ossee. L’aumento della conta linfocitaria è stato segnalato in pazienti in trattamento con gli analoghi GnRH. Questa linfocitosi secondaria è apparentemente correlata alla castrazione indotta dagli analoghi del GnRH e sembra indicare che gli ormoni gonadici sono coinvolti nell’involuzione timica. Con altri prodotti a base di triptorelina, sono state segnalate dopo l'iniezione sottocutanea insolite infiltrazioni sensibili alla pressione al sito di iniezione. Tollerabilità generale nelle donne (vedere paragrafo 4.4) Come conseguenza della diminuzione dei livelli di estrogeni, gli eventi avversi più comunemente riportati (attesi nel 10% o più delle donne), sono stati: mal di testa, diminuzione della libido, disordini del sonno, alterazione dell’umore, dispareunia, dismenorrea, emorragia genitale, sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, dolore addominale, secchezza vulvovaginale, iperidrosi, vampate di calore e astenia. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse, per le quali la correlazione con il trattamento con triptorelina è considerata almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie cardiache Palpitazioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria*** Patologie dell’occhio Occhi secchi Alterazione della vista Disturbi della vist

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie gastrointestinali Nausea Dolore addominale Disturbo addominale Distensione addominale Bocca secca Flatulenza Ulcerazione della bocca Vomito Diarrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso dolore, gonfiore, eritema ed infiammazione) Edema periferico Piressia Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Esami diagnostici Aumento di peso Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Aumento della pressione del sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Ritenzione di fluidi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Spasmi muscolari Dolore alle estremità Dolore alla schiena Mialgia Debolezza muscolare Patologie del sistema nervoso Mal di testa Vertigini Disgeusia Ipoestesia Sincope Convulsioni****

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Diminuzione della memoria Disturbi nell’attenzione Parestesia Tremore Disturbi psichiatrici Diminuzione della libido Disordini del sonno (inclusa insonnia) Cambiamenti d’umore Depressione* Nervosismo Labilità emotiva Ansietà Depressione** Disorientamento Stato confusionale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi al seno Dispareunia Sanguinamento genitale (incluso sanguinamento vaginale, emorragia da sospensione) Sindrome da iperstimolazione ovarica Ipertrofia ovarica Dolore pelvico Secchezza vulvovaginale Dolore al seno Sanguinamento coitale Cistocele Disordini mestruali (inclusa dismenorrea, metrorragia e menorragia) Cisti ovarica Perdite vaginali Amenorrea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Iperidrosi Seborrea Alopecia Pelle secca Irsutismo Onicoclasi Prurito Rash Edema angioneurotico Orticari

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione *Uso a lungo termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH **Uso a breve termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH *** Riportato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisario **** Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina. All’inizio del trattamento i sintomi dell’endometriosi, inclusi dolore pelvico e dismenorrea, possono essere esacerbati molto comunemente (≥ 10%) durante l’aumento transitorio dei livelli plasmatici di estradiolo. Questi sintomi sono transitori e abitualmente scompaiono in 1-2 settimane. L’emorragia genitale, inclusa menorragia e metrorragia, può verificarsi nel mese successivo alla prima iniezione. Quando utilizzata per trattare l’infertilità, la combinazione con gonadotropine può provocare sindrome da iperstimolazione ovarica. Possono verificarsi ipertrofia ovarica, dolore pelvico e/o addominale. Tollerabilità generale nei bambini (vedere paragrafo 4.4) La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie dell’occhio Alterazioni della vista Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Dolore addominale Vomito Costipazione Nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione al sito di iniezione (incluso dolore, eritema ed infiammazione) Malesser

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Esami diagnostici Aumento di peso Aumento della prolattina nel sangue Aumento della pressione del sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Obesità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore al collo Mialgia Patologie del sistema nervoso Mal di testa Ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere paragrafo 4.4) Convulsioni* Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Labilità emotiva Depressione Nervosismo Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento vaginale (inclusa emorragia vaginale, emorragia da sospensione, emorragia uterina, perdite vaginali, sanguinamento Dolore al sen

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota vaginale incluso spotting) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Prurito Rash Orticaria Edema angioneurotico Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione * Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento dei sintomi.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: L02AE04. Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’ormone liberatore delle gonadotropine. La triptorelina è un decapeptide sintetico analogo del GnRH naturale (ormone liberatore delle gonadotropine). Studi condotti nell’animale e sull’uomo hanno dimostrato che, dopo una fase iniziale di stimolazione, la somministrazione continua di triptorelina inibisce la secrezione di gonadotropine con conseguente soppressione delle funzioni testicolare ed ovarica. Ulteriori studi nell’animale hanno suggerito un altro meccanismo d’azione con effetto diretto sulle gonadi per riduzione della sensibilità dei recettori periferici del GnRH. La somministrazione di triptorelina può inizialmente aumentare i livelli sierici di LH e FSH (flare-up) e di conseguenza aumentare i livelli iniziali di steroidi gonadici. Il trattamento prolungato riduce i livelli di LH e FSH a concentrazioni tali per cui, entro 2-3 settimane e per tutta la durata de

trattamento, i livelli degli ormoni steroidei vengono ad essere compresi nel range di castrazione. Può essere osservato, all’inizio del trattamento, un concomitante e transitorio aumento della fosfatasi acida.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nell’uomo: dopo iniezione intramuscolare, si osserva una fase iniziale di rilascio del principio attivo presente sulla superficie delle microsfere, seguito da un rilascio regolare di triptorelina (Cmax = 0,32 ± 0,12ng/ml) con velocità media di 46,6 ± 7,1 µg/giorno. La biodisponibilità della sospensione di microsfere ad un mese è di circa il 53%. Nella donna: dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione massima di triptorelina nel sangue si osserva tra le 2 e le 6 ore dopo l’iniezione, con un valore di picco di 11ng/ml. Non c’è evidenza di accumulo del prodotto dopo 6 mesi di iniezioni. I livelli sierici minimi oscillano tra 0,1 e 0,2ng/ml. La biodisponibilità del prodotto a rilascio prolungato è approssimativamente del 50%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, ottenuti dagli studi convenzionali di farmacologia, di tossicità per somministrazioni ripetute, di genotossicità, di carcinogenesi e di tossicità della riproduzione, non hanno rivelato alcun particolare rischio per l’uomo. La tossicità acuta è stata valutata nel ratto e nel topo per via intraperitoneale e sottocutanea. Per quanto riguarda la via intraperitoneale la DL 50 è molto bassa e nel ratto è pari a 100 mg/kg, mentre nel topo è pari a 160-200 mg/kg. A seguito di somministrazione sottocutanea, in entrambe le specie la DL 50 non è misurabile a dosi notevolmente superiori (150.000 volte nel ratto e 250.000 volte nel topo rispetto all'usuale dose terapeutica). Gli studi di tossicità cronica hanno mostrato che le ripetute somministrazioni non inducono modificazioni a carico di organi ed apparati diversi da quello riproduttivo. Studi condotti sugli animali non hanno messo in evidenza effetti teratogeni. La triptorelina non è mutagena in vitro o in vivo. Nei topi non è stato dimostrato alcun effetto oncogenico con la triptorelina a dosi fino a 6000 µg/kg dopo 18 mesi di trattamento. Uno studio di cancerogenicità di 23 mesi nei ratti ha mostrato un'incidenza quasi del 100% di tumori ipofisari benigni a ciascun livello di dose, portando a morte prematura. L'aumento dell'incidenza dei tumori ipofisari nei ratti è un effetto comune associato al trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questo non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polimero dl-lactide coglicolidico, mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni a confezionamento integro. Usare immediatamente dopo ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione costituita da un flaconcino di polvere, una fiala solvente da 2 ml, due aghi, una siringa. Flaconcino di vetro neutro tipo I con capacità utile di 4 ml contenente microsfere liofilizzate, chiuso ermeticamente con tappo in elastomero e sigillo in alluminio. Fiala di vetro neutro tipo I con capacità utile di 2 ml contenente solvente di sospensione. Siringa sterile monouso in polipropilene per prelevamento del solvente di sospensione e iniezione i.m.; 1 ago per prelevamento del solvente di sospensione; 1 ago per iniezione i.m. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere ricostituita usando una tecnica asettica e usando esclusivamente la fiala di solvente per iniezione fornita nella confezione. Le istruzioni per la ricostituzione, riportate di seguito e nel foglio illustrativo, devono essere seguite rigorosamente. Il solvente deve essere aspirato nella siringa fornita nella confezione usando l’ago per la ricostituzione (20 G, senza il dispositivo di sicurezza) e trasferito nel flaconcino contenente la polvere. La sospensione deve essere ricostituita agitando delicatamente il flaconcino da un lato all'altro (moto orizzontale) per un tempo lungo a sufficienza per ottenere una sospensione omogenea e lattescente. Non capovolgere il flaconcino. E' importante verificare che non ci sia polvere non sospesa nel flaconcino. La sospensione ottenuta deve poi essere aspirata nella siringa, senza capovolgere il flaconcino. L’ago usato per la ricostituzione della sospensione deve essere sostituito e usato l’ago per iniezione (20 G, con il dispositivo di sicurezza) per somministrare il prodotto nel muscolo del gluteo. Poiché il prodotto è una sospensione, l'iniezione deve essere effettuata immediatamente dopo la ricostituzione per evitarne la precipitazione. Monouso. Tutto il materiale usato per l’iniezione ed eventuale sospensione non utilizzata devono essere eliminati in un contenitore destinato al loro smaltimento.

La sospensione ottenuta non deve essere miscelata con altri medicamenti. Se non somministrata immediatamente dopo la ricostituzione, la sospensione deve essere eliminata. Qualsiasi iniezione effettuata in modo scorretto che comporti una perdita di farmaco deve essere immediatamente segnalata al Medico curante.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

IPSEN S.p.A. Via Vittor Pisani n. 22 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

026999021 - "3,75 MG/2 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 1 FLACONCINO POLVERE IN VETRO DA 4 ML+ 1 FIALA SOLVENTE IN VETRO DA 2 ML + 2 AGHI E 1 SIRINGA IN PP

9. Data di prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 febbraio 1990 Data del rinnovo più recente: 01 dicembre 2009

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

DECAPEPTYL 11,25 mg / 2ml - polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene triptorelina pamoato, equivalente a 11,25 mg* di triptorelina bas

*Il valore riportato corrisponde alla quantità di 11,25 mg di principio attivo realmente somministrata dopo ricostituzione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Uso intramuscolare.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento del carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone; - carcinoma della mammella in donne in pree perimenopausa in cui risulta indicato il trattamento ormonale; - endometriosi genitale ed extragenitale (stadi I-IV); - fibromi uterini; - trattamento della pubertà precoce centrale, prima degli 8 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel bambino.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

- Nel carcinoma della prostata e nel carcinoma della mammella effettuare un’iniezione tassativamente ogni 3 mesi. - Nell’endometriosi e nel fibroma uterino il trattamento deve iniziare nei primi 5 giorni del ciclo. La frequenza delle iniezioni è di una ogni 3 mesi. Nelle pazienti in trattamento per l’endometriosi con analoghi del GnRH, l’introduzione di una Terapia Aggiuntiva (ABT - un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e i sintomi vasomotori. Pertanto, se appropriato, l'ABT dovrebbe essere co-somministrata con l'analogo del GnRH tenendo conto dei rischi e dei benefici di ciascun trattamento.

- Nella pubertà precoce centrale il trattamento con triptorelina deve essere effettuato sotto la generale supervisione di un endocrinologo pediatra o di un pediatra o di un endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce centrale. Bambini con peso superiore ai 20Kg: somministrare una iniezione intramuscolare di Decapeptyl 11,25mg ogni 3 mesi. Il trattamento deve essere interrotto al raggiungimento dell’età fisiologica della pubertà nei ragazzi e nelle ragazze e si raccomanda di non continuare il trattamento nelle ragazze con età di maturazione ossea maggiore di 12 -13 anni. Sono disponibili dati limitati nei ragazzi relativamente al momento ottimale per l’interruzione del trattamento sulla base dell’età ossea, comunque si consiglia l’interruzione del trattamento nei ragazzi con età di maturazione ossea di 13-14 anni. Triptorelina 11,25 mg non deve essere iniettata per via intravascolare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al GnRH, ai suoi analoghi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza ed allattamento. Interrompere il trattamento in caso di insorgenza fortuita di gravidanza (vedere 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L’uso degli agonisti del GnRH può causare riduzione della densità minerale ossea. Nell’uomo dati preliminari suggeriscono che l’utilizzo di un bifosfonato in combinazione con un agonista del GnRH possa ridurre la perdita minerale ossea. E’ necessario prestare particolare attenzione nel caso di pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatori, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione). Nei pazienti trattati con antiipertensivi, può essere necessaria una correzione della terapia. Raramente il trattamento con agonisti del GnRH può rivelare la presenza di un pre-esistente, non noto, adenoma pituitario delle cellule gonadotrope. Questi pazienti possono presentare apoplessia pituitaria caratterizzata da improvviso mal di testa, vomito, alterazione della vista e oftalmoplegia. Sono stati riportati alterazioni dell’umore, inclusa la depressione. Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, come la Triptorelina.

I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi. E’ necessario, durante la terapia, monitorare attentamente i pazienti con depressione nota. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Decapeptyl 11,25 mg i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Sono state riportate convulsioni con gli analoghi del GnRH, soprattutto nelle donne e nei bambini. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le convulsioni (come un'anamnesi di epilessia, tumori intracranici o co-medicazione con farmaci noti per il rischio di reazioni convulsive). Sono state riportate convulsioni anche in pazienti in assenza di tali fattori di rischio. Carcinoma della prostata La triptorelina, come altri agonisti del GnRH, causa inizialmente un aumento temporaneo dei livelli serici di testosterone. Come conseguenza possono occasionalmente verificarsi, durante le prime settimane di trattamento, casi isolati di temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico. Durante la fase iniziale del trattamento, può essere preso in considerazione l’utilizzo anche di un antiandrogeno adatto a contrastare l’iniziale aumento dei livelli sierici di testosterone ed il peggioramento dei sintomi clinici. Un piccolo numero di pazienti può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale) ed un temporaneo aumento del dolore correlato al tumore (dolore metastatico) che possono essere gestiti a livello di sintomi. Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati casi isolati di compressione midollare (parestesie o senso di debolezza agli arti inferiori) o di ostruzione uretrale ed ematuria. Tali complicazioni regrediscono spontaneamente quando la testosteronemia raggiunge i livelli di castrazione (solitamente entro 20 giorni dalla prima somministrazione). Se si verificano compressione midollare o alterazione renale, devono essere intrapresi i trattamenti standard per queste complicazioni e, in casi estremi, deve essere presa in considerazione una orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). Durante le prime settimane di trattamento è indicato un attento monitoraggio, soprattutto dei pazienti che soffrono di metastasi vertebrali, a rischio di compressione midollare e di quelli con ostruzione del tratto urinario. Dopo castrazione chirurgica, la triptorelina non induce nessuna ulteriore diminuzione dei livelli sierici di testosterone.

La deprivazione androgenica a lungo termine, tramite orchiectomia bilaterale o tramite somministrazione degli analoghi del GnRH, è associata ad un aumentato rischio di perdita ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. E’ stato osservato inoltre, sulla base di dati epidemiologici, che i pazienti, durante la terapia di deprivazione androgenica, possono manifestare modifiche metaboliche (es. intolleranza al glucosio, fegato grasso) od un aumentato rischio cardiovascolare. Comunque dati prospettici non hanno confermato un legame tra il trattamento con analoghi del GnRH ed un aumento nella mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio per malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere valutati con attenzione prima di iniziare il trattamento ed adeguatamente monitorati durante la terapia di deprivazione androgenica. La somministrazione di triptorelina a dosi terapeutiche provoca soppressione del sistema pituitario gonadico. La normale funzionalità viene normalmente rispristinata dopo l’interruzione del trattamento. Test diagnostici sulla funzionalità pituitaria gonadica condotti durante il trattamento e dopo l’interruzione della terapia con gli analoghi del GnRH possono quindi essere fuorvianti. L'efficacia del trattamento può essere monitorata misurando i livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico. A causa della deprivazione androgenica, il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia. Questo rischio deve essere valutato nei pazienti trattati e monitorato in modo appropriato. Donne Prima di prescrivere triptorelina, è necessaria la verifica dello stato di non gravidanza della paziente. L’uso degli agonisti del GnRH è verosimile che causi, in media, una riduzione della densità minerale ossea dell’1% / mese durante un periodo di trattamento di 6 mesi. Ad ogni 10% di riduzione della densità minerale ossea si ha un aumento di circa 2-3 volte del rischio di fratture. Non sono disponibili dati specifici per pazienti con osteoporosi confermata o con fattori di rischio per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatrici, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione, ad esempio anoressia nervosa). Poiché è probabile che la riduzione della densità minerale ossea risulti più dannosa in queste pazienti, il trattamento con triptorelina deve essere preso in considerazione su base individuale ed iniziato, dopo una valutazione molto accurata, solo se i benefici del trattamento sono maggiori dei rischi. E’ necessario prendere in considerazione misure aggiuntive per contrastare la perdita di densità minerale ossea.

Fibromiomi uterini ed endometriosi L'agonista del GnRH non è raccomandato nelle pazienti minori di 18 anni. Prestare particolare attenzione alle adolescenti e alle giovani donne (specialmente di età inferiore ai 16 anni) che potrebbero non aver raggiunto la densità ossea massima. Nelle pazienti trattate per l’endometriosi con GnRH, l’introduzione di ABT (un estrogeno e progestinico) ha dimostrato di ridurre la perdita di densità minerale ossea e i sintomi vasomotori (vedere sezione 4.2 “Posologia e Modo di somministrazione” per maggiori informazioni). Utilizzata alle dosi raccomandate, la triptorelina causa amenorrea ipogonadotropa costante. Se si verifica emorragia genitale dopo il primo mese, è necessario controllare i livelli plasmatici di estradiolo e, se i livelli sono inferiori a 50 pg/ml, è necessario verificare la possibile presenza di lesioni organiche. Dopo l’interruzione del trattamento, la funzionalità ovarica è ripristinata e l’ovulazione riprende circa 5 mesi dopo l’ultima iniezione. Un metodo di contraccezione non ormonale deve essere usato durante il trattamento e nei tre mesi successivi all’ultima iniezione. Poiché le mestruazioni devono essere bloccate durante il trattamento con la triptorelina, è necessario istruire le pazienti in modo che informino il medico se persistono mestruazioni regolari durante il trattamento. Durante il trattamento dei fibroidi uterini, si raccomanda di monitorare regolarmente la dimensione del fibroide. Ci sono state rare segnalazioni di sanguinamento in pazienti con fibroide sottomucoso in trattamento con un analogo del GnRH. Generalmente il sanguinamento si è verificato 6-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Popolazione pediatrica Pubertà precoce centrale Nelle ragazze, dovrebbe essere confermato lo stato di non gravidanza della paziente prima di prescrivere triptorelina. E’ necessario effettuare un’approfondita ed individuale valutazione dei rischi e dei benefici prima di iniziare il trattamento di bambini con tumore cerebrale in progressione. E’ necessario escludere la pseudo-pubertà precoce (tumore o iperplasia gonadica o surrenalica) e la pubertà precoce gonadotropino-indipendente (tossicosi testicolare, iperplasia familiare delle cellule di Leyding). Nelle bambine la stimolazione ovarica iniziale, seguita dalla deprivazione estrogenica indotta dal trattamento, può provocare, nel primo mese, sanguinamento vaginale di intensità da lieve a moderata.

Dopo l’interruzione del trattamento, si avrà lo sviluppo delle caratteristiche puberali. Informazioni relative alla futura fertilità sono ancora limitate. Nella maggior parte delle bambine regolari mestruazioni inizieranno circa un anno dopo l’interruzione della terapia. La densità minerale ossea (BMD) può diminuire durante la terapia con GnRH per pubertà precoce centrale. Dopo la cessazione della terapia, comunque, viene preservato il successivo accrescimento della massa ossea ed il trattamento non sembra avere effetti sul picco di massa ossea nella tarda adolescenza. Dopo l’interruzione del trattamento con GnRH può verificarsi slittamento della testa del femore. La teoria sostenuta è che basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con gli agonisti del GnRH indeboliscano la placca epifisaria. L’aumento della velocità di crescita dopo l’interruzione del trattamento di conseguenza esita in una riduzione della forza di taglio necessaria alla dislocazione dell’epifisi. Ipertensione endocranica idiopatica È stata segnalata ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) in pazienti pediatrici che ricevevano triptorelina. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di comparsa di segni e sintomi di ipertensione endocranica idiopatica, tra cui cefalea severa o ricorrente, disturbi della vista e tinnito. Se si verifica ipertensione endocranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di triptorelina. Carcinoma della mammella Nelle pazienti con carcinoma della mammella il trattamento con Decapeptyl 11,25 mg può essere utile nei casi in cui le altre terapie non hanno determinato una risposta clinica oppure hanno perso la loro efficacia; qualora utilizzato come farmaco di prima scelta, il Decapeptyl non riduce l’efficacia delle altre terapie, ove richieste. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

E’ necessario prestare attenzione quando la triptorelina viene somministrata in concomitanza ad altri farmaci che hanno effetti sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine ed è raccomandato che venga monitorata la situazione ormonale del paziente. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Decapeptyl 11,25 mg con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La triptorelina non deve essere utilizzata durante la gravidanza poiché l’uso concomitante degli agonisti del GnRH è associato ad un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali. E’ necessario, prima di iniziare il trattamento, esaminare con cura donne potenzialmente fertili per escludere lo stato di gravidanza. Metodi di contraccezione non ormonali devono essere utilizzati durante la terapia fino a quando non ricompare il ciclo mestruale. Allattamento La triptorelina non deve essere utilizzata durante l’allattamento al seno. Fertilità Non ci sono evidenze cliniche che suggeriscano una relazione causale tra triptorelina e qualsiasi successiva anomalia dello sviluppo degli ovociti o della gravidanza o dell’esito.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può tuttavia essere alterata nel caso in cui il paziente presenti vertigini, sonnolenza e disturbi visivi che possono essere possibili effetti indesiderati del trattamento o come conseguenza della malattia.

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza da studi clinici Tollerabilità generale negli uomini Poiché i pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico ormone dipendente sono generalmente anziani e presentano altre patologie frequentemente presenti in questo tipo di popolazione, più del 90% dei pazienti inclusi negli studi clinici hanno riportato eventi avversi per i quali spesso è difficile stabilire un nesso di causalità. Come osservato anche con terapie con altri analoghi del GnRH o dopo castrazione chirurgica, gli eventi avversi più comunemente osservati, correlati al trattamento con triptorelina erano dovuti ai suoi attesi effetti farmacologici. Questi effetti includevano vampate di calore e diminuzione della libido. Ad eccezione delle reazioni immuno-allergiche (rare) e delle reazioni al sito di iniezione (< 5 %), tutti gli eventi avversi sono noti per essere correlati alle modifiche nei livelli di testosterone. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse il cui nesso di causalità con triptorelina è considerato almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse viene classificata come segue: Molto comune (≥1/10) ; Comune (≥1/100- <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Reazioni avverse rare ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitosi Anemia Patologie cardiache Palpitazioni Prolungamen to dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Reazioni avverse rare ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Vertigini Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria** Patologie dell'occhio Alterazione della vista Sensazione anomala negli occhi Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Bocca secca Nausea Dolore addominale Costipazione Diarrea Vomito Distensione addominale Disgeusia Flatulenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso eritema, infiammazio ne e dolore) Edema Letargia Edema periferico Dolore Rigidità Sonnolenza Dolore al torace Distasia Malattia simile all’influenza Piressia Malesser

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Reazioni avverse rare ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit à Reazione anafilattica Shock anafilattico Infezioni ed infestazioni Rinofaringite Esami diagnostici Aumento di peso Aumento dell’ alanina aminotransfer asi Aumento dell’ aspartato aminotransfer asi Aumento della creatinina nel sangue Aumento della pressione del sangue Aumento dell’urea nel sangue Aumento della gammaglutamil trasferasi Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangu

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Reazioni avverse rare ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Diabete mellito Gotta Iperlipidemia Aumento dell’appetito Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Dolore alla schiena Dolore muscoloscheletrico Dolore alle estremità Artralgia Dolore osseo Crampi muscolari Debolezza muscolare Mialgia Rigidità delle articolazioni Gonfiore delle articolazioni Rigidità muscoloscheletrica Osteoartrite Patologie del sistema nervoso Parestesia agli arti inferiori Vertigini Mal di testa Parestesia Compromissio ne della memoria Disturbi psichiatrici Diminuzione della libido Perdita della libido Depressione * Cambiament i d’umore* Insonnia Irritabilità Stato confusionale Diminuzione dell’attività Euforia Ansiet

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Reazioni avverse rare ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patoloigie renali e urinarie Nicturia Ritenzione urinaria Incontinenza urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile (inclusa mancanza di eiaculazione, disturbi dell’eiaculazion e) Dolore pelvico Ginecomastia Dolore al seno Atrofia testicolare Dolore testicolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Ortopnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Acne Alopecia Eritema Prurito Rash Orticaria Vescicola Porpora Edema angioneuroti co Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione Ipotensione * Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH ** Riportato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisari

Triptorelina causa un aumento transitorio dei livelli circolanti di testosterone entro la prima settimana dopo l’iniezione iniziale della formulazione a rilascio prolungato. Con questo iniziale aumento dei livelli circolanti di testosterone, una piccola percentuale di pazienti (≤ 5%) può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale), che di solito si manifesta con un aumento dei sintomi urinari (< 2%) inclusi disuria ed ematuria e dolore metastatico (5%), che possono essere gestiti a livello di sintomi. Questi sintomi sono transitori e di solito scompaiono in 1-2 settimane. Si sono verificati casi isolati di esacerbazione dei sintomi della malattia, ostruzione uretrale o compressione midollare da metastasi. I pazienti con lesioni vertebrali da metastasi e/o con ostruzione del tratto urinario superiore o inferiore devono quindi essere monitorati con attenzione durante le prime settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4) L’uso degli agonisti del GnRH per il trattamento del carcinoma prostatico può essere associato ad un aumento della perdita ossea e possono portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di frattura ossea. Questo può anche portare ad una diagnosi non corretta di metastasi ossee. L’aumento della conta linfocitaria è stato segnalato in pazienti in trattamento con gli analoghi GnRH. Questa linfocitosi secondaria è apparentemente correlata alla castrazione indotta dagli analoghi del GnRH e sembra indicare che gli ormoni gonadici sono coinvolti nell’involuzione timica. Con altri prodotti a base di triptorelina, sono state segnalate dopo l'iniezione sottocutanea insolite infiltrazioni sensibili alla pressione al sito di iniezione. Tollerabilità generale nelle donne (vedere paragrafo 4.4) Come conseguenza della diminuzione dei livelli di estrogeni, gli eventi avversi più comunemente riportati (attesi nel 10% o più delle donne), sono stati: mal di testa, diminuzione della libido, disordini del sonno, alterazione dell’umore, dispareunia, dismenorrea, emorragia genitale, sindrome da iperstimolazione ovarica, ipertrofia ovarica, dolore pelvico, dolore addominale, secchezza vulvovaginale, iperidrosi, vampate di calore e astenia. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse, per le quali la correlazione con il trattamento con triptorelina è considerata almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie cardiache Palpitazioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria*** Patologie dell’occhio Occhi secchi Alterazione della vista Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Nausea Dolore addominale Disturbo addominale Distensione addominale Bocca secca Flatulenza Ulcerazione della bocca Vomito Diarrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso dolore, gonfiore, eritema ed irritazione) Edema periferico Piressia Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Esami diagnostici Aumento di peso Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangu

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Aumento della pressione del sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Ritenzione di fluidi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Spasmi muscolari Dolore alle estremità Dolore alla schiena Mialgia Debolezza muscolare Patologie del sistema nervoso Mal di testa Vertigini Disgeusia Ipoestesia Sincope Diminuzione della memoria Disturbi nell’attenzione Parestesia Tremore Convulsioni**** Disturbi psichiatrici Disordini del sonno (inclusa insonnia) Cambiamenti d’umore Depressione* Nervosismo Labilità emotiva Ansietà Depressione** Disorientamento stato confusional

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Diminuzione della libido Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi al seno Dispareunia Sindrome da iperstimolazione ovarica Ipertrofia ovarica Dolore pelvico Secchezza vulvovaginale Sanguinamento genitale (incluso sanguinamento vaginale, emorragia da sospensione,) Dolore al seno Sanguinamento coitale Cistocele Disordini mestruali (inclusa dismenorrea, metrorragia e menorragia) Cisti ovarica Perdite vaginali Amenorrea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Iperidrosi Seborrea Alopecia Pelle secca Irsutismo Onicoclasi Prurito Edema angioneurotico Orticari

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1000 a <1/100 Frequenza non nota Rash Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione *Uso a lungo termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH **Uso a breve termine. Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH *** Riportato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisario **** Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina All’inizio del trattamento i sintomi dell’endometriosi, inclusi dolore pelvico e dismenorrea, possono essere esacerbati molto comunemente (≥ 10%) durante il transitorio aumento dei livelli plasmatici di estradiolo. Questi sintomi sono transitori e abitualmente scompaiono in 1-2 settimane. L’emorragia genitale, inclusa menorragia e metrorragia, può verificarsi nel mese successivo alla prima iniezione. Tollerabilità generale nei bambini (vedere paragrafo 4.4) Sono state riportate le seguenti reazioni avverse per le quali la correlazione alla triptorelina è considerata almeno possibile. La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 - <1/10); Non comune (≥1/1000 - <1/100); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Il sanguinamento vaginale può verificarsi nel mese successivo alla prima iniezione. Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie dell'occhio Alterazione della vista Disturbi della vist

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Vomito, costipazione, nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione al sito di iniezione (incluso dolore, eritema ed infiammazione) Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico Esami diagnostici Aumento di peso Aumento della pressione del sangue Aumento dei livelli di prolattina nel sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Obesità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore al collo Mialgi

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie del sistema nervoso Mal di testa Ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere paragrafo 4.4) Convulsioni* Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Labilità emotiva Nervosismo Depressione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento vaginale (inclusa emorragia vaginale, emorragia da sospensione, emorragia uterina, perdite vaginali, sanguinamento vaginale incluso spotting) Dolore al seno Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistass

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Prurito Orticaria Rash Edema angioneurotico Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione * Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina. Tolleranza a lungo termine nei bambini: • Lo studio clinico a lungo termine 2-54-52014-159 (NCT00909844) ha incluso 35 pazienti, di età compresa tra 4 e 10,4 anni, che hanno ricevuto un trattamento (fino a 4 anni di terapia) con triptorelina 11,25 mg. Più della metà dei pazienti (20 pazienti: 57,1%) ha riportato almeno un evento avverso durante lo studio, di cui i più frequenti sono stati dolore addominale (17,1%), dolore al sito di iniezione (11,4%), cefalea e vampata di calore (ciascuno 8,6%). Nel complesso, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli altri studi sulla CPP. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento dei sintomi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’ormone liberatore delle gonadotropine, codice ATC: L02AE04. La triptorelina è un decapeptide sintetico (D-Trp-6-LHRH), analogo del GnRH naturale. La sostituzione della glicina in posizione 6 con D-Triptofano assicura un significativo potere agonista e una resistenza più marcata al degrado enzimatico (numerosi studi in-vivo e in-vitro hanno evidenziato una potenza fino a 100 volte superiore a quella dell’ormone naturale). Il trattamento continuato con triptorelina causa la soppressione della funzione gonadotropa pituitaria mediante un meccanismo di desensibilizzazione dei recettori pituitari del GnRH. All’inizio del trattamento, negli uomini può manifestarsi un aumento transitorio della fosfatasi acida. Studi condotti su animali ed esseri umani hanno dimostrato che l’attività degli analoghi del GnRH è un effetto a due fasi: dopo la somministrazione di triptorelina, una breve fase di stimolazione pituitaria, caratterizzata da un aumento dei livelli plasmatici di gonadotropina e degli ormoni gonadici, seguita da inibizione della secrezione pituitaria di gonadotropina con conseguente soppressione della produzione ormonale gonadica e calo dei livelli plasmatici degli steroidi sessuali al di sotto dei valori di castrazione. I livelli di castrazione sono raggiunti entro 20 giorni dalla somministrazione e rimangono costanti per l’intero periodo di rilascio del principio attivo; l’effetto inibitorio è completamente reversibile una volta sospesa la somministrazione del prodotto. Diverse osservazioni su animali hanno inoltre evidenziato un effetto gonadico diretto dovuto alla diminuita sensibilità dei recettori periferici di GnRH. Popolazione pediatrica – pubertà precoce L’inibizione dell’iperattività gonadica ipofisaria in entrambi i sessi si manifesta con la soppressione della secrezione di estradiolo o testosterone, la diminuzione dei picchi di LH e con un miglior rapporto età staturale/età ossea. L’iniziale stimolazione gonadica può causare lievi emorragie genitali che richiedono trattamento con medrossiprogesterone o ciproterone acetato. Nello studio clinico a lungo termine 2-54-52014-159 (NCT00909844), 34 ragazze e 1 ragazzo con pubertà precoce centrale (CPP) sono stati trattati con triptorelina pamoato 11,25 mg ogni 3 mesi per un periodo fino a 4 anni. Il trattamento è terminato quando lo sperimentatore ha deciso che il paziente aveva completato il suo trattamento, cioè a circa 11 anni nelle ragazze e a 13 anni nei ragazzi, di solito dopo 13 anni di trattamento. A quel punto, 31/34 (91%) delle ragazze aveva mantenuto la stabilizzazione o la regressione dello sviluppo puberale (Tanner) del seno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo iniezione intramuscolare di Decapeptyl 11,25 mg, si osserva nei pazienti un picco iniziale di triptorelina entro le prime 3 ore; dopo una fase di decremento dei livelli plasmatici che perdura per il primo mese, il tasso di triptorelina si mantiene per almeno 3 mesi al livello di castrazione.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta è stata valutata nel ratto e nel topo dopo somministrazione unica per via intraperitoneale e sottocutanea. Per quanto riguarda la via intraperitoneale la DL50 è molto bassa, pari a 100 mg/Kg nel ratto e a 160-200 mg/Kg nel topo. Dopo somministrazione sottocutanea, in entrambe le specie la DL50 è risultata non misurabile anche dopo somministrazioni singole corrispondenti a 150.000 volte (per il ratto) e 250.000 volte (per il topo) la dose normalmente utilizzata nell'uomo. Gli studi di tossicità cronica condotti nel cane e nel ratto hanno mostrato che le ripetute somministrazioni non inducono modificazioni a carico di organi ed apparati diversi da quello riproduttivo. Gli studi di tossicologia animale non hanno mostrato tossicità specifica della molecola. Gli effetti osservati sono dovuti alle proprietà farmacologiche del prodotto sul sistema endocrino. Non è stato evidenziato alcun effetto mutageno indotto dalla triptorelina. Il riassorbimento delle microsfere avviene nel sito di iniezione attraverso un processo di digestione macrofagica che si instaura nelle prime ore dopo l'iniezione e si completa entro 120 giorni con una totale restitutio ad integrum del tessuto muscolare. La triptorelina non è mutagena in vitro o in vivo. Nei topi non è stato dimostrato alcun effetto oncogenico con triptorelina a dosi fino a 6000 µg/kg dopo 18 mesi di trattamento. Uno studio di cancerogenicità di 23 mesi nei ratti ha mostrato un'incidenza quasi del 100% di tumori ipofisari benigni a ciascun livello di dose, portando a morte prematura. L'aumento dell'incidenza dei tumori ipofisari nei ratti è un effetto comune associato al trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questo non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

a) Flaconcino polvere contenente: Copolimeri d,l-lactide-glicolide p.b.d., mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80 b) Fiala da 2ml contenente: mannitolo, acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Usare immediatamente dopo ricostituzione

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25C Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione costituita da 1 flaconcino di polvere, 1 fiala solvente da 2ml, due aghi e una siringa.

Flaconcino di vetro neutro tipo I con capacità utile di 4ml contenente microsfere liofilizzate, chiuso ermeticamente con tappo in elastomero e sigillo in alluminio. Fiala di vetro neutro tipo I con capacità utile di 2ml contenente solvente di sospensione. Siringa sterile monouso in polipropilene per prelevamento del solvente di sospensione e iniezione i.m.; 1 ago per prelevamento del solvente di sospensione; 1 ago per iniezione i.m. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere ricostituita usando una tecnica asettica e usando esclusivamente la fiala di solvente per iniezione fornita nella confezione. Le istruzioni per la ricostituzione, riportate di seguito e nel foglio illustrativo, devono essere seguite rigorosamente. Il solvente deve essere aspirato nella siringa fornita nella confezione usando l’ago per la ricostituzione (20 G, senza il dispositivo di sicurezza) e trasferito nel flaconcino contenente la polvere. La sospensione deve essere ricostituita agitando delicatamente il flaconcino da un lato all'altro (moto orizzontale) per un tempo lungo a sufficienza per ottenere una sospensione omogenea e lattescente. Non capovolgere il flaconcino. E' importante verificare che non ci sia polvere non sospesa nel flaconcino. La sospensione ottenuta deve poi essere aspirata nella siringa, senza capovolgere il flaconcino. L’ago usato per la ricostituzione della sospensione deve essere sostituito e usato l’ago per iniezione (20 G, con il dispositivo di sicurezza) per somministrare il prodotto nel muscolo del gluteo. Poiché il prodotto è una sospensione, l'iniezione deve essere effettuata immediatamente dopo la ricostituzione per evitarne la precipitazione. Monouso. Tutto il materiale usato per l’iniezione ed eventuale sospensione non utilizzata devono essere eliminati in un contenitore destinato al loro smaltimento.

La sospensione ottenuta non deve essere miscelata con altri medicamenti. Se non somministrata immediatamente dopo la ricostituzione, la sospensione deve essere eliminata. Qualsiasi iniezione effettuata in modo scorretto che comporti una perdita di farmaco deve essere immediatamente segnalata al Medico curante.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ipsen S.p.A. Via Vittor Pisani n. 22 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

026999058 - "11,25 MG/2 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 1 FLACONCINO POLVERE IN VETRO DA 4 ML + 1 FIALA SOLVENTE IN VETRO DA 2 ML + 2 AGHI E 1 SIRINGA IN PP

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 dicembre 1998 Data delrinnovo più recente: 01 dicembre 2009

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

DECAPEPTYL 22,5 mg / 2ml - polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene triptorelina pamoato, equivalente a 22,5 mg di triptorelina. Dopo ricostituzione in 2 ml di solvente, 1 ml della sospensione ricostituita contiene 11,25 mg di triptorelina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Polvere: polvere da bianco a giallo pallido. Solvente: soluzione limpida. Uso intramuscolare.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

-Trattamento del carcinoma della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone; - Trattamento della pubertà precoce centrale (CPP) nei bambini di età maggiore o uguale i 2 anni, con insorgenza della CPP prima degli 8 anni nelle bambine e prima dei 10 anni nei bambini.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Decapeptyl 22,5 mg è: 22,5 mg di triptorelina (1 flaconcino), somministrato ogni 6 mesi (24 settimane) con singola iniezione intramuscolare. Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio in pazienti con alterata funzionalità renale o epatica. Popolazione pediatrica Pubertà precoce centrale (prima degli 8 anni nelle bambine e dei 10 anni nei bambini) Il trattamento dei bambini con Decapeptyl 22,5 mg deve essere fatto sotto la supervisione generale di un endocrinologo pediatrico o un pediatra o un endocrinologo con esperienza nel trattamento della pubertà precoce centrale. Il trattamento deve essere interrotto al raggiungimento dell’età fisiologica di insorgenza della pubertà nei ragazzi e nelle ragazze e non deve essere continuato nelle ragazze con età di maturazione ossea superiore ai 12-13 anni. Sono disponibili dati limitati relativi al momento ideale dell’interruzione del trattamento nei bambini sulla base dell’età ossea, ad ogni modo è raccomandata l’interruzione del trattamento nei bambini con età ossea di 13-14 anni. Metodo di somministrazione Come per tutti i medicinali somministrati tramite iniezione, il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente. Una volta ricostituita, la sospensione di Decapeptyl 22,5 mg deve essere iniettata per via intramuscolare in modo relativamente veloce e continuo al fine di evitare qualsiasi potenziale otturazione dell’ago. Precauzioni da adottare prima della manipolazione o somministrazione del farmaco Decapeptyl 22,5 mg è per solo uso intramuscolare. Poiché Decapeptyl 22,5 mg è una sospensione di microgranuli, deve essere rigorosamente evitata l’involontaria iniezione intravascolare.

Per le istruzioni di ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al GnRH, ai suoi analoghi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8). L’uso di triptorelina è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso degli agonisti del GnRH può causare riduzione della densità minerale ossea. Nell’uomo dati preliminari suggeriscono che l’utilizzo di un bifosfonato in combinazione con un agonista del GnRH possa ridurre la perdita minerale ossea. E’ necessario prestare particolare attenzione nel caso di pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per l’osteoporosi (es. abuso cronico di alcol, fumatori, terapie a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, come anticonvulsivanti o corticoidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione). Nei pazienti trattati con antiipertensivi, può essere necessaria una correzione della terapia. Raramente il trattamento con agonisti del GnRH può rivelare la presenza di un pre-esistente, non noto, adenoma pituitario delle cellule gonadotrope. Questi pazienti possono presentare apoplessia pituitaria caratterizzata da improvviso mal di testa, vomito, alterazione della vista e oftalmoplegia. Sono stati riportati alterazioni dell’umore, inclusa la depressione. Vi è un aumentato rischio di episodi di depressione (che possono essere gravi) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH, come la triptorelina. I pazienti devono essere informati in proposito e trattati adeguatamente se compaiono i sintomi. E’ necessario, durante la terapia, monitorare attentamente i pazienti con depressione nota. E’ necessario prestare attenzione nell’effettuare iniezioni intramuscolari in pazienti che ricevono anticoagulanti a causa del potenziale rischio di ematomi nel sito di somministrazione. L’efficacia e la sicurezza di Decapeptyl 22,5 mg è stata stabilita per la sola via intramuscolare. La somministrazione sottocutanea non è raccomandata.

Sono state riportate convulsioni con gli analoghi del GnRH, soprattutto nei bambini. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le convulsioni (come un'anamnesi di epilessia, tumori intracranici o co-medicazione con farmaci noti per il rischio di reazioni convulsive). Sono state riportate convulsioni anche in pazienti in assenza di tali fattori di rischio. Carcinoma della Prostata La triptorelina, come altri agonisti del GnRH, causa inizialmente un aumento temporaneo dei livelli serici di testosterone. Come conseguenza possono occasionalmente verificarsi, durante le prime settimane di trattamento, casi isolati di temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico. Durante la fase iniziale del trattamento, può essere preso in considerazione l’utilizzo anche di un antiandrogeno adatto a contrastare l’iniziale aumento dei livelli sierici di testosterone ed il peggioramento dei sintomi clinici. Un piccolo numero di pazienti può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale) ed un temporaneo aumento del dolore correlato al tumore (dolore metastatico) che possono essere gestiti a livello di sintomi. Come con altri agonisti del GnRH, sono stati osservati casi isolati di compressione midollare (parestesie o senso di debolezza agli arti inferiori) o di ostruzione uretrale ed ematuria. Tali complicazioni regrediscono spontaneamente quando la testosteronemia raggiunge i livelli di castrazione (solitamente entro 20 giorni dalla prima somministrazione). Se si verificano compressione midollare o alterazione renale, devono essere intrapresi i trattamenti standard per queste complicazioni e, in casi estremi, deve essere presa in considerazione una orchiectomia immediata (castrazione chirurgica). Durante le prime settimane di trattamento è indicato un attento monitoraggio, soprattutto dei pazienti che soffrono di metastasi vertebrali, a rischio di compressione midollare e di quelli con ostruzione del tratto urinario. Dopo castrazione chirurgica, la triptorelina non induce nessuna ulteriore diminuzione dei livelli sierici di testosterone. Una volta raggiunti i livelli di castrazione entro la fine del primo mese, i livelli serici di testosterone sono mantenuti per tutto il periodo in cui i pazienti ricevono la somministrazione ogni 6 mesi (24 settimane). L’efficacia del trattamento può essere monitorata misurando i livelli serici di testosterone e l’antigene specifico prostatico. La deprivazione androgenica a lungo termine, tramite orchiectomia bilaterale o tramite somministrazione degli analoghi del GnRH, è associata ad un aumentato rischio di perdita ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che posson

prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Decapeptyl 22,5 mg i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta. E’ stato osservato inoltre, sulla base di dati epidemiologici, che i pazienti, durante la terapia di deprivazione androgenica, possono manifestare modifiche metaboliche (es. intolleranza al glucosio, fegato grasso) od un aumentato rischio cardiovascolare. Comunque dati prospettici non hanno confermato un legame tra il trattamento con analoghi del GnRH ed un aumento nella mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio per malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere valutati con attenzione prima di iniziare il trattamento ed adeguatamente monitorati durante la terapia di deprivazione androgenica. La somministrazione di triptorelina a dosi terapeutiche provoca soppressione del sistema pituitario gonadico. La normale funzionalità viene normalmente rispristinata dopo l’interruzione del trattamento. Test diagnostici sulla funzionalità pituitaria gonadica condotti durante il trattamento e dopo l’interruzione della terapia con gli analoghi del GnRH possono quindi essere fuorvianti. L'efficacia del trattamento può essere monitorata misurando i livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico. A causa della deprivazione androgenica, il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia. Questo rischio deve essere valutato nei pazienti trattati e monitorato in modo appropriato. Nella popolazione pediatrica Pubertà precoce E’ necessario effettuare un’approfondita ed individuale valutazione dei rischi e dei benefici prima di iniziare il trattamento di bambini con tumore al cervello in progressione. È necessario escludere la pseudo pubertà precoce (tumore o iperplasia gonadica o surrenalica) e la pubertà precoce gonadotropina-indipendente (tossicosi testicolare, iperplasia familiare delle cellule di Leydig). Nelle bambine la stimolazione ovarica iniziale, seguita dalla deprivazione estrogenica indotta dal trattamento, può provocare, nel primo mese, sanguinamento vaginale di intensità da lieve a moderata. La terapia è a lungo termine e individualizzata. Decapeptyl 22,5 mg deve essere somministrato con quanta più precisione possibile con periodi regolari di 6 mesi. Un eventuale ritardo, eccezionale, di pochi giorni (169 ± 3 giorni) non influenza il risultato della terapia.

Dopo l’interruzione del trattamento si avrà lo sviluppo delle caratteristiche puberali. Informazioni in merito alla futura fertilità sono ancora limitate ma la funzione riproduttiva e la fertilità appaiono non intaccate dal trattamento con GnRH. Nella maggior parte delle bambine, mestruazioni regolari appariranno in media un anno dopo la fine della terapia. La densità minerale ossea può ridursi a causa degli effetti attesi della soppressione estrogenica durante la terapia con agonista del GnRH per la pubertà precoce centrale. Dopo la cessazione della terapia, comunque, viene preservato il successivo accrescimento della massa ossea ed il trattamento non sembra avere effetti sul picco di massa ossea nella tarda adolescenza. Dopo l’interruzione del trattamento con agonista del GnRH può verificarsi slittamento della testa del femore. La possibile spiegazione è che basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con gli agonisti del GnRH indeboliscano la placca epifisaria. L’aumento della velocità di crescita dopo l’interruzione del trattamento, di conseguenza, esita in una riduzione della forza di taglio necessaria alla dislocazione dell’epifisi. Ipertensione endocranica idiopatica È stata segnalata ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) in pazienti pediatrici che ricevevano triptorelina. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di comparsa di segni e sintomi di ipertensione endocranica idiopatica, tra cui cefalea severa o ricorrente, disturbi della vista e tinnito. Se si verifica ipertensione endocranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della somministrazione di triptorelina Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per dose cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

E’ necessario prestare attenzione quando la triptorelina viene somministrata in concomitanza ad altri farmaci che hanno effetti sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine ed è raccomandato che venga monitorata la situazione ormonale del paziente. Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Decapeptyl 22,5mg con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici d

classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Decapeptyl 22,5 mg è indicato per uomini adulti e per bambini. I dati sull’uso in donne in stato di gravidanza sono molto limitati. Decapeptyl 22,5 mg non è indicato per l’uso nelle donne. Prima di prescrivere Decapeptyl 22,5 mg deve essere confermato lo stato di non gravidanza della paziente. Triptorelina non deve essere utilizzata durante la gravidanza poiché l’uso concomitante degli agonisti del GnRH è associato ad un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali. E’ necessario, prima di iniziare il trattamento, esaminare con cura donne potenzialmente fertili per escludere lo stato di gravidanza. Metodi di contraccezione non ormonali devono essere utilizzati durante la terapia fino a quando non ricompare il ciclo mestruale. Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Allattamento Triptorelina non deve essere utilizzata durante l’allattamento con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può tuttavia essere alterata nel caso in cui il paziente presenti vertigini, sonnolenza e disturbi visivi che possono essere possibili effetti indesiderati del trattamento o come conseguenza della malattia.

4.8 Effetti indesiderati

Tollerabilità generale negli uomini Poiché i pazienti affetti da carcinoma prostatico sono generalmente anziani e presentano altre patologie, frequentemente presenti nella popolazione di questa fascia di età, più del 90% dei pazienti inclusi negli studi clinici hanno riportato eventi avversi, per i quali spesso è difficile valutare il nesso di causalità. Come con terapie con altri agonisti del GnRH o dopo castrazione chirurgica, i più comuni eventi avversi osservati correlati al trattamento con triptorelina erano dovuti ai suoi attesi effetti farmacologici. Questi effetti comprendono vampate di calore e diminuzione della libido. Con l’eccezione di reazioni allergiche (rare) e reazioni al sito di iniezione (<5%), tutti gli eventi avversi sono noti per essere correlati alla variazione dei livelli di testosterone. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse, per le quali la correlazione con il trattamento con triptorelina è considerata almeno possibile. La maggior parte di queste reazioni sono note per essere correlate alla castrazione biochimica o chirurgica. La frequenza delle reazioni avverse viene classificata come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100- <1/10); Non comune (≥1/1.000 - <1/100); Rara (≥1/10.000 - <1/1.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitosi Anemia Patologie cardiache Palpitazioni Prolungamen to dell’intervall o QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Vertigin

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie endocrine Apoplessia ipofisaria** Patologie dell'occhio Alterazione della vista Sensazione anomala negli occhi Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Bocca secca Nausea Dolore addominale Costipazione Diarrea Vomito Distensione addominale Disgeusia Flatulenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Reazione al sito di iniezione (incluso eritema, infiammazione e dolore) Edema Letargia Edema periferico Dolore Rigidità Sonnolenza Dolore al torace Distassia Malattia simile all’influenza Piressia Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattica Shock anafilattico Infezioni ed infestazioni Rinofaringit

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Esami diagnostici Aumento di peso Aumento dell’ alanina aminotransfera si Aumento dell’ aspartato aminotransfera si Aumento della creatinina nel sangue Aumento della pressione del sangue Aumento dell’urea nel sangue Aumento della gammaglutamil transferasi Diminuzione di peso Aumento della fosfatasi alcalina nel sangu

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione 2. Anoressia Diabete mellito Gotta Iperlipidemia Aumento dell’appetito Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo 3. Dolore alla schiena Dolore muscoloscheletrico Dolore alle estremità Artralgia Dolore osseo Crampi muscolari Debolezza muscolare Mialgia Rigidità delle articolazioni Gonfiore delle articolazioni Rigidità muscoloscheletrica Osteoartrite Patologie del sistema nervoso 4. Parestesia agli arti inferiori Vertigini Mal di testa Parestesia Compromissi one della memoria Disturbi psichiatrici Diminuzione della libido Perdita della libido Depressione* Cambiamenti d’umore * Insonnia Irritabilità Stato confusionale Diminuzione dell’attività Euforia Ansiet

Classificazione sistemica organica Molto comuni ≥1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Rari ≥1/10,000 a <1/1,000 Frequenza non nota Patologie renali e urinarie Nicturia Ritenzione urinaria Incontinenza urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile (inclusa mancanza di eiaculazione, disturbi nell’eiaculazi one) Dolore pelvico Ginecomastia Dolore al seno Atrofia testicolare Dolore testicolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Ortopnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Acne Alopecia Eritema Prurito Rash Orticaria Vescicola Porpora Edema angioneuroti co Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione Ipotensione * Questa frequenza è basata sulla frequenza dell’effetto di classe, comune a tutti gli agonisti del GnRH ** Segnalato dopo la somministrazione iniziale in pazienti con adenoma ipofisari

Triptorelina causa un aumento transitorio dei livelli circolanti di testosterone entro la prima settimana dopo l’iniezione iniziale della formulazione a rilascio prolungato. Con questo iniziale aumento dei livelli circolanti di testosterone, una piccola percentuale di pazienti (≤ 5%) può manifestare un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico (recrudescenza tumorale), che di solito si manifesta con un aumento dei sintomi urinari (< 2%) inclusi disuria ed ematuria e dolore metastatico (5%), che possono essere gestiti a livello di sintomi. Questi sintomi sono transitori e di solito scompaiono in 1-2 settimane. Si sono verificati casi isolati di esacerbazione dei sintomi della malattia, ostruzione uretrale o compressione midollare da metastasi. I pazienti con lesioni vertebrali da metastasi e/o con ostruzione del tratto urinario superiore o inferiore devono quindi essere monitorati con attenzione durante le prime settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli agonisti del GnRH per il trattamento del carcinoma prostatico può essere associato ad un aumento della perdita ossea e può portare ad osteoporosi e ad un aumentato rischio di frattura ossea. Questo può anche portare ad una errata diagnosi di metastasi ossee. Tollerabilità generale nei bambini (vedere paragrafo 4.4) La frequenza delle reazioni avverse viene classificata come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100- <1/10); non comune (≥1/1.000 - <1/100); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie dell'occhio Alterazione della vista Disturbi della vista Patologie gastrointestinali Dolore addominale Vomito, costipazione, nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione al sito di iniezione (incluso dolore al sito di iniezione, eritema ed infiammazione al sito di iniezione) Malessere Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattic

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Esami diagnostici Aumento di peso Aumento della pressione del sangue Aumento dei livelli di prolattina nel sangue Disturbi del metabolismo e della nutrizione Obesità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore al collo Mialgia Patologie del sistema nervoso Mal di testa Ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere paragrafo 4.4) Convulsioni* Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore Labilità emotiva Depressione Nervosism

Classificazione sistemica organica Molto comuni >1/10 Comuni ≥1/100 a <1/10 Non comuni ≥1/1,000 a <1/100 Frequenza non nota Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento vaginale (inclusa emorragia vaginale, emorragia da sospensione, emorragia uterina, perdite vaginali, sanguinamento vaginale incluso spotting) Dolore al seno Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Prurito Orticaria Rash Edema angioneurotico Patologie vascolari Vampate di calore Ipertensione * Durante l'esperienza post-marketing sono state segnalate convulsioni in pazienti che ricevevano analoghi del GnRH, inclusa la triptorelina. Generale L’aumento della conta linfocitaria è stato segnalato in pazienti in trattamento con gli analoghi GnRH. Questa linfocitosi secondaria è apparentemente correlata alla castrazione indotta dagli analoghi del GnRH e sembra indicare che gli ormoni gonadici sono coinvolti nell’involuzione timica.

Con altri prodotti a base di triptorelina, sono state segnalate dopo l'iniezione sottocutanea insolite infiltrazioni sensibili alla pressione al sito di iniezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Le proprietà farmaceutiche di Decapeptyl 22,5mg ed il suo modo di somministrazione rendono improbabile un sovradosaggio accidentale od intenzionale. Non c’è esperienza di sovradossaggio nell’uomo. Test su animali suggeriscono che con dosi più elevate di Decapeptyl 22,5mg non si avranno altri effetti se non quelli terapeutici voluti sulla concentrazione dell’ormone sessuale e sull’apparato riproduttivo. In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento dei sintomi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: L02AE04. Categoria farmacoterapeutica: analogo dell’ormone liberatore delle gonadotropine Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Triptorelina, un Gn-RH agonista, agisce come potente inibitore della secrezione della gonadotropina quando somministrato in modo continuo e a dosi terapeutiche. Studi su animali e uomini hanno mostrato che, dopo somministrazione di triptorelina, si verifica un iniziale e transitorio aumento dei livelli circolanti di ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolostimolante (FSH) e del testosterone nei maschi e estradiolo nelle femmine.

La somministrazione cronica e continua di triptorelina determina però una diminuzione della secrezione di LH e FSH e soppressione della steroidogenesi testicolare e ovarica. Negli uomini con cancro della prostata: La riduzione dei livelli sierici di testosterone ai livelli normalmente registrati in uomini castrati chirurgicamente si verifica circa 2-4 settimane dopo l’inizio della terapia. Decapeptyl 22,5mg rilascia 22,5 mg di triptorelina durante un periodo di 6 mesi. Una volta che vengono raggiunti i livelli di castrazione di testosterone, entro la fine del primo mese, i livelli sierici di testosterone sono mantenuti per tutto il periodo in cui il paziente riceve la somministrazione ogni 24 settimane. Questo provoca atrofia accessoria degli organi sessuali. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo interruzione del trattamento. L’efficacia del trattamento può essere monitorata controllando i livelli sierici di testosterone e dell’antigene specifico prostatico. Come evidenziato durante il piano di sviluppo clinico, si otteneva il 97% di riduzione media relativa dei valori di PSA al mese 6 con Decapeptyl 22,5 mg. Negli animali, la somministrazione di triptorelina provocava, nei modelli sperimentali, inibizione della crescita di alcuni tumori prostatici ormone-sensibili. Efficacia clinica e sicurezza nel cancro della prostata La somministrazione di Decapeptyl 22,5 mg in pazienti con carcinoma prostatico avanzato attraverso una iniezione intramuscolare per un totale di 2 dosi (12 mesi) ha portato sia al raggiungimento dei livelli di castrazione di testosterone nel 97,5% dei pazienti dopo 4 settimane sia il mantenimento dei livelli di castrazione nel 93% dei pazienti dal mese 2 fino al mese 12 di trattamento. Efficacia clinica e sicurezza nei bambini con pubertà precoce In uno studio non comparativo, 44 bambini con pubertà precoce (39 bambine e 5 bambini) sono stati trattati con un totale di due iniezioni intramuscolari di Decapeptyl 22,5 mg per 12 mesi (48 settimane). La soppressione delle concentrazioni stimolate di LH ai livelli prepuberali sono stati raggiunti nel 95,5% dei soggetti entro il mese 3, e nel 93,2% e 97,7% dei soggetti rispettivamente al mese 6 e 12. La conseguenza è una regressione o la stabilizzazione delle caratteristiche sessuali secondarie e un rallentamento della maturazione ossea e della crescita. Nelle bambine, la iniziale stimolazione ovarica all’inizio del trattamento, seguita da un aumento degli estrogeni indotto dal trattamento, può portare, nel primo mese, un sanguinamento uterino “da sospensione” di intensità da media a moderata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: In seguito a singola somministrazione intramuscolare di Decapeptyl 22,5mg in pazienti con carcinoma prostatico, tmax è risultata essere di 3 (2-12) ore e Cmax (0-169 giorni) è risultata essere 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. Triptorelina, durante i 12 mesi di trattamento, non ha dato segni di accumulo. Nei bambini con pubertà precoce, tmax è risultata essere 4 (2-8) ore e Cmax (0-169 giorni) è risultata essere 39,9 (19,1 – 107,0) ng/ml. Distribuzione: I risultati delle indagini di farmacocinetica eseguite in uomini sani indicano che, dopo somministrazione intravenosa del bolo, triptorelina viene distribuita ed eliminata in accordo al modello compartimentale-3 e le corrispondenti emivita sono approssimativamente di 6 minuti, 45 minuti e 3 ore. Il volume di distribuzione allo steady state della triptorelina dopo somministrazione intravenosa di 0,5 mg di triptorelina acetato è approssimativamente di 30 l nei volontari maschi sani. Poiché non c’è evidenza che la triptorelina a concentrazioni clinicamente rilevanti si leghi alle proteine del plasma, sono improbabili interazioni del prodotto che provochino spiazzamento dei siti di legame. Biotrasformazione: I metaboliti della triptorelina non sono stati determinati negli umani, comunque i dati farmacocinetici suggeriscono che i frammenti C-terminale prodotti dalla degradazione del tessuto sono o completamente degradati nei tessuti, o rapidamente degradati nel plasma o eliminati dai reni. Eliminazione: La triptorelina viene eliminata sia dal fegato sia dai reni. Dopo somministrazione intravenosa 0,5 mg di triptorelina in volontari maschi sani, il 42 % della dose è stata escreta nell’urina come triptorelina intatta, percentuale che ha raggiunto il 62 % nei soggetti con insufficienza epatica. Poiché la clearance della creatinina (Clcreat) nei volontari sani è stata di 150 ml/min e solo di 90 ml/min nei soggetti con insufficienza epatica, questo indica che il fegato è l’organo principale deputato all’eliminazione della triptorelina. In questi volontari sani, l’emivita veramente terminale della triptorelina è stata di 2,8 ore ed una clearance totale di t triptorelina di 212 ml/min, essendo questa dipendente da una combinazione di eliminazione epatica e renale. Popolazioni speciali: In seguito a somministrazione intravenosa di 0,5 mg di triptorelina, questa mostrava una emivita di eliminazione di 6,7 ore in soggetti con moderata insufficienza renale (Clcreat 40 ml/min), 7,81 ore in soggetti con grave insufficienza (Clcreat 8,9 ml/min) e 7,65 ore in soggetti con alterata funzionalità epatica (Clcreat 89,9 ml/min).

Gli effetti dell’età e della razza sulla farmacocinetica della triptorelina non sono stati studiati in modo sistematico, comunque i dati farmacocinetici ottenuti in giovani volontari maschi sani, di età compresa tra 20 e 22 anni con elevata clearance della creatinina (circa 150 ml/min) indicavano che la triptorelina veniva eliminata due volte più velocemente nella popolazione giovane. Questo è dovuto al fatto che la clearance della triptorelina è correlata alla clearance totale della creatinina, che è noto diminuire con l’età. Dato il largo margine di sicurezza della triptorelina e dato che Decapeptyl 22,5mg è una formulazione a rilascio prolungato, non si raccomandano aggiustamenti di dosi in pazienti con alterata funzionalità epatica o renale. Rapporto Farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica della triptorelina non è facile da definire, in quanto non è lineare ed è tempo-dipendente, perciò, dopo somministrazione acuta in soggetti naive, triptorelina induce un aumento dose-dipendente delle risposte dell’LH e FSH. Se somministrata in formulazione a rilascio prolungato, triptorelina stimola la secrezione di LH e FSH durante i primi giorni dopo la dose e, di conseguenza, la secrezione di testosterone. Come evidenziato dai risultati di diversi studi di bioequivalenza, l’aumento massimo del testosterone viene raggiunto dopo circa 4 giorni, con una Cmax che è indipendente dalla velocità di rilascio della triptorelina. Questa risposta iniziale non è mantenuta nonostante la continua esposizione alla triptorelina ed è seguita da una progressiva diminuzione dei livelli di testosterone. Anche in questo caso, la durata dell’esposizione alla triptorelina può variare in modo sensibile senza influenzare l’effetto generale sui livelli sierici di testosterone.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità della triptorelina su organi, che non siano quelli genitali, è bassa. Gli effetti osservati riguardavano prevalentemente l’esacerbazione degli effetti farmacologici della triptorelina. Negli studi di tossicità cronica alle dosi cliniche, triptorelina ha indotto cambiamenti macro e microscopici negli organi riproduttivi dei ratti, cani e scimmie maschi. Questi cambiamenti sono stati considerati come reazione alla soppressione della funzione gonadica causata dall’attività farmacologia del prodotto. Tali cambiamenti risultavano parzialmente reversibili dopo la sospensione del farmaco. Dopo somministrazione sottocutanea di 10µg/kg nei ratti nei giorni da 6 a 15 di gestazione, triptorelina non ha provocato alcuna embriotossicità, teratogenicità, o alcun altro effetto sullo sviluppo della prole (generazione F1) o sulle loro capacità riproduttive. Alla dose di 100 µg/kg, sono stati osservati una riduzione dell’aumento di peso della madre ed un aumentato numero di punti di lisi ossea.

Triptorelina non è mutagenico né in vitro né in vivo. Nel topo, non sono emersi effetti oncogenici della triptorelina a dosi fino a 6000 µg/kg dopo 18 mesi di trattamento. Studi di carcinogenesi sui topi a 23 mesi hanno mostrato circa il 100% di incidenza di tumori pituitari benigni a qualunque livello di dose, tuttavia l’aumentata incidenza dei tumori pituitari nei ratti è un effetto comune associato con il trattamento con agonisti del Gn-RH. La sua rilevanza clinica non è nota. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

b) Flaconcino polvere contenente: Poli (DL-lactide-co-glicolide) 75/25 (“PLG75/25”)-COOH, Poli (DL-lactide-co-glicolide) 85/15 lauril estere (“PLG85/15”), mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80 b) Fiala da 2ml contenente: acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

4 anni a confezionamento integro. Usare immediatamente dopo ricostituzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione costituita da 1 flaconcino di polvere, 1 fiala solvente da 2ml, due aghi e una siringa. Flaconcino di vetro tipo I da 6 ml con setto, tappo in bromobutile e cappuccio in alluminio rimovibile. Fiala di vetro tipo I contenente 2 ml di solvente sterile per sospensione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.7 Precauzioni particolari per lo smaltimento e per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere ricostituita usando una tecnica asettica e usando esclusivamente la fiala di solvente per iniezione fornita nella confezione. Le istruzioni per la ricostituzione, riportate di seguito e nel foglio illustrativo, devono essere seguite rigorosamente. Il solvente deve essere aspirato nella siringa fornita nella confezione usando l’ago per la ricostituzione (20 G, senza il dispositivo di sicurezza) e trasferito nel flaconcino contenente la polvere. La sospensione deve essere ricostituita agitando delicatamente il flaconcino da un lato all'altro (moto orizzontale) per un tempo lungo a sufficienza per ottenere una sospensione omogenea e lattescente. Non capovolgere il flaconcino. E' importante verificare che non ci sia polvere non sospesa nel flaconcino. La sospensione ottenuta deve poi essere aspirata nella siringa, senza capovolgere il flaconcino. L’ago usato per la ricostituzione della sospensione deve essere sostituito e usato l’ago per iniezione (20 G, con il dispositivo di sicurezza) per somministrare il prodotto nel muscolo del gluteo. Poiché il prodotto è una sospensione, l'iniezione deve essere effettuata immediatamente dopo la ricostituzione per evitarne la precipitazione. Monouso.

Tutto il materiale usato per l’iniezione ed eventuale sospensione non utilizzata devono essere eliminati in un contenitore destinato al loro smaltimento. La sospensione ottenuta non deve essere miscelata con altri medicamenti. Se non somministrata immediatamente dopo la ricostituzione, la sospensione deve essere eliminata. Qualsiasi iniezione effettuata in modo scorretto che comporti una perdita di farmaco deve essere immediatamente segnalata al Medico curante. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ipsen S.p.A. – Via Vittor Pisani n. 22 20124 Milano

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

026999060 - " 22,5 MG/ 2 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO " 1 FLACONCINO POLVERE IN VETRO DA 6 ML + 1 FIALA SOLVENTE IN VETRO DA 2 ML+ 2 AGHI E 1 SIRING

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 novembre 2012 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo