DEGEVMA

1. Denominazione del medicinale

Degevma 120 mg soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 mL di soluzione (70 mg/mL).

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di

mammifero (cellule ovariche da criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti

Ogni 1,7 mL di soluzione contiene 80 mg di sorbitolo (E420).

Ogni 1,7 mL di soluzione contiene 0,17 mg di polisorbato 20.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile).

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo pallido, con un pH compreso tra 4.9 e 5.5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso,

compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con neoplasie maligne in

fase avanzata che coinvolgono l’osso (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento di adulti e adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti

dell’osso non resecabile o per i quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbilità.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Degevma deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario.

La supplementazione di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno è necessaria in tutti

i pazienti, tranne nel caso in cui sia presente ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Ai pazienti in trattamento con Degevma deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con neoplasie maligne in fase

avanzata che coinvolgono l’osso

La dose raccomandata è 120 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola, una volta

ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.

Tumore a cellule giganti dell’osso (GCTB)

La dose raccomandata di Degevma è 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea singola, una

volta ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio, con ulteriori dosi

da 120 mg ai giorni 8 e 15 di trattamento nel primo mese di terapia.

I pazienti nello studio di fase II che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore a cellule

giganti dell’osso hanno ricevuto ulteriori 6 mesi di trattamento dopo l’intervento chirurgico, come

previsto dal protocollo di studio.

I pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell’osso devono essere valutati ad intervalli regolari per

determinare se continuano a trarre beneficio dal trattamento. Nei pazienti nei quali la malattia è

controllata da Degevma, l’effetto dell’interruzione o della sospensione del trattamento non è stato

valutato, tuttavia i dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto rebound a seguito della

sospensione del trattamento.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale

(vedere paragrafi 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, 4.8 e 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione

epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (età < 18) ad

eccezione degli adolescenti (di età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a

cellule giganti dell’osso.

Degevma non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età < 18) ad eccezione degli adolescenti (di età

dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso

(vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso non

resecabile o nei quali la resezione chirurgica può provocare severa morbilità: la posologia è la stessa

usata per gli adulti.

In studi condotti su animali, l’inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata

all’inibizione della crescita ossea ed alla mancata eruzione dentale e questi cambiamenti si sono

rivelati parzialmente reversibili dopo l’interruzione dell’inibizione di RANKL (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

La somministrazione del flaconcino da 120 mg/1,7 mL deve essere eseguita esclusivamente da un

Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4).

Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Supplemento di Calcio e Vitamina D

È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in caso

di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2).

L’ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell’inizio della terapia con Degevma.

L’ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con Degevma. Il monitoraggio

dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di Degevma, entro le due settimane

successive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia

(vedere paragrafo 4.8 per i sintomi). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere

considerato durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l’ipocalcemia, o se diversamente

indicato sulla base della condizione clinica del paziente.

I pazienti devono essere incoraggiati a riferire i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa

ipocalcemia durante la somministrazione di Degevma, si rendono necessari un ulteriore supplemento

di calcio e un monitoraggio addizionale.

Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi

fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane

dall’inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente.

I pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a

dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e

conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di

compromissione renale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio è particolarmente importante in

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

ONJ è stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con denosumab (vedere paragrafo 4.8).

L’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite,

aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e

una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab.

I seguenti fattori di rischio devono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con

farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione

per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.

• tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo.

• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia

della regione testa-collo.

• scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente,

preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei

controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello orale

come mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza

di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali

invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in

stretta prossimità della somministrazione di Degevma.

La gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il

medico e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell’ONJ.

L’interruzione temporanea del trattamento con Degevma deve essere considerata fino a risoluzione

della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori

di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia

e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo

esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a

carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche

(vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza

traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da

specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con

alcune condizioni di comorbilità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia)

ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di

pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture

analoghe, riportate in associazione all’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, il femore

controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura

della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata

l’interruzione della terapia con Degevma, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del

rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere

avvertiti di riferire l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti

che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.

Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e nei

pazienti con apparato scheletrico in crescita

Ipercalcemia clinicamente significativa che richieda il ricovero in ospedale e complicata da lesione

renale acuta è stata riportata in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati con denosumab

dopo settimane-mesi successivi all'interruzione del trattamento.

Dopo l'interruzione del trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipercalcemia,

considerare la valutazione periodica del calcio nel siero e valutare di nuovo le necessità di

supplementazione di calcio e vitamina D del paziente (vedere paragrafo 4.8).

Degevma non è raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2).

Ipercalcemia clinicamente significativa è stata riportata anche in questo gruppo di pazienti dopo

settimane-mesi successivi all’interruzione del trattamento.

I pazienti che sono in trattamento con Degevma non devono essere trattati contemporaneamente con

altri medicinali contenenti denosumab (per le indicazioni di osteoporosi).

I pazienti che sono in trattamento con Degevma non devono essere trattati contemporaneamente con i

La degenerazione a malattia maligna del tumore a cellule giganti dell’osso o la progressione

metastatica della malattia sono eventi non frequenti e rappresentano un rischio noto nei pazienti con

tumore a cellule giganti dell’osso. I pazienti devono essere monitorati per segni radiologici di

malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati clinici disponibili non suggeriscono un rischio

aumentato di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso trattati con denosumab.

Avvertenze per gli eccipienti

Questo medicinale contiene sorbitolo. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali

contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 120 mg, cioè

essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene 0,17 mg di polisorbato 20 per ogni dose da 120 mg equivalente a

0,1 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Negli studi clinici, denosumab è stato somministrato in associazione a trattamenti anti-tumorali

standard ed in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non vi sono state alterazioni cliniche

rilevanti nella concentrazione sierica minima e nella farmacodinamica di denosumab (N-telopeptide

urinario aggiustato per la creatinina, uNTX/Cr) dovute alla terapia ormonale e/o alla chemioterapia

concomitante o ad una precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli

studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Degevma non è raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in età fertile che non

usano misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza

durante il trattamento con Degevma e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che

eventuali effetti di denosumab siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal

momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con

l’avanzare della gravidanza, con una maggiore quantità che viene trasferita durante il terzo trimestre di

Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può

essere escluso. Studi condotti su topi knockout suggeriscono che l’assenza del RANKL durante la

gravidanza può interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni

dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento

con latte materno o dalla terapia con Degevma, tenendo in considerazione il beneficio

dell’allattamento per il neonato/lattante e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli

animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Degevma non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza generale è coerente in tutte le indicazioni approvate per Degevma.

L’ipocalcemia è stata riportata molto comunemente in seguito alla somministrazione di denosumab per

lo più entro le prime 2 settimane. L’ipocalcemia può essere severa e sintomatica (vedere paragrafo 4.8

- descrizione di reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero

sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. La reazione

avversa più comune con denosumab è dolore muscoloscheletrico. Casi di osteonecrosi della

mandibola/mascella (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 – descrizione di reazioni avverse selezionate) sono

stati osservati comunemente in pazienti trattati con denosumab.

Tabella delle reazioni avverse

Per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in quattro studi clinici di

fase III, due di fase II e nell’ambito post-marketing è stata utilizzata la seguente convenzione

(vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000,

< 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere

definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e classificazione per

sistemi ed organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che

coinvolgono l’osso, mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell’osso

Classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA

Categoria di Frequenza Reazioni avverse

Tumori benigni, maligni e non

specificati (cisti e polipi

Comune Nuovo tumore primitivo1

Disturbi del sistema

Raro Ipersensibilità al farmaco1

Raro Reazione anafilattica1

Classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA

Categoria di Frequenza Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e

Molto comune Ipocalcemia1, 2

Non comune Ipercalcemia dopo interruzione del

trattamento in pazienti con tumore

a cellule giganti dell’osso3

Patologie respiratorie, toraciche

Molto comune Dispnea

Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea

Comune Estrazione dentale

Patologie della cute e del

Non comune Eruzioni lichenoidi da farmaci1

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Molto comune Dolore muscoloscheletrico1

Comune Osteonecrosi della

Non comune Frattura atipica del femore1

Non nota Osteonecrosi del canale uditivo

Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate

Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali

Vedere paragrafo 4.4

Effetto di classe

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) è stata osservata

una maggiore incidenza di ipocalcemia tra i pazienti trattati con denosumab rispetto all’acido

La più alta incidenza di ipocalcemia è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma

multiplo. L’ipocalcemia è stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con denosumab e nel 12,4% dei

pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio è stata

riscontrata nell’1,4% dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido

zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nell’0,4% dei

pazienti trattati con denosumab e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata

che coinvolgono l’osso, è stata riportata l’ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con denosumab e

nel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata riscontrata nel 2,5% dei pazienti trattati

con denosumab e nell’1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 nei

livelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,2% dei

pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso,

l’ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato considerato

Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi

fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi

di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento

dell’intervallo QT, tetania, crisi convulsive e alterazione dello stato mentale (incluso il coma)

(vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità

dei muscoli, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

Negli studi clinici, l’incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ è

stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con denosumab con la maggioranza dei casi

verificatasi entro 5 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti con un’anamnesi di ONJ o osteomielite della

mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento

chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate

procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici.

Una maggiore incidenza di ONJ tra pazienti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico è

stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La più alta incidenza di ONJ è stata

osservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in

doppio cieco di questo studio, l’ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con denosumab

(esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico.

Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’incidenza aggiustata per

paziente-anno di ONJ confermata nel gruppo denosumab (esposizione mediana di 19,4 mesi,

range 1 - 52) è stata 2,0 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo

anno ed in seguito 4,5. Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 18,7 mesi (range: 1 - 44).

Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con

neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’ONJ è stata confermata nell’1,8% dei

pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 - 40,5) e nell’1,3% dei

pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi

di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di

trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio

dentale. La maggior parte dei pazienti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.

Gli studi clinici su pazienti con cancro della mammella o della prostata includevano una fase di

estensione del trattamento con denosumab (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range:

0,1 - 67,2). L’ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro della mammella e cancro della

prostata durante la fase di estensione del trattamento.

L’incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata di 1,1 per

100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,7 durante il secondo anno e di 4,6

successivamente. Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (range: 4 - 53).

Uno studio osservazionale, retrospettivo, non randomizzato su 2 877 pazienti con cancro trattati con

denosumab o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia ha mostrato che le proporzioni di

incidenza a 5 anni di ONJ clinicamente confermata erano del 5,7% (IC al 95%: 4,4 - 7,3; tempo di

follow-up mediano di 20 mesi [range 0,2 - 60]) in una coorte di pazienti in trattamento con denosumab

e dell'1,4% (IC al 95%: 0,8 - 2,3; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,1 - 60]) in una

coorte separata di pazienti in trattamento con acido zoledronico. La proporzione di incidenza a 5 anni

di ONJ in pazienti che passavano dal trattamento con acido zoledronico al trattamento con denosumab

era del 6,6% (IC al 95%: 4,2 - 10,0; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,2 - 60]).

In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione

di pazienti per la quale Degevma non è indicato), con un’esposizione al trattamento più lunga fino a

7 anni, l’incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno

durante il primo anno di trattamento, di 3,0 nel secondo anno e di 7,1 successivamente.

In uno studio clinico di fase II in aperto, a lungo termine in pazienti con tumore a cellule giganti

dell’osso (studio 6, vedere paragrafo 5.1), l’ONJ è stata confermata nel 6,8% dei pazienti, incluso un

adolescente (numero mediano di 34 dosi; range 4 - 116). Al completamento dello studio, il tempo

mediano nello studio, compresa la fase di follow-up per la sicurezza, è stato di 60,9 mesi (range:

0 - 112,6). L’incidenza di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata complessivamente di

1,5 per 100 pazienti-anno (0,2 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 1,5 nel

secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 successivamente). Il

tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 41 mesi (range: 11 - 96).

Lo studio 7 è stato condotto per continuare a monitorare i soggetti con GCTB sottoposti a trattamento

nello studio 6 per un periodo aggiuntivo minimo di 5 anni. È stata riportata ONJ in 6 pazienti (11,8%)

dei 51 pazienti esposti, con 42 dosi totali mediane di denosumab. Tre di questi casi di ONJ sono stati

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Durante l’utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con denosumab sono stati riportati eventi

di ipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche.

Fratture atipiche del femore (AFF)

Nel programma di sviluppo clinico complessivo, le fratture femorali atipiche sono state riportate con

frequenza non comune nei pazienti trattati con denosumab e il rischio aumentava con una durata del

trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo

l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Nel programma di sviluppo clinico per GCTB, le fratture femorali atipiche sono state riportate con

frequenza comune nei pazienti trattati con denosumab. Nello studio 6, l’incidenza di AFF confermata

è stata dello 0,95% (5/526) nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. Nello studio 7 di

follow-up, l’incidenza di AFF confermata è stata del 3,9% (2/51) dei pazienti esposti a denosumab.

Nell’ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei

pazienti trattati con denosumab. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune

in entrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore

muscoloscheletrico che ha portato all’interruzione del trattamento è stato non comune.

Nuovo tumore primitivo

Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo

attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’insorgenza di un

nuovo tumore primitivo è stata riportata in 54/3 691 (1,5%) pazienti trattati con denosumab

(esposizione mediana di 13,8 mesi; range: 1,0 – 51,7) e 33/3 688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido

zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; range: 1,0 - 50,8).

L’incidenza cumulativa a un anno è stata dell’1,1% per denosumab e dello 0,6% per l’acido

Non è stato rilevato alcun pattern correlato al trattamento né per singoli tumori né per raggruppamenti

Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, l’incidenza di nuova neoplasia maligna, incluse

neoplasie maligne che coinvolgono l’osso e al di fuori dell’osso, è stata del 3,8% (20/526) nello

studio 6. Nello studio 7 di follow-up, l’incidenza è stata dell’11,8% (6/51) dei pazienti esposti a

Eruzioni lichenoidi da farmaci

Nell’ambito post-marketing, nei pazienti sono state riportate eruzioni lichenoidi da farmaci (ad

esempio reazioni simil-lichen planus).

Denosumab è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 28 adolescenti con

apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Sulla base di questi dati limitati, il

profilo di eventi avversi appare essere simile a quello negli adulti.

Ipercalcemia clinicamente significativa dopo interruzione del trattamento è stata riportata in ambito

post-marketing in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali

In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina

< 30 mL/min) senza un tumore in stadio avanzato o sottoposti a dialisi, vi è stato un rischio maggiore

di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare

ipocalcemia durante il trattamento con denosumab è maggiore con l’aumento del grado di

compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il

19% dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e il 63%

dei pazienti sottoposti a dialisi hanno sviluppato ipocalcemia nonostante la supplementazione di

calcio. L’incidenza complessiva di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%.

Conseguenti innalzamenti dei livelli dell’ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti

con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con denosumab. Il monitoraggio dei

livelli di calcio e un’adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente

importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici,

denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg alla settimana per

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa – altri farmaci che

agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee, codice ATC: M05BX04

Degevma è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della

Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu

RANKL è una proteina e si presenta in forma transmembrana o in forma solubile. RANKL è

essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, l’unico tipo cellulare

responsabile del riassorbimento osseo. L’aumento dell’attività osteoclastica, stimolata da RANKL, è

un mediatore chiave della distruzione dell’osso nella malattia ossea metastatica e nel mieloma

multiplo. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che ha come target e lega il RANKL

con elevata affinità e specificità, prevenendo il verificarsi dell’interazione RANKL/RANK, riducendo

così il numero e la funzione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del riassorbimento osseo e

della distruzione ossea indotta dal cancro.

I tumori a cellule giganti dell’osso sono caratterizzati da cellule stromali neoplastiche che esprimono il

RANK ligando e cellule giganti simili agli osteoclasti che esprimono il RANK. Nei pazienti con

tumore a cellule giganti dell’osso, denosumab si lega al RANK ligando, riducendo in modo

significativo o eliminando le cellule giganti simili agli osteoclasti. Conseguentemente, l’osteolisi è

ridotta e lo stroma proliferativo del tumore è sostituito da osso nuovo a struttura densa, non

Negli studi clinici di fase II in pazienti affetti da neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono

l’osso, la somministrazione per via sottocutanea (s.c.) di denosumab ogni 4 settimane (Q4W) o ogni

12 settimane ha determinato una rapida riduzione dei marker del riassorbimento osseo (uNTX/Cr, CTx

sierico), con diminuzioni mediane pari a circa l’80% per l’uNTX/Cr entro 1 settimana,

indipendentemente da una precedente terapia con bifosfonati o dal livello di uNTX/Cr basale. Negli

studi clinici di fase III di pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso,

riduzioni mediane pari a circa l’80% dell’uNTX/Cr sono state mantenute durante le 49 settimane del

trattamento con denosumab (120 mg ogni Q4W).

Durante il trattamento con denosumab possono svilupparsi anticorpi diretti verso denosumab. Non è

stata osservata alcuna correlazione evidente tra lo sviluppo di anticorpi

e la farmacocinetica, la risposta clinica o gli eventi avversi.

Efficacia clinica e sicurezza in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi

Efficacia e sicurezza di denosumab 120 mg s.c., somministrato ogni 4 settimane o di acido zoledronico

4 mg e.v. (con aggiustamento della dose per funzionalità renale ridotta), somministrato ogni

4 settimane, sono state confrontate nell’ambito di tre studi randomizzati in doppio cieco, con controllo

attivo, su pazienti naïve al trattamento con bifosfonati e.v. e affetti da neoplasie maligne in fase

avanzata che coinvolgono l’osso: pazienti adulti con cancro della mammella (studio 1), altri tumori

solidi o mieloma multiplo (studio 2) e cancro della prostata resistente alla castrazione (studio 3).

All’interno di questi studi clinici attivi controllati, la sicurezza è stata valutata in 5 931 pazienti. I

pazienti con anamnesi pregressa di ONJ o osteomielite mandibolare/mascellare, flogosi dentale o

mandibolare/mascellare attiva richiedente un intervento di chirurgia orale, una condizione

dentale/orale non risolta in seguito a intervento chirurgico o pazienti che avevano in programma

interventi dentali invasivi non erano eleggibili per l’arruolamento in questi studi. Gli endpoint primari

e secondari hanno valutato la comparsa di uno o più eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE).

Negli studi in cui è stata dimostrata la superiorità di denosumab, rispetto all’acido zoledronico, ai

pazienti è stata offerta una fase di estensione di trattamento pre-specificata, in aperto con denosumab

per 2 anni. Un SRE è stato definito come uno dei seguenti eventi: frattura patologica (vertebrale o non

vertebrale), radioterapia all’osso (compreso l’uso di radioisotopi), chirurgia per l’osso o compressione

del midollo spinale.

Denosumab ha ridotto il rischio di sviluppare SRE e di sviluppare SRE multipli (primo e successivi) in

pazienti con metastasi ossee di tumori solidi (vedere tabella 2).

Tabella 2: Risultati relativi all’efficacia in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che

altri tumori solidi**

o mieloma multiplo

tumori in stadio

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4

ND 4,2 3,5 8,2

HR (IC al

95%) / RRR

0,82 (0,71 - 0,95) /

0,84 (0,71 - 0,98) /

0,82 (0,71 - 0,95) /

0,83 (0,76 - 0,90) /

Valori di p di

< 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001

30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Primo e successivi SRE*

0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

(IC al 95%) /

0,77 (0,66 - 0,89) /

0,90 (0,77 - 1,04) /

0,82 (0,71 - 0,94) /

0,82 (0,75 - 0,89) /

Valore di p

0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001

0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Primo SRE o HCM

NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4

HR (IC al

95%) / RRR

0,82 (0,70 - 0,95) /

0,83 (0,71 - 0,97) /

0,83 (0,72 - 0,96) /

0,83 (0,76 - 0,90) /

Valore di p

0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001

altri tumori solidi**

o mieloma multiplo

tumori in stadio

Prima radioterapia ossea

NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2

HR (IC al

95%) / RRR

0,74 (0,59 - 0,94) /

0,78 (0,63 - 0,97) /

0,78 (0,66 - 0,94) /

0,77 (0,69 - 0,87) /

Valore di p

0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001

NR = non raggiunto; ND = non disponibile; HCM = ipercalcemia maligna; SMR = tasso di morbilità scheletrica;

HR = hazard ratio; RRR = riduzione del rischio relativo †Per gli studi 1, 2 e 3 sono presentati valori di p

aggiustati (endpoint: primo SRE, e primo e successivi SRE); *Comprende tutti gli eventi scheletrici nel corso del

tempo; sono considerati solo gli eventi che si sono verificati ≥ 21 giorni dopo l’evento precedente.

**Inclusi NSCLC, carcinoma renale, cancro del colon retto, carcinoma polmonare a piccole cellule, cancro della

vescica, cancro testa-collo, cancro gastrointestinale/urogenitale e altri tipi di cancro, tranne il cancro della

mammella e della prostata.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier del tempo di comparsa del primo SRE nel corso dello studio

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W

AZ = Acido zoledronico 4 mg Q4W

N = Numero di soggetti randomizzati

* = Statisticamente significativo per superiorità; ** = Statisticamente significativo per non inferiorità

Progressione della malattia e sopravvivenza globale con metastasi ossee da tumori solidi

La progressione di malattia è risultata simile tra denosumab e acido zoledronico in tutti e tre gli studi e

nell’analisi pre-specificata combinata di tutti e tre gli studi.

Negli studi 1, 2 e 3, la sopravvivenza globale tra denosumab e acido zoledronico è stata bilanciata nei

pazienti affetti da neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso: pazienti con cancro della

mammella (hazard ratio e IC al 95%: 0,95 [0,81 - 1,11]), pazienti con cancro della prostata (hazard

ratio e IC al 95%: 1,03 [0,91 - 1,17]) e pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo (hazard ratio

e IC al 95%: 0,95 [0,83 - 1,08]). In un’analisi post-hoc dello studio 2 (pazienti con altri tumori solidi o

mieloma multiplo) è stata esaminata la sopravvivenza globale per i tre tipi di tumore utilizzati per la

stratificazione (carcinoma polmonare non a piccole cellule, mieloma multiplo e altro). La

sopravvivenza globale è risultata maggiore per denosumab nel carcinoma polmonare non a piccole

cellule (hazard ratio [IC al 95%] di 0,79 [0,65 - 0,95]; n = 702), maggiore per l’acido zoledronico nel

mieloma multiplo (hazard ratio [IC al 95%] di 2,26 [1,13 - 4,50]; n = 180) e simile per denosumab e

acido zoledronico negli altri tipi di tumore (hazard ratio [IC al 95%] di 1,08 [0,90 - 1,30]; n = 894). In

questo studio non sono stati verificati i fattori prognostici e i trattamenti antineoplastici. In un’analisi

pre-specificata combinata degli studi 1, 2 e 3, la sopravvivenza globale è risultata simile tra

denosumab e acido zoledronico (hazard ratio e IC al 95%: 0,99 [0,91 - 1,07]).

Effetti sul dolore

Il tempo di miglioramento del dolore (per es. riduzione ≥ 2 punti rispetto al basale, nel punteggio del

dolore con peggiore intensità del questionario BPI-SF) è risultato simile per denosumab e acido

zoledronico in ogni studio e nelle analisi integrate. In un’analisi post-hoc dell’insieme di dati

combinato, il tempo mediano di peggioramento del dolore (> 4 punti nel punteggio del dolore con

peggiore intensità) in pazienti con dolore lieve o assente al basale è stato ritardato per denosumab

rispetto all’acido zoledronico (198 vs. 143 giorni) (p = 0,0002).

Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo

Denosumab è stato valutato in uno studio internazionale, randomizzato (1:1), in doppio cieco, con

controllo attivo che confrontava denosumab con acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo

di nuova diagnosi, studio 4.

In questo studio, 1 718 pazienti con mieloma multiplo, con almeno una lesione ossea, sono stati

randomizzati a ricevere 120 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 4 settimane (Q4W) o 4 mg di

acido zoledronico per via endovenosa (e.v.) ogni 4 settimane (con dose aggiustata per la funzionalità

renale). La misura dell’outcome primario era la dimostrazione di non inferiorità del tempo

all’insorgenza del primo evento correlato all’apparato scheletrico (SRE) rispetto all’acido zoledronico.

Le misure di outcome secondari includevano la superiorità al tempo di insorgenza del primo SRE, la

superiorità sull’insorgenza del primo e successivo SRE e la sopravvivenza globale. Un SRE è stato

definito come uno dei seguenti eventi: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia

all’osso (compreso l’uso di radioisotopi), chirurgia per l’osso o compressione del midollo spinale.

Tra tutti e due i bracci di studio, il 54,5% dei pazienti si è sottoposto a trapianto autologo di PBSC, nel

95,8% dei pazienti si è utilizzato/programmato l’impiego di un nuovo agente anti-mieloma (le nuove

terapie includono bortezomib, lenalidomide o talidomide) nella terapia di prima linea e il 60,7% dei

pazienti aveva un precedente SRE. Il numero di pazienti in entrambi i bracci di studio con stadio ISS I,

stadio II e stadio III alla diagnosi era 32,4%, 38,2% e 29,3%, rispettivamente.

Il numero mediano di dosi somministrate era 16 per denosumab e 15 per acido zoledronico.

I risultati di efficacia dello studio 4 sono presentati nella figura 2 e nella tabella 3.

Figura 2: Diagramma di Kaplan-Meier per il tempo di insorgenza del primo SRE nei pazienti

con mieloma multiplo di nuova diagnosi

N = numero di soggetti randomizzati

Tabella 3: Risultati dell’efficacia di denosumab rispetto all’acido zoledronico in pazienti con

mieloma multiplo di nuova diagnosi

(N = 859)

(N = 859)

Numero di pazienti che hanno avuto

376 (43,8) 383 (44,6)

Tempo mediano allo SRE (mesi) 22,8 (14,7 - NS) 23,98 (16,56 - 33,31)

Hazard ratio (IC al 95%) 0,98 (0,85 - 1,14)

Primo e successivo SRE

Numero medio di eventi/pazienti 0,66 0,66

Rapporto di frequenza (IC al 95%) 1,01 (0,89 - 1,15)

Tasso di morbilità scheletrica per

Primo SRE o HCM

Tempo mediano (mesi) 22,14 (14,26 - NS) 21,32 (13,86 - 29,7)

Hazard ratio (IC al 95%) 0,98 (0,85 - 1,12)

Prima radioterapia ossea

Hazard ratio (IC al 95%) 0,78 (0,53 - 1,14)

Hazard ratio (IC al 95%) 0,90 (0,70 - 1,16)

NS = non stimabile

HCM = ipercalcemia maligna

Efficacia clinica e sicurezza negli adulti e negli adolescenti con apparato scheletrico maturo con

tumore a cellule giganti dell’osso

La sicurezza e l’efficacia di denosumab sono state studiate in due studi clinici di fase II in aperto, a

braccio singolo (studi 5 e 6) nei quali sono stati arruolati 554 pazienti con tumore a cellule giganti

dell’osso che era o non resecabile o per i quali la chirurgia avrebbe costituito severa morbilità e in uno

studio prospettico, multicentrico, in aperto di fase IV (studio 7) che ha fornito un follow-up per la

sicurezza a lungo termine per i pazienti che avevano completato lo studio 6. I pazienti hanno ricevuto

120 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 4 settimane con una dose di carico di 120 mg ai

giorni 8 e 15. I pazienti che hanno interrotto il trattamento con denosumab sono poi entrati nella fase

di follow-up per la sicurezza per un minimo di 60 mesi. Per i pazienti che inizialmente hanno mostrato

una risposta a denosumab era consentito ripetere il trattamento con denosumab durante il follow-up

per la sicurezza (per esempio nel caso di malattia ricorrente).

Lo studio 5 ha arruolato 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile

confermato istologicamente o tumore a cellule giganti dell’osso ricorrente. La misura dell’outcome

principale nello studio era il tasso di risposta, definito come almeno un’eliminazione del 90% delle

cellule giganti rispetto al basale (o eliminazione completa delle cellule giganti nei casi in cui esse

rappresentino < 5% delle cellule tumorali) oppure un’assenza di progressione della lesione target sulla

base di referti radiologici nei casi in cui non era disponibile l’istopatologia. Dei 35 pazienti inclusi

nell’analisi di efficacia, l’85,7% (IC al 95%: 69,7 - 95,2) ha avuto una risposta al trattamento con

denosumab. Tutti i 20 pazienti (100%) sottoposti a valutazione istologica soddisfacevano i criteri di

risposta. Nei restanti 15 pazienti, 10 (67%) referti radiologici hanno mostrato assenza di progressione

della lesione target.

Lo studio 6 ha arruolato 535 adulti o adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule

giganti dell’osso. Di questi pazienti, 28 avevano un’età dai 12 ai 17 anni. I pazienti sono stati assegnati

a una delle tre coorti: la coorte 1 includeva pazienti con malattia non resecabile chirurgicamente (per

esempio lesione sacrale, spinale o lesioni multiple, comprese metastasi polmonari); la coorte 2

includeva pazienti con malattia resecabile chirurgicamente, ma per i quali la chirurgia prevista era

associata a severa morbilità (per esempio resezione articolare, amputazione dell’arto o

emipelvectomia); la coorte 3 includeva pazienti che avevano partecipato in precedenza allo studio 5 ed

erano passati in questo studio. L’obiettivo primario era la valutazione del profilo di sicurezza di

denosumab in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. Le misure di outcome secondari dello

studio includevano il tempo alla progressione della malattia (in base alla valutazione dello

sperimentatore) per la coorte 1 e la proporzione di pazienti non sottoposti a chirurgia al mese 6 per la

Nella coorte 1 all’analisi finale, 28 su 260 pazienti trattati (10,8%) presentavano progressione della

malattia. Nella coorte 2, 219 su 238 (92,0%; IC al 95%: 87,8% - 95,1%) pazienti valutabili trattati con

denosumab non sono stati sottoposti a chirurgia al mese 6. Dei 239 pazienti nella coorte 2 nei quali la

lesione target al basale o l’area in studio non era localizzata ai polmoni o al tessuto molle, un totale di

82 soggetti (34,3%) è stato in grado di evitare l'intervento chirurgico nel corso dello studio. Nel

complesso, i risultati di efficacia in adolescenti con apparato scheletrico maturo erano simili a quelli

osservati negli adulti.

Lo studio 7 ha arruolato 85 pazienti adulti che avevano precedentemente partecipato e completato lo

studio 6. Ai pazienti è stato consentito di ricevere il trattamento con denosumab per GCTB e tutti i

pazienti sono stati monitorati per 5 anni. L’obiettivo primario era la valutazione del profilo di

sicurezza a lungo termine di denosumab in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso.

Effetti sul dolore

Nelle coorti combinate 1 e 2 all’analisi finale, è stata riportata una riduzione clinicamente significativa

del peggior dolore (cioè ≥ 2 punti di diminuzione rispetto al basale) nel 30,8% dei pazienti a rischio

(cioè quelli che hanno avuto un punteggio associato al peggior dolore ≥ 2 al basale) entro 1 settimana

di trattamento e ≥ nel 50% alla settimana 5. Questi miglioramenti dal punto di vista del dolore sono

rimasti invariati anche nelle successive valutazioni.

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con il medicinale di riferimento contenente denosumab in tutti i sottogruppi della popolazione

pediatrica per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti con metastasi ossee

e nei sottogruppi della popolazione pediatrica sotto i 12 anni per il trattamento del tumore a cellule

giganti dell’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Nello studio 6, denosumab è stato valutato in un sottogruppo di 28 pazienti adolescenti (età dai 13 ai

17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso che avevano raggiunto la maturità scheletrica definita

come almeno un osso lungo maturo (per es. omero con disco epifisario di accrescimento chiuso) e

peso corporeo ≥ 45 kg. Un paziente adolescente con malattia non resecabile chirurgicamente (N = 14)

ha presentato ricorrenza della malattia durante il trattamento iniziale. Tredici dei 14 pazienti con

malattia resecabile chirurgicamente per i quali la chirurgia prevista era associata a severa morbilità

non sono stati sottoposti a chirurgia al mese 6.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è stata pari al 62%.

Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed è

improbabile che venga eliminato tramite meccanismi del metabolismo epatico. È prevedibile che il

metabolismo e l’eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, ossia

una degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi.

In pazienti con tumore in stadio avanzato, che hanno ricevuto dosi multiple di 120 mg

ogni 4 settimane è stato osservato

un accumulo di circa 2 volte nelle concentrazioni sieriche di denosumab e lo steady-state è stato

raggiunto entro 6 mesi; ciò è in linea con una farmacocinetica tempo-indipendente. Nei pazienti con

mieloma multiplo che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane, la mediana della concentrazione

minima variava di meno dell’8% tra i mesi 6 e 12. Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso

che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico ai giorni 8 e 15, i livelli

steady-state sono stati raggiunti entro il primo mese di trattamento. Tra le settimane 9 e 49, i livelli

mediani sono variati di meno del 9%. Nei pazienti che hanno interrotto l’assunzione di 120 mg ogni

4 settimane, l’emivita media è stata di 28 giorni (range: 14 - 55 giorni).

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato variazioni clinicamente significative

nell’esposizione sistemica di denosumab allo steady-state relativamente a età (18 - 87 anni),

etnia/gruppo etnico (sono stati studiati soggetti di etnia nera, ispanica, asiatica e bianca), sesso o tipo

di tumore solido o pazienti con mieloma multiplo. L’aumento di peso è stato associato a riduzioni

dell’esposizione sistemica e viceversa. Le alterazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti,

in quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori del turnover osseo sono stati costanti in un

ampio range di peso corporeo.

Denosumab ha evidenziato una farmacocinetica non lineare a diversi livelli di dose, ma per dosi di

60 mg (o 1 mg/kg) e superiori ha manifestato aumenti nell’esposizione approssimativamente

proporzionali alla dose. La non linearità è dovuta probabilmente ad un meccanismo di eliminazione

target mediato saturabile, importante alle basse concentrazioni.

In studi con denosumab (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) in pazienti non affetti da tumore in stadio

avanzato, ma con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di

compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab; non è quindi

richiesto un aggiustamento della dose in caso di compromissione renale. Non è necessario il

monitoraggio renale quando si riceve Degevma.

Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con funzionalità epatica compromessa. In

generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati tramite metabolismo epatico. È prevedibile

che la farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione della funzionalità

Complessivamente non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia tra i pazienti

geriatrici e i pazienti più giovani. Studi clinici controllati di denosumab in pazienti di età superiore a

65 anni, con neoplasie in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, hanno dimostrato simile efficacia

e sicurezza in soggetti più anziani e più giovani. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei

In adolescenti (età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti

dell’osso che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico ai giorni 8 e 15, la

farmacocinetica di denosumab era simile a quella osservata nei pazienti adulti con GCTB.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Poiché l’attività biologica di denosumab negli animali è specifica dei primati non umani, per valutare

le proprietà farmacodinamiche di denosumab in modelli di roditori è stato fatto ricorso a valutazioni di

topi geneticamente modificati (knockout) o all’impiego di altri inibitori biologici della via

RANK/RANKL, quali OPG-Fc e RANK-Fc.

In modelli murini di metastasi ossee di cancro della mammella umano, positivo e negativo ai recettori

per gli estrogeni, cancro della prostata e carcinoma polmonare non a piccole cellule, l’OPG-Fc ha

ridotto le lesioni osteolitiche, osteoblastiche e osteolitiche/osteoblastiche, ha ritardato la formazione di

metastasi ossee de novo e ha ridotto la crescita tumorale dell’apparato scheletrico. In questi modelli,

quando l’OPG-Fc è stato associato alla terapia ormonale (tamoxifene) o alla chemioterapia (docetaxel)

si è riscontrata un’ulteriore inibizione della crescita tumorale dell’apparato scheletrico,

rispettivamente, nel cancro della mammella e nel cancro della prostata o del polmone. In un modello

murino di induzione del tumore della mammella, RANK-Fc ha ridotto la proliferazione indotta da

ormoni nell’epitelio mammario e ha ritardato la formazione del tumore.

Non sono stati effettuati test standard per indagare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto

tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che

denosumab abbia un potenziale genotossico.

La potenziale cancerogenicità di denosumab non è stata valutata in studi a lungo termine sugli animali.

In studi di tossicità con dosi singole e ripetute condotti su scimmie cynomolgus, le dosi di denosumab

che risultavano in un’esposizione sistemica 2,7 - 15 volte superiore rispetto alla dose umana

raccomandata non hanno avuto alcun impatto sulla fisiologia cardiovascolare, sulla fertilità maschile o

femminile, o prodotto tossicità d’organo specifica.

In uno studio sulle scimmie cynomolgus a dosi multiple di denosumab durante il periodo equivalente

al primo trimestre di gravidanza, dosi di denosumab che risultavano in un’esposizione sistemica

9 volte superiore rispetto alla dose umana raccomandata, non hanno indotto tossicità nella madre o

danni per il feto in un periodo equivalente al primo trimestre; i linfonodi del feto non sono tuttavia

In un altro studio sulle scimmie cynomolgus alle quali è stato somministrato denosumab durante la

gravidanza, ad un’esposizione sistemica di 12 volte superiore alla dose dell’uomo, c’è stato un

aumento di natimortalità e di mortalità postnatale; una crescita anormale dell’osso con conseguente

ridotta resistenza ossea, ridotta ematopoiesi e malallineamento dentale; assenza di linfonodi periferici;

e ridotta crescita neonatale. Non è stato stabilito un livello di dose che possa essere negativo agli

effetti riproduttivi. In seguito, a 6 mesi dopo la nascita, i cambiamenti relativi all’osso hanno

dimostrato una ripresa e non c’è stato nessun effetto sull’eruzione dentale. Tuttavia, gli effetti sui

linfonodi ed il malallineamento dentale persistevano, ed è stata osservata in un animale una

mineralizzazione da minima a moderata in tessuti multipli (correlazione al trattamento incerta). Non

c’era evidenza di danni materni prima del travaglio. Gli effetti avversi materni si sono verificati non

frequentemente durante il travaglio. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna è stato normale.

In studi preclinici sulla qualità ossea condotti in scimmie trattate a lungo termine con denosumab, la

riduzione del turnover osseo si è accompagnata ad un miglioramento della resistenza ossea e ad una

In topi di sesso maschile geneticamente modificati per esprimere RANKL umano (topi knock-in) e

sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ritardava la rimozione della cartilagine e il

rimodellamento del callo osseo rispetto al gruppo di controllo, ma la resistenza biomeccanica non

veniva negativamente influenzata.

Nel corso degli studi preclinici, nei topi knockout che non esprimevano RANK or RANKL è stata

osservata assenza della lattazione dovuta all’inibizione della maturazione della ghiandola mammaria

(sviluppo delle strutture lobulo-alveolari della ghiandola mammaria durante la gravidanza), nonché

una compromissione della formazione dei linfonodi. I topi neonati knockout per RANK/RANKL

mostravano calo ponderale, riduzione della crescita ossea, alterazione delle cartilagini di

accrescimento e mancata eruzione dentale. La riduzione della crescita ossea, l’alterazione delle

cartilagini di accrescimento e la compromissione dell’eruzione dentale sono state osservate anche in

studi su ratti neonati a cui venivano somministrati inibitori di RANKL; tali alterazioni erano

parzialmente reversibili in seguito all’interruzione della somministrazione dell’inibitore di RANKL.

Primati in fase adolescenziale trattati con dosi di denosumab pari a 2,7 e 15 volte (dosi da 10 e

50 mg/kg) l’esposizione clinica presentavano anomalie delle cartilagini di accrescimento. Pertanto, il

trattamento con denosumab può compromettere la crescita ossea nei bambini con cartilagini di

accrescimento aperte e inibire l’eruzione dentale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato

Acido acetico glaciale

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Una volta tolto dal frigorifero, Degevma può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 30 °C)

fino a 32 giorni nella confezione originale; non ricollocarlo in frigorifero. Deve essere utilizzato entro

questo periodo di 32 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione da 1,7 mL in un flaconcino monouso (di vetro di tipo I) con tappo (rivestito con

fluoropolimero elastomerico) e sigillo (alluminio) con cappuccio flip-off.

Confezioni da uno o tre flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

• La scatola contiene un foglio illustrativo con istruzioni complete per l’uso e la manipolazione.

• Prima della somministrazione, la soluzione di Degevma deve essere ispezionata visivamente.

Non iniettare la soluzione se è torbida, presenta un’alterazione del colore o se contiene molte

particelle o particolato estraneo.

• Non agitare.

• Per evitare problemi nel sito di iniezione, lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura

ambiente (fino a 30°C) prima dell’iniezione e iniettare lentamente.

• Deve essere iniettato l’intero contenuto del flaconcino.

• Per la somministrazione di denosumab è raccomandato un ago di acciaio calibro 27.

• Il flaconcino non deve essere riutilizzato.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

per i medicinali, https://www.ema.europa.eu