DEPO-PROVERA

1. Denominazione del medicinale

DEPO-PROVERA 50 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare DEPO-PROVERA150 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare

2. Composizione qualitativa e quantitativa

DEPO-PROVERA 50 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare 1 ml di sospensione contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 50 mg. Eccipienti con effettinoti: sodio,metile para-idrossibenzoato, propile para-idrossibenzoato. DEPO-PROVERA 150 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare 1 ml di sospensione contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 150 mg. Eccipienti con effettinoti: sodio, metile para-idrossibenzoato, propile para-idrossibenzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile. Sospensione di colore bianco.

4. Informazione cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia palliativa del carcinoma dell'endometrio metastatizzato ed inoperabile e del carcinoma mammario ormonodipendente in fase avanzata in donne in post-menopausa.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Carcinoma mammario 500 mg algiorno per 28 giorni come terapia diattacco e poi500 mg due volte alla settimana fino a progressione della malattia. La risposta alla terapia ormonale con DEPO-PROVERA puo' non essere evidente fino a che non siano trascorse almeno 8-10 settimane di terapia. Interrompere il trattamento con DEPO-PROVERA se si verifica una progressione della malattia in un momento qualsiasi della terapia.

Carcinoma dell'endometrio 400-1000 mg alla settimana inizialmente. Se si nota un miglioramento entro poche settimane o qualche mese e la malattia sembra stabilizzarsi, si puo' attuare una terapia di mantenimento con dosi inferiori (400 mg al mese). Il medrossiprogesterone acetato non e' raccomandato come terapia primaria, ma come terapia aggiuntiva e palliativa dei casi avanzati inoperabili e metastatizzati. Modo di somministrazione La sospensione deve essere somministrata soltanto per via intramuscolare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:  Gravidanza accertata o presunta  Grave insufficienza epatica.  Perdite ematiche di origine non chiaramente accertata.  Carcinoma mammario sospetto in fase iniziale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

 Nei casi di emorragia vaginale non diagnosticata, si consigliano adeguate misure diagnostiche.  Poiche' i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.  Pazienticon anamnesidi depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone acetato.  E' stata notata una ridotta tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenutisotto stretta sorveglianza nelcorso della terapia progestinica.  I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone acetato da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.  Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini: a. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone) b. gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH) c. globulina legante l’ormone sessuale  Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo,diplopia o emicrania,interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza diedema della papilla e di lesione vascolare retinica.

3  Il medrossiprogesterone acetato non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici tuttavia non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Siraccomanda l’interruzione deltrattamento con medrossiprogesterone acetato in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia.  Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi. Alcuni pazienti in trattamento con ilmedrossiprogesterone acetato possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone acetato può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.  Il medico/ laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini sopra elencati, l’uso di medrossiprogesterone acetato per indicazione oncologica può inoltre determinare un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisisurrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone. La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone acetato iniettabile può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari.  Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.  Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”)  Insufficienza renale. Attivita' simil-corticoide e' stata riportata a seguito di somministrazione di dosi molto elevate (500 mg/die o superiori) impiegate nel trattamento di alcune forme tumorali. Il trattamento progestinico nelle pazienti in pre-menopausa puo' mascherare l'insorgenza del climaterio. Riduzione della densità minerale ossea Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea a seguito della somministrazione di alte dosi per via parenterale di medrossiprogesterone acetato (ad es. per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D. Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: DEPO-PROVERA contiene metile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo. DEPO-PROVERA contiene propile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo. DEPO-PROVERA contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di DEPO-PROVERA con l'amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di DEPO-PROVERA e l’effetto terapeutico pu

4 essere ridotto. Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di DEPO-PROVERA devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide. Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacofarmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza. Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali congenite nei feti in particolari circostanze. I neonati nati da gravidanze inaspettate, che avvengono 1 o 2 mesi dopo l’iniezione di medrossiprogesterone acetato sospensione iniettabile,possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumentato rischio di morte neonatale. Ilrischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Il medrossiprogesterone acetato ed isuoimetaboliti vengono escretinel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenti un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono noti dati al riguardo.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse alfarmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche. Classifica zione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classifica zione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunita rio Angioedema Ipersensibil ità al farmaco Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide Patologie endocrin e Effetti similcorticoidi (es. Sindrome di Cushing) Prolungata anovulazione Disturbi del metabolis mo e della nutrizion e Alterazioni del peso corporeo, Aumento dell’appetito Esacerbazione del diabete mellito, Ipercalcemia Disturbi psichiatri ci Insonnia Depressione, Euforia, Modifica della libido Nervosism o Confusione Patologie del sistema nervoso Mal di testa, Vertigini, Tremori Infarto cerebrale, Sonnolenza Perdita di concentrazio ne, Effetti similadrenergici Patologie dell'occhi o Embolia e trombosi retinica, Cataratta diabetica, Alterazione della vista Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia Infarto del miocardio Tachicardia, Palpitazioni Patologie vascolari Tromboflebite Embolia e trombos

Classifica zione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie respirato rie, toraciche e mediastin iche Embolia polmonare Patologie gastroint estinali Vomito, Stipsi, Nausea Diarrea, Bocca secca Patologie epatobili ari Ittero Patologie della cute e del tessuto sottocuta neo Iperidrosi Acne, Irsutismo Alopecia, Rash Lipodistrofia acquisita*, Orticaria, Prurito Patologie del sistema muscolos cheletrico e del tessuto connettiv o Spasmi muscolari Osteoporosi, incluse fratture osteoporotich e Patologie renali e urinarie Glicosuri

Classifica zione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie dell'appa rato riprodutt ivo e della mammell a Disfunzione erettile Sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno. Amenorrea, Erosioni cervicali uterine, perdite cervicali, Galattorrea. Patologie sistemich e e condizion i relative alla sede di somminis trazione Ritenzione di liquidi/edem a, Affaticament o, reazione al sito di iniezione* Dolore al sito di iniezione / dolorabilità * Malessere, Piressia Persistente atrofia/incav atura/affossa mento al sito di iniezione* , nodulo/rigon fiamento al sito di iniezione* . Esami diagnosti ci Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della pressione del sangue Test della funzionalità epatica alterati, Aumento della conta dei globuli bianchi, Aumento della conta piastrinica. *Effetti indesiderati identificati in post-commercializzazione Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti dati al riguardo.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale. Codice ATC: L02AB02 Il medrossiprogesterone acetato e' un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale. DEPO-PROVERA, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso diestrogeniendogeni,trasforma l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attivita' antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, e' dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale. A causa della sua azione prolungata e della difficolta' di prevedere il momento dell'emorragia da sospensione dopo somministrazione, DEPO-PROVERA non e' consigliato nell'amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni e' consigliata la terapia orale. Riduzione della densità minerale ossea Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico). Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del -2,86% (1° anno), -4,11% (2° anno), -4,89% (3° anno), - 4,93% (4° anno) e -5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso period

9 di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo. Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di -5,4%, -5,2% e -6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate,hanno mostrato una variazione media di +/- 0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l'interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di -3,1%, -1,3% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e -0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l'effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12-18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60a settimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi. Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,5%, -2,8% e -3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano -2,7%, -5,4% e -5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,1%, -6,4% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Recupero della densità minerale ossea dopo il trattamento nelle adolescenti Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l'ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e de

10 collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1.2 anno a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4.6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento. Relazione dell’incidenza di fratture con l’utilizzo o meno di medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) da parte di donne in età riproduttiva. E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 -1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 -1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 -1,53). Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca,pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74-1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l'uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni. I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM. In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il medrossiprogesterone acetato (MPA)e' rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M Il MPA si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed e' escreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti: . DL50, somministrazione orale - Topo : superiore a 10.000 mg/kg . DL50, somministrazione intraperitoneale - Topo : 6.985 mg/kg A seguito di somministrazione orale a rattie topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico. Studi di tossicita' cronica condottisu rattie cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati. Alle dosi piu' elevate e' stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi. Gli studi di teratogenesicondottisu femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose piu' elevata. Nessuna anormalita' fu evidenziata nei cuccioli maschi. L'indagine successiva effettuata per verificare le capacita' riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilita'. Studi di tossicita' a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sulratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti: 1. Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo. I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, piu' numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose piu' alta svilupparono tumori mammari maligni. 2. Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero,che non si manifesto' invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosidi 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni. Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattatialle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg. In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg. Dall'esame istopatologico risulto' che tali noduli erano di natura iperplastica.

12 3. Nelratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle. Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attivita' mutagenetica. Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilita' nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati. Non e' ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

macrogol 4000; polisorbato 80; sodio cloruro; metile para-idrossibenzoato; propile paraidrossibenzoato; acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro, con tappo in gomma e ghiera in alluminio. DEPO-PROVERA 50 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare . flacone da 1 ml, pari a 50 mg di medrossiprogesterone acetato . flacone da 5 ml, pari a 250 mg di medrossiprogesterone acetato DEPO-PROVERA 150 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare . flacone da 1 ml, pari a 150 mg di medrossiprogesterone acetato . flacone da 3,4 ml, pari a 500 mg di medrossiprogesterone acetato . flacone da 6,7 ml, pari a 1000 mg di medrossiprogesterone acetato È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. - via Isonzo,71-04100 Latina

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DEPO-PROVERA 50 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare . flacone da 1 ml, pari a 50 mg, Cod. 020329013 . flacone da 5 ml, pari a 250 mg, Cod. 020329025 DEPO-PROVERA 150 mg/ml sospensione iniettabile per uso intramuscolare . flacone da 1 ml, pari a 150 mg, Cod. 020329064 . flacone da 3,4 ml, pari a 500 mg, Cod. 020329076 . flacone da 6,7 ml, pari a 1000 mg, Cod. 020329088

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

31 maggio 2010

10. Data di revisione del testo