DECTOVA

1. Denominazione del medicinale

Dectova 10 mg/mL soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 10 mg di zanamivir (come idrato). Ogni flaconcino contiene 200 mg di zanamivir (come idrato) in 20 mL. Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino contiene 3,08 mmol (70,8 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione limpida, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dectova è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’influenza di tipo A o di tipo B, complicata e potenzialmente pericolosa per la vita, negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età uguale o maggiore di 6 mesi) quando: • il virus dell'influenza del paziente è noto o si sospetta sia resistente ai medicinali anti-influenzali diversi da zanamivir, e/o • altri medicinali antivirali per il trattamento dell'influenza, incluso zanamivir per inalazione, non sono adatti per quel particolare paziente. Dectova deve essere usato secondo le indicazioni ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento con Dectova deve iniziare il più presto possibile e di solito entro 6 giorni dalla comparsa dei sintomi dell'influenza (vedere paragrafo 5.1). Adulti La dose raccomandata è 600 mg due volte al giorno per 5 - 10 giorni, somministrata per infusione endovenosa. Popolazione pediatric

Adolescenti, bambini e neonati devono ricevere un regime di dosaggio basato sul peso corporeo per 510 giorni (Tabella 1). Tabella 1: Regime di dosaggio basato sul peso per età per i neonati, i bambini e gli adolescenti con funzione renale normale Fascia di età Regime di dosaggio basato sul peso da 6 mesi a < 6 anni 14 mg/kg due volte al giorno da  6 anni a < 18 anni 12 mg/kg due volte al giorno fino ad una dose massima di 600 mg due volte al giorno. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all'età. Compromissione renale Adulti e bambini (di 6 anni di età e oltre con un peso corporeo di 50 kg o più) con clearance della creatinina (CLcr) o clearance mediante terapia di sostituzione renale continua (CLCRRT) <80 ml/min, devono ricevere una dose iniziale di 600 mg seguita da un dosaggio di mantenimento di due volte al giorno in base alla loro funzione renale (Tabella 2). Tabella 2: Regimi di dosaggio iniziale e di mantenimento per gli adulti e i bambini (di 6 anni e oltre con un peso corporeo di 50 kg o più) con compromissione renale CLcr or CLCRRT (mL/min o mL/min/1,73m2 )* Dose iniziale Dose di mantenimento Piano della dose di mantenimento da 50 a < 80 600 mg 400 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento 12 ore dopo la dose iniziale. da 30 a < 50 600 mg 250 mg due volte al giorno da 15 a < 30 600 mg 150 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento 24 ore dopo la dose iniziale. < 15 600 mg 60 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento 48 ore dopo la dose iniziale. *Unità CLcr o CLCRRT in mL/min per gli adolescenti dai 13 anni a meno di 18 anni, o in mL/min/1,73m2 per i bambini dai 6 anni a meno di 13 anni. Bambini e adolescenti (dai 6 anni a meno di 18 anni con un peso corporeo inferiore a 50 kg), e neonati e bambini (dai 6 mesi a meno di 6 anni) con clearance della creatinina (CLcr) o clearance mediante terapia di sostituzione renale continua (CLCRRT) <80 mL/min devono ricevere una dose iniziale seguita da una dose di mantenimento adeguata due volte al giorno, come mostrato nelle Tabelle 3, 4 e 5.

Tabella 3: Regimi di dosaggio iniziale e di mantenimento per i bambini e gli adolescenti (dai 6 anni a meno di 18 anni, con un peso corporeo inferiore a 50 kg) con compromissione renale CLcr o CLCRRT (mL/min o mL/min/1,73m2 ) * Dose iniziale Dose di mantenimento Piano della dose di mantenimento da 50 a < 80 12 mg/kg 8 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 12 ore dopo la dose iniziale. da 30 a < 50 12 mg/kg 5 mg/kg due volte al giorno da 15 a < 30 12 mg/kg 3 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 24 ore dopo la dose iniziale. < 15 12 mg/kg 1,2 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 48 ore dopo la dose iniziale. *Unità CLcr o CLCRRT in mL/min per gli adolescenti dai 13 anni a meno di 18 anni, o in ml/min/1,73m2 per i bambini dai 6 anni a meno di 13 anni. Tabella 4: Regimi di dosaggio iniziale e di mantenimento per i neonati e i bambini (dai 6 mesi a meno di 6 anni, con un peso corporeo di 42,8 kg o più) con compromissione renale CLcr o CLCRRT (mL/min/1,73 m2 ) Dose iniziale Dose di mantenimento Piano della dose di mantenimento da 50 a < 80 600 mg 400 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 12 ore dopo la dose iniziale. da 30 a < 50 600 mg 250 mg due volte al giorno da 15 a < 30 600 mg 150 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 24 ore dopo la dose iniziale. < 15 600 mg 60 mg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 48 ore dopo la dose iniziale. Tabella 5: Regimi di dosaggio iniziale e di mantenimento per i neonati e i bambini (dai 6 mesi a meno di 6 anni, con un peso corporeo inferiore a 42,8 kg) con compromissione renale CLcr o CLCRRT (mL/min/1,73 m2 ) Dose iniziale Dose di mantenimento Piano della dose di mantenimento da 50 a < 80 14 mg/kg 9,3 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 12 ore dopo la dose iniziale. da 30 a < 50 14 mg/kg 5,8 mg/kg due volte al giorno da 15 a < 30 14 mg/kg 3,5 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 24 ore dopo la dose iniziale. < 15 14 mg/kg 1,4 mg/kg due volte al giorno Iniziare la dose di mantenimento due volte al giorno 48 ore dopo la dose iniziale. Per i pazienti in emodialisi intermittente o in dialisi peritoneale intermittente, la dose deve essere somministrata dopo il completamento della sessione di dialisi.

Per i pazienti che ricevono una terapia di sostituzione renale continua, la dose deve essere scelta utilizzando la clearance CRRT appropriata (CLCRRT in mL/min). Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Dectova nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Nessun dato è disponibile. Modo di somministrazione Uso endovenoso Dectova viene somministrato mediante infusione endovenosa per più di 30 minuti. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione renale Zanamivir viene eliminato per via renale, pertanto la dose di Dectova, quando somministrata per via endovenosa, deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti devono avere una valutazione della loro funzione renale prima e regolarmente durante il trattamento. Gravi reazioni di ipersensibilità Reazioni anafilattiche e reazioni cutanee gravi (incluso eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson) sono state riportate con zanamivir (vedere paragrafo 4.8). Se durante l'infusione di Dectova si verifica una qualche reazione di ipersensibilità, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere attuata una gestione adeguata. Eventi neuropsichiatrici L'influenza può essere associata a una varietà di sintomi neurologici e comportamentali. Durante la somministrazione di zanamivir nei pazienti con influenza, in particolare nei bambini e negli adolescenti, sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici, inclusi convulsioni, delirio, allucinazioni e comportamento anomalo. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente controllati per i cambiamenti del comportamento e per ciascun paziente devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi di continuare il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Resistenza nei pazienti immunocompromessi La resistenza emergente con il trattamento è rara con zanamivir (vedere paragrafo 5.1). La selezione di virus dell’influenza resistenti è più probabile che si verifichi in seguito al trattamento con medicinali antivirali nei pazienti immuno-compromessi, incluso il trattamento con Dectova; pertanto, è importante monitorare la resistenza e prendere in considerazione il passaggio a terapie alternative dove appropriato.

Limiti dei dati clinici L'efficacia di Dectova per il trattamento dell'infezione da virus dell'influenza di tipo A o B, complicata negli adulti e nei bambini dai 6 mesi di età è stata dedotta: • dall’attività di zanamivir in vitro; • dall’attività clinica e virologica di zanamivir rispetto al placebo in un challenge studio nell’uomo per l’influenza; • dai livelli di zanamivir presenti nel fluido di rivestimento dell’epitelio bronchiale e dai livelli di zanamivir sierico da uno studio di lavaggio bronco-alveolare; • dai livelli sierici di zanamivir dai pazienti con influenza complicata (vedere paragrafo 5.1). Rischio di infezioni batteriche Dectova non ha dimostrato di ridurre il rischio di complicanze batteriche associate all'infezione dell’influenza. Eccipienti Questo medicinale contiene 70,8 mg di sodio per flaconcino, equivalenti al 3,54% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il potenziale delle interazioni con altri medicinali è basso, in base alla nota via di eliminazione di zanamivir. Zanamivir non è un substrato, un inibitore o un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 né un substrato o un inibitore dei trasportatori renali ed epatici a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ci sono dati limitati sull'uso di zanamivir in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto dannoso diretto o indiretto riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Studi di riproduzione condotti nei ratti e nei conigli hanno indicato che si verificava il passaggio di zanamivir attraverso la placenta e che non vi è stata alcuna evidenza di teratogenicità. I risultati di uno studio peri e postnatale nel ratto non hanno mostrato alcuna compromissione clinicamente significativa sullo sviluppo della prole. Tuttavia, non vi sono informazioni sul passaggio attraverso la placenta negli esseri umani. Poiché l'esperienza è limitata, l'uso di Dectova in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se si ritiene che il possibile beneficio per la paziente superi ogni possibile rischio per il feto. Allattamento al seno Non è noto se zanamivir venga escreto nel latte umano. Nei ratti, zanamivir ha dimostrato di essere secreto in piccole quantità nel latte. Poiché l'esperienza è limitata, l'uso di zanamivir nelle madri che allattano al seno deve essere considerato solo se si ritiene che l'eventuale beneficio per la madre superi ogni possibile rischio per il bambino. Fertilit

Gli studi sugli animali non indicano effetti clinicamente significativi di zanamivir sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zanamivir ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di zanamivir si basa principalmente sui dati di un singolo studio di Fase II e di un singolo studio di Fase III, con il supporto degli studi di Fase I, di un programma di uso compassionevole e delle reazioni avverse al medicinale segnalate per zanamivir per inalazione. La frequenza delle reazioni avverse si basa sul numero di segnalazioni nella popolazione adulta trattata con 600 mg di zanamivir due volte al giorno per via endovenosa negli studi di Fase II e di Fase III. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. Le reazioni avverse più comunemente segnalate considerate possibilmente o probabilmente correlate a zanamivir sono aumento dell’alanina aminotransferasi (2%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (1%), danno epatocellulare (1%), diarrea (1%) ed eruzione cutanea (1%). La reazione avversa grave più importante è stata lesione epatocellulare, osservata in due pazienti (<1%). Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Disturbi del sistema immunitario edema orofaringeo edema facciale reazioni anafilattiche/anafilattoidi non nota Disturbi psichiatrici comportamento anomalo allucinazioni delirio non nota Patologie del sistema nervoso convulsioni livello di coscienza basso non nota Patologie gastrointestinali diarrea comune Patologie epatobiliari aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e/o di aspartato aminotransferasi (AST) lesione epatocellulare comune aumento della fosfatasi alcalina non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo rash comune orticaria non comune eritema multiforme sindrome di Stevens-Johnson necrolisi epidermica tossica non nota Popolazione pediatric

Il profilo delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica si basa su 71 pazienti di età compresa tra ≥6 mesi e <18 anni nello studio di Fase II. Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era simile a quello osservato negli adulti negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Esiste un'esperienza limitata di sovradosaggio dalla somministrazione di Dectova. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento di un sovradosaggio di questo medicinale. Il trattamento di un sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Zanamivir viene eliminato per escrezione renale e ci si aspetta che venga rimosso dall'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della neuroaminidasi Codice ATC: J05AH01 Meccanismo d’azione Zanamivir è un inibitore della neuraminidasi del virus dell'influenza, un enzima che rilascia particelle virali dalla membrana plasmatica delle cellule infette e promuove la diffusione del virus nel tratto respiratorio. Attività in vitro L’inibizione della neuroaminidasi si è verificata in vitro a concentrazioni molto basse di zanamivir con valori di inibizione mediani (IC50) da 0,33 nM a 5,77 nM contro i ceppi di influenza A e B, rispettivamente. Resistenza La selezione della resistenza durante il trattamento con zanamivir è rara. La ridotta sensibilità a zanamivir è associata a mutazioni che portano a cambiamenti dell’aminoacido nella neuraminidasi virale o nell'emoagglutinina virale o di entrambi. Le sostituzioni della neuroaminidasi che conferiscono una ridotta sensibilità a zanamivir sono emerse durante il trattamento con zanamivir in virus umani e in quelli con potenziale zoonotico: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). La sostituzione della neuraminidasi Q136K (A/H1N1 e A/H3N2) conferisce un alto livello di resistenza a zanamivir ma viene selezionata durante l'adattamento alla coltura cellulare e non durante il trattamento. L'impatto clinico della ridotta sensibilità in questi virus è sconosciuto e gli effetti di sostituzioni specifiche sulla sensibilità del virus a zanamivir possono essere ceppo-dipendenti. Resistenza crociata La resistenza crociata tra zanamivir e oseltamivir o peramivir è stata osservata nei saggi di inibizione della neuraminidasi. Un numero di sostituzioni dell’aminoacido della neuraminidasi che insorgono durante il trattamento con oseltamivir o peramivir hanno come risultato una ridotta sensibilità a zanamivir. L'impatt

9 clinico delle sostituzioni associate a una ridotta sensibilità a zanamivir e ad altri inibitori della neuraminidasi è variabile e può essere ceppo-dipendente. La sostituzione H275Y è la sostituzione che conferisce resistenza alla neuraminidasi più comune ed è associata a una ridotta sensibilità a peramivir e oseltamivir. Questa sostituzione non ha alcun effetto su zanamivir; pertanto, i virus con sostituzione H275Y mantengono la completa sensibilità a zanamivir. Efficacia clinica Human challenge study Uno studio randomizzato, in doppio cieco per esaminare l'attività antivirale preventiva e l'efficacia di una dose ripetuta di zanamivir 600 mg ogni 12 ore per via endovenosa, rispetto a placebo, è stato condotto in volontari maschi sani contro l'infezione da inoculazione con virus dell'influenza A/Texas/91 (H1N1). Zanamivir ha avuto un significativo effetto preventivo contro una sfida sperimentale contro il virus dell'influenza A, come dimostrato dal basso tasso di infezione (14% vs 100% sierologia positiva nel gruppo placebo, p <0,005), isolamento del virus dalla coltura virale (0% vs 100% nel gruppo placebo, p <0,005), nonché riduzioni della febbre (14% vs 88% nel gruppo placebo, p <0,05), malattia del tratto respiratorio superiore (0% versus 100% nel gruppo placebo, p <0,005 ) e punteggio totale dei sintomi (1 vs 44 punteggio mediano nel gruppo placebo, p <0,001). Studio di lavaggio bronco-alveolare Uno studio in aperto di Fase I è stato condotto per valutare la farmacocinetica sierica e delle basse vie respiratorie dopo somministrazione di zanamivir per via endovenosa e per via inalatoria in soggetti sani adulti utilizzando il liquido di lavaggio bronco-alveolare. La dose da 600 mg somministrata per via endovenosa ha raggiunto concentrazioni del liquido di rivestimento epiteliale ottenute, con la miglior approssimazione, con la dose approvata di 10 mg di zanamivir polvere per inalazione che ha dimostrato efficacia in ampi studi clinici sull'influenza non complicata. Studio di fase III in pazienti con influenza complicata Uno studio di Fase III, in doppio cieco, è stato condotto per valutare l'efficacia, l'attività antivirale e la sicurezza di zanamivir 600 mg due volte al giorno per via endovenosa rispetto a oseltamivir orale 75 mg due volte al giorno e 300 mg di zanamivir due volte al giorno per via endovenosa in pazienti ospedalizzati (> 16 anni di età) con l'influenza. L'età mediana dei pazienti era di 57 anni e il 35% (218/615) dei pazienti era di età ≥65 anni, di cui il 17% (n = 103) erano dai 65 a <75 anni; il 14% (n = 84) era tra i 75 e <85 anni e il 5% (n = 31) aveva un’età ≥85 anni. I pazienti sono stati stratificati alla randomizzazione in base al tempo trascorso dall’insorgenza dei sintomi all'inizio del trattamento (≤ 4 giorni e da 5 a 6 giorni). I pazienti eleggibili non dovevano aver avuto un trattamento antivirale più di 3 giorni prima. Il corso iniziale di trattamento di 5 giorni poteva essere esteso fino a ulteriori 5 giorni se i sintomi clinici o le caratteristiche del paziente giustificassero un ulteriore trattamento. L'endpoint primario è stato il tempo della risposta clinica (TTCR); la risposta clinica è stata definita come la stabilizzazione dell’insieme dei segni vitali (temperatura, saturazione dell'ossigeno, stato respiratorio, frequenza cardiaca e pressione sistolica) o la dimissione ospedaliera. L'analisi primaria è stata eseguita sulla popolazione positiva dell'influenza (IPP) composta da 488 pazienti. Lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario pre-specificato di dimostrazione della superiorità di 600 mg di zanamivir verso oseltamivir orale o 300 mg di zanamivir nel TTCR. Non ci sono state differenze significative nel TTCR attraverso i confronti del trattamento nella IPP globale o nei due sottogruppi pre-specificati (Tabella 6).

Tabella 6: Confronti statistici del TTCR tra il gruppo trattato con zanamivir 600 mg e ciascun altro gruppo (IPP) Zanamivir soluzione per infusione 300 mg Zanamivir soluzione per infusione 600 mg Oseltamivir 75 mg Popolazione positiva all’influenza, N 163 162 163 Mediana TTCR, giorni 5,87 5,14 5,63 Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) -0,73 (-1,79, 0,75) -0,48 (-2,11, 0,97) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test 0,25 0,39 Sottogruppo Unità di terapia intensiva/Ventilazione meccanica, N 68 54 68 Mediana TTCR, giorni 11,26 12,79 14,58 Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) 1,53 (-4,29, 8,34) -1,79 (-11,1, 6,92) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test 0,87 0,51 Insorgenza dei sintomi 4 giorni sottogruppo, N 127 131 121 Mediana TTCR, giorni 5,63 4,80 4,80 Differenza mediana tra i trattamenti, giorni (95% CI) -0,83 (-1,98, 0,56) 0,00 (-1,05, 0,97) p-value da Wilcoxon rank-sum 2-sided test 0,09 0,82 Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. Popolazione pediatrica L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Dectova in una o più sottopopolazioni pediatriche nel trattamento e nella prevenzione dell'influenza (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica sierica di zanamivir somministrato per via endovenosa è stata studiata in volontari sani che ricevono dosi singole crescenti da 1 a 1200 mg e dosi ripetute di 600 mg due volte al giorno per 5 giorni. Anche i pazienti ospedalizzati con influenza sono stati trattati con 300 mg o 600 mg due volte al giorno per 5-10 giorni. La proporzionalità della dose è stata osservata nelle Cmax e AUC di zanamivir e nessun accumulo di zanamivir nel siero era evidente dopo dosi endovenose ripetute fino a 600 mg. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche di zanamivir è molto basso (meno del 10%). Il volume di distribuzione di zanamivir negli adulti è di circa 16 litri, che equivale a circa il volume di acqua extracellulare. Dopo la somministrazione due volte al giorno di zanamivir soluzione per infusione, le concentrazioni nel surfattante epiteliale polmonare erano pari al 60-65 % delle concentrazioni sieriche al corrispondente tempo di campionamento di 12 ore dopo la somministrazione. Dopo somministrazione due volte al giorno di 600 mg di zanamivir soluzione per infusione, le concentrazioni mediane minime nel surfattante epiteliale di zanamivir variavano da 419 ng/mL a 584 ng/mL ed erano pari al 4766% di quelle del campione broncoalveolare iniziale dopo inalazione orale di zanamivir polvere per inalazione10 mg due volte al giorno.

Studi in vitro indicano che zanamivir non è un inibitore o un substrato della proteina resistente al cancro della mammella (Breast Cancer Resistant Protein - BCRP), della glicoproteina P, della proteina di estrusione Multidrug And Toxin (MATE)1, MATE2-K, del trasportatore anionico organico (OAT)1, OAT3, del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3 e dei trasportatori di cationi organici (OCT)2. Biotransformazione Non vi è alcuna evidenza che zanamivir venga metabolizzato. Zanamivir non è un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP) CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Zanamivir non è un induttore del CYP1A2 e del 2B6 e, sebbene l'induzione del CYP3A4 in vitro sia stata osservata a concentrazioni 50 volte più alte delle concentrazioni clinicamente rilevanti, non è attesa alcuna interazione con i substrati del CYP3A4 sulla base di modelli farmacocinetici di tipo fisiologico. Eliminazione Zanamivir viene eliminato immodificato nelle urine mediante filtrazione glomerulare. Negli adulti con funzione renale normale, l'emivita di eliminazione è di circa 2-3 ore. Anziani La farmacocinetica nei soggetti anziani è stata simile a quella dei soggetti giovani adulti. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di zanamivir. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di zanamivir dopo una dose endovenosa due volte al giorno di 14 mg/kg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e <6 anni e 12 mg/kg per quelli tra 6 anni e <18 anni di età era simile a quella osservata negli adulti che erano stati trattati con 600 mg due volte al giorno per via endovenosa. La farmacocinetica di zanamivir nei soggetti di età compresa tra 6 mesi a <18 anni (dose standard somministrata di 12 mg/kg, 14 mg/kg o 600 mg in base all'età e al peso corporeo) e nei soggetti adulti (dose standard somministrata di 600 mg) era simile (Tabella 7). Tabella 7: Parametri farmacocinetici nei soggetti pediatrici e adulti Gruppo di età Dose N Cmax (g /mL) AUC (0-) (g.h/mL) Cmin (g/mL) T1/2 (h) GM %CV GM %CV GM Range GM %CV 6 mesi - < 1 anno 14 mg/kg 7 36,2 21 75,3 23 NA NA 1.84 19 1 - < 2 anni 14 mg/kg 6 37,8 24 72,4 14 0,305 NA 2,49 118 2 - < 6 anni 14 mg/kg 12 41,5 23 80,3 38 0,277 0,133 – 0,984 1,60 34 6 - < 13 anni 12 mg/kg 16 44,2 47 107 41 0,564 0,111 – 2,31 2,57 55 13 - < 18 anni 600 mg 13 34,5 27 91,1 27 0,211 0,104 – 0,428 2,06 47 > 18 anni 600 mg 67 32,8 34 82,9 36 0,82 0,1 – 11,4 2,39 31 %CV = percentuale coefficiente di variazione, GM = media geometrica, N/A= Not available - Non disponibile Compromissione renale L'emivita sierica di zanamivir aumenta fino a circa 12-20 ore nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min). Dectova non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Vi sono dati limitati sull'esposizione a zanamivir durante la terapia di sostituzione renale continua concomitante e dati molto limitati con la dialisi. Compromissione epatica Zanamivir non viene metabolizzato, pertanto non si prevede alcun effetto di compromissione epatica. Razza Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani thailandesi, cinesi e giapponesi non hanno identificato alcuna differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di zanamivir in queste popolazioni rispetto ai soggetti caucasici

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità, di potenziale cancerogeno o di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, ad eccezione di uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto (somministrazione sottocutanea). Nello studio embriofetale nel ratto, si è registrato un aumento dei tassi di incidenza di una serie di alterazioni scheletriche e viscerali minori, la maggior parte delle quali sono rimaste all’interno dei valori di base dei casi storici nella specie studiata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Dectova non deve essere mescolato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Dectova non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali per via endovenosa o preparato in soluzioni contenenti glucosio o altri elettroliti (vedere paragrafo 6.6).

6.3 Periodo di validità

Flaconcini non aperti 5 anni Dopo diluizione Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore da 2°C a 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino trasparente da 26 mL (di vetro tipo I) con un tappo (rivestito di gomma clorobutilica), una sigillatura (di alluminio) e un tappo flip-off in plastica. Confezione: 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Preparazione di Dectova • Il volume di Dectova e il volume totale per l'infusione dipenderanno dall'età, dal peso e dalla funzione renale del paziente (vedere paragrafo 4.2). • La dose può essere infusa così come fornita oppure diluita in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili fino a dare una concentrazione pari o superiore a 0,2 mg/mL. • Ogni flaconcino è solo per uso singolo; una volta che il sigillo è stato rotto, il volume rimanente deve essere eliminato. Come preparare l'infusione per la somministrazione endovenosa • Utilizzare tecniche asettiche durante tutta la preparazione della dose. • Calcolare la dose e il volume richiesti di Dectova. • Decidere il volume della soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili da utilizzare per l'infusione. • Usando un ago e una siringa sterili, prelevare ed eliminare un volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili (pari al volume di Dectova) dalla sacca per infusione. • Le sacche per infusione possono includere un ulteriore quantitativo di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili, che può anche essere rimosso, se ritenuto necessario. • Usando un ago e una siringa sterili prelevare il volume di Dectova dal flaconcino e aggiungerlo alla sacca per infusione. • Eliminare qualsiasi parte non utilizzata del flaconcino. • La sacca per infusione deve essere delicatamente manipolata per assicurarsi che sia mescolata accuratamente. • Se refrigerata, la sacca per infusione deve essere rimossa dal frigorifero e portata a temperatura ambiente prima dell'uso.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublino 24 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 Aprile 2019 Data del rinnovo più recente: 05 Gennaio 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POSTAUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A Strada Provinciale Asolana No. 90 43056 San Polo di Torrile, Parma Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto, ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 8, del Regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività:

Descrizione Tempistica Un chart review study retrospettivo osservazionale per valutare l'efficacia clinica del trattamento con zanamivir 10 mg/mL soluzione per infusione in una coorte di pazienti sottoposti a terapia intensiva (ICU) con infezione da influenza complicata. Al fine di valutare l'efficacia clinica del trattamento con zanamivir 10 mg/mL soluzione per infusione in pazienti con influenza in terapia intensiva, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare i risultati di un chart review study osservazionale di efficacia di zanamivir EV in pazienti con influenza in terapia intensiva. Report da presentare annualmente Q1 2026 Uno studio prospettico osservazionale per valutare l'efficacia clinica del trattamento con zanamivir 10 mg/mL soluzione per infusione in pazienti con infezione da influenza complicata. Al fine di valutare l'efficacia clinica del trattamento con zanamivir 10 mg/mL soluzione per infusione in pazienti con infezione da influenza complicata, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare i risultati di uno studio prospettico osservazionale in pazienti con infezione da influenza complicata. Report da presentare annualment